PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS
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GRUEL Yves Hématologie ; Transfusion
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M. PATIENT Romuald Biologie cellulaire
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ROBERT Jean Médecine Générale
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BOUAKAZ Ayache Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930 Mmes BRUNEAU Nicole Chargée de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930
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GAUDRAY Patrick Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 6239 GOUILLEUX Fabrice Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 6239
Mmes GOMOT Marie Chargée de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930
HEUZE-VOURCH Nathalie Chargée de Recherche INSERM – U 618
MM. LAUMONNIER Frédéric Chargé de Recherche INSERM - UMR CNRS-INSERM 930 LE PAPE Alain Directeur de Recherche CNRS – U 618
Mmes MARTINEAU Joëlle Chargée de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930 POULIN Ghislaine Chargée de Recherche CNRS – UMR CNRS-INSERM 930
CHARGES D’ENSEIGNEMENT
Pour l’Ecole d’Orthophonie
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M. MAJZOUB Samuel Praticien Hospitalier
Pour l’Ethique Médicale
Mme BIRMELE Béatrice Praticien Hospitalier
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REMERCIEMENTS
Monsieur le Professeur Goupille, vous me faites l’honneur de présider ce jury.
Veuillez accepter l’expression de ma sincère reconnaissance.
Monsieur le Professeur Maillot, merci d’avoir accepté de juger ce travail. Pour la qualité de la formation que vous avez dispensée au cours de mes différents stages dans votre service, recevez ici l’expression de ma plus profonde gratitude.
Monsieur le Professeur Machet, merci d’avoir accepté de siéger au sein de ce jury. Ce fût un plaisir d’apprendre au sein de votre équipe. Recevez ici l’expression de ma sincère reconnaissance.
Mademoiselle le Docteur Clarisse Dibao-Dina, merci de m’avoir aidé dans l’élaboration de ce travail. Accepte mes plus sincères remerciements.
Monsieur le Docteur Richard Damade, pour avoir accepté de diriger ce travail, pour le
temps passé à mes côtés, les conseils et le soutien, acceptez toute mon amitié et mes
remerciements les plus sincères.
A mes parents pour tout votre amour et votre soutien, merci de toujours me pousser vers le meilleur, je vous dédie cette thèse.
A mon frère, pour ta présence à mes côtés même à l’autre bout du monde, et que les voyages nous rapprochent.
A mes grands parents, je pense à vous.
A ma famille, pour ses encouragements.
A Elise, pour ta relecture si précieuse, ton soutien et ton amitié fidèle depuis le début, mais surtout « tu sais pourquoi ! ».
A Aurélie, pour m’avoir supporté en tant que coloc. , co-interne et copine depuis si longtemps et en parallèle pour ton avis éclairé jamais péremptoire ni redondant !
A Vivien, Aline, Lilit’, Sandrine, Alex et toute la bande d’externes avec qui j’ai appris et tellement ri en stage comme en vacances.
A mes co-internes préférés, Jillaume, Anne Laure, GuiGui, avec qui j’ai partagé les galères et les joies de l’internat.
A Philippe pour la mise en page et la bonne cuisine.
Aux amis de toujours :
Anne et Olivier, qui ont connu le même parcours et qui savent de quoi je parle et en souvenir des ces merveilleux moments partagés sur l’eau.
Nicolas et Olivier, des bacs à sables aux plages de sables que de bons moments passés et à venir.
A mes maitres de stages qui m’ont fait aimer la médecine : A Bourges en pédiatrie Dr Rivière,
A Chartres en rhumatologie Dr Petit-Lefoulon, Dr Royan, Dr Mangouka, aux urgences Dr Laumailler, Dr Poubelle, Dr Maisonier et les autres.
A Tours Dr Dardaine, Dr Ripault et Dr Lamandé,
En cabinet libéral Dr Jennequin, Dr Jauneau, Dr Gautier, Dr Arnould et
Dr Janvier.
TABLE DES MATIERES
1. INTRODUCTION 10
2. LES ANTI-TNF ALPHA 12
2.1. PRESENTATION 12
2.1.1. Physiopathologie et mécanisme d’action des anti-TNF 12 2.1.2. Les différentes classes d’anti-TNF 13
2.1.3. Les indications 14
2.1.4. Les contre-indications 16
2.1.5. La prescription 17
2.1.6. Le coût économique (exemple de la PR) 18
2.2. BENEFICE : EFFICACITE CLINIQUE ET ETUDES PIVOTS 20
2.2.1. Infliximab (Remicade®) 20
2.2.2. Etanercept (Enbrel®) 21
2.2.3. Adalimumab (Humira®) 22
2.2.4. Anti-TNF alpha en cours de développement 23
2.3. RISQUES ET EFFETS SECONDAIRES 25
2.3.1. Infection 25
2.3.2. Néoplasie 27
2.3.3. Auto-immunité 28
2.3.4. Réaction à l’injection 28
2.3.5. Réactions cutanées paradoxales 29
2.4. LES SITUATIONS PARTICULIERES 31
2.4.1. Grossesse et allaitement 31
2.4.2. Voyages 33
2.4.3. Vaccination 33
2.4.4. Chirurgie et soins dentaires 34
2.4.5. Traumatisme et brûlures 35
3. L’ETUDE 36
3.1. MATERIEL ET METHODE 36
3.1.1. Matériel 36
3.1.1.1. Echantillon 36
3.1.1.2. Fiche pratique 36
3.1.1.3. Questionnaire 36
3.1.2. Méthode 37
3.2. RESULTATS 38
3.2.1. Les médecins répondeurs 38
3.2.2. La patientèle 38
3.2.3. L’implication des médecins 40
3.2.4. La pertinence de la fiche pratique 42
3.2.5. L’avis des médecins 44
3.3. DISCUSSION 47
3.3.1. Le manque d’implication lié au manque d’information 47 3.3.2. Les moyens d’information et la pertinence 48 de la fiche pratique
3.3.3. La place du médecin généraliste dans le suivi 49 des patients sous anti-TNF alpha
4. CONCLUSION 50
5. BIBLIOGRAPHIE 51
6. ANNEXES 55
1. INTRODUCTION
Les biothérapies sont une nouvelle classe de médicaments, d’origine biologique, contrairement aux molécules chimiques de synthèse. Elles sont issues des recherches en biologie moléculaire et génie génétique sur le système immunitaire. On parle aussi d’immunothérapie.
Grâce aux progrès de l’immunologie, dans la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires de l’inflammation et dans les techniques d’isolement et de modification de ces molécules, on a créé des agents biologiques qui antagonisent certaines protéines effectrices ou miment l’action de récepteurs spécifiques.
Les biothérapies ont trois caractéristiques communes : elles sont constituées de composants du système immunitaire ( cytokines, anticorps monoclonaux, récepteurs solubles), leurs cibles sont principalement des molécules intervenant dans le fonctionnement du système immunitaire, et leur action pharmacodynamique conduit à la modification des fonctions de ce système.
Ces médicaments ont une action très ciblée. Ils n’agissent que sur une molécule bien spécifique de la cascade inflammatoire : on parle d’immunothérapie sélective. Par exemple, les anticorps anti-TNF alpha n’agissent que sur le TNF alpha et les anti-IL-1 sur l’interleukine 1.
Il existe deux types d’action, soit une fonction de stimulation comme pour l’interféron Béta dans la sclérose en plaque ou l’interféron Alpha dans les maladies virales, soit une fonction de blocage d’une molécule en particulier comme la cytokine TNF Alpha par les anticorps anti-TNF ou d’une population cellulaire comme pour les anti CD-20 contre les lymphocytes B.
Si l’action est très ciblée, le résultat est plus large car en agissant spécifiquement sur une réaction, c’est toute la cascade de l’inflammation qui en est modifiée, entrainant de multiples répercussions biologiques. C’est ce qui explique probablement les résultats spectaculaires de ces thérapeutiques mais aussi leurs effets indésirables. L’objectif de ces thérapeutiques est de modifier la réponse inflammatoire sans bouleverser complètement l’équilibre immunologique nécessaire à la protection anti-infectieuse : on parle d’immunomodulation.
Les biothérapies sont en plein développement, la recherche a permis de mettre au point plusieurs classes de médicaments. Pour les anticorps, par exemple, on a pu progressivement se débarrasser des séquences murines et donc éviter les réponses immunes neutralisantes contre les fragments murins. Après les anticorps monoclonaux murins appelés –momab, sont apparus les –ximab qui sont des anticorps chimériques avec des séquences humaines et murines, puis les –zumab qui sont des anticorps humanisés avec une partie minime de séquence murine ; et enfin les derniers, les –mumab qui sont complètement humanisés et pour lesquels il n’y a plus de séquence murine : ce sont des anticorps monoclonaux humains. Le séquençage des récepteurs au TNF a permis d’aboutir à la production de récepteurs solubles qui se lient au TNF circulant et inhibent ainsi son action.
Les anti-lymphocytes et protéines de fusion anti CTLA4 font partie des biothérapies mais n’entrent pas dans le cadre de ce travail.
Les biothérapies ont démontré leur grande efficacité dans l’amélioration clinique, pronostique et de la qualité de vie des patients et ont bouleversé la prise en charge de certaines affections inflammatoires chroniques.
Le nombre d’indications de ces traitements s’élargit de plus en plus et touche plusieurs spécialités médicales telles que la rhumatologie, la gastro-entérologie, la neurologie , la dermatologie et même la pédiatrie, ce qui accroît d’autant le nombre potentiel de patients suivi par les médecins de ville.
D’autre part, il s’agit de thérapies appliquées à des maladies chroniques invalidantes qui nécessitent un traitement et un accompagnement prolongés sur plusieurs années. Ces maladies constituent un véritable problème de santé publique. Les traitements sont extrêmement coûteux et du fait de la gravité de leurs potentiels effets secondaires ils nécessitent une surveillance rapprochée. La prise en charge ambulatoire de certains de ces traitements, dans certaines indications, permettrait de diminuer les dépenses et d’améliorer la qualité de vie des patients.
Au même titre que les médecins généralistes suivent les patients sous chimiothérapies anti-néoplasiques, ils doivent pouvoir le faire, en collaboration avec les spécialistes de ville et hospitalier, pour ces nombreux patients sous biothérapies.
Le manque d’information sur les biothérapies, le caractère hyperspécialisé de ces
« médicaments d’exception » et leur prescription initiale hospitalière n’incitent pas les médecins généralistes à s’investir dans le suivi de ces patients. Une meilleure information et des moyens de renseignements plus accessibles permettraient d’améliorer le suivi ambulatoire de ces patients chroniques.
L’objectif de ce travail est d’essayer de fournir aux médecins généralistes un outil d’information pertinent et pratique pour les aider dans la prise en charge de leurs patients sous biothérapie.
2. LES ANTI-TNF ALPHA 2.1. PRESENTATION
2.1.1. Physiopathologie et mécanisme d’action des anti-TNF
Le Tumoral Necrosis Factor (TNF) est une cytokine pro-inflammatoire, médiateur naturel de l’immunité. Il existe le TNF alpha appelé cachectine et le TNF béta appelé lymphotoxine alpha.
Le TNF alpha est secrété essentiellement par les cellules du système réticuloendothélial, les monocytes et les macrophages, mais aussi par les lymphocytes et par les mastocytes. Il est synthétisé sous la forme d’un précurseur le pro-TNF qui, grâce à l’action d’une endopeptidase (métalloprotéase), donne le TNF alpha. La métalloprotéase se trouve dans les bactéries, notamment les bacilles à gram négatifs, les virus, les champignons et les cellules tumorales ce qui explique que la sécrétion de TNF alpha augmente dans les infections microbiennes et dans les néoplasies.
Le TNF alpha agit en se fixant sur des récepteurs transmembranaires et la transduction du signal dans la cellule se fait par des protéines G ou des serines de kinases.
La plupart des cellules de l’organisme possèdent des récepteurs au TNF alpha, les hépatocytes, les myocytes, les chondrocytes, les adipocytes …
Le TNF alpha a de nombreuses actions directes ou indirectes, parmi lesquelles:
- effet anti-tumoral et anti-infectieux par stimulation de l’activité phagocytaire des leucocytes
- effet stimulant de la synthèse de molécules adhésives par l’endothélium vasculaire qui favorisent la fixation des leucocytes
- effet pro-coagulant
- effet anorexigène et cachectisant si administration prolongée
- effet pyrogène par libération de prostaglandine E au niveau hypothalamique - effet pro-inflammatoire par libération des cytokines IL-1, IL-6 et interféron béta - effet sur la production de radicaux libres
- effets métaboliques : hyperglycémiant (résistance à l’insuline), augmentation des acides gras libres et triglycérides, augmentation de la libération d’ACTH, GH, TSH, catécholamines, sécrétion par le foie de protéines de l’inflammation (CRP), diminution de la concentration plasmatique de zinc et fer (captés par le foie) ; etc.
Le TNF alpha est impliqué dans de nombreuses pathologies auto-immunes, inflammatoires, infectieuses, néoplasiques, vasculaires …
Schéma 1 : Effets systémiques et locaux du TNF Alpha
2.1.2 Les différentes classes d’anti-TNF alpha Il existe 3 façons de s’opposer à l’action du TNF alpha :
- diminuer sa production - le neutraliser
- bloquer ses cibles
• Diminution de la sécrétion de TNF :
Soit par des anti-métalloproteinases qui inhibent le clivage du pro-peptide précurseur en cytokine active, comme la Pentoxifylline, soit par déstabilisation de l’ARN messager du TNF, comme la Thalidomide®.
• Neutralisation par des anticorps anti-TNF alpha :
Ce sont des anticorps monoclonaux qui se lient au TNF et l’empêchent d’agir :
- chimérique (75% humain – 25% murin) : infliximab (Rémicade®) en injection intraveineuse à la 0, 2e, 6e semaine puis tous les 2 mois (dans le schéma habituel de traitement de la polyarthrite).
- humanisé (95% humain – 5% murin) : adalimumab (Humira®) en injection sous- cutanée toutes les semaines ou 2 semaines, golimumab (Simponi ®, commercialisé aux Etats-Unis) en injection sous-cutanée mensuelle.
• Neutralisation par des récepteurs solubles :
Ce sont des protéines de fusion porteuses de récepteurs solubles qui entrent en compétition avec les récepteurs membranaires. C’est l’etanercept (Enbrel®) en injection sous cutanée toutes les semaines.
• Bloquer les cibles :
Il n’existe pas encore d’antagoniste spécifique des récepteurs membranaires du TNF alpha.
Schéma 2 : les 3 principaux anti-TNF alpha :
Tableau 1 : Comparaison entre l’Infliximab, Etanercept et l’Adalimumab
2.1.3 Les indications
C’est en rhumatologie qu’on a utilisé initialement les anti-TNF alpha, élaborés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde (PR) pour laquelle ils ont obtenu la première AMM et dont ils ont révolutionné la prise en charge. On les utilise aussi, pour traiter la spondylarthrite ankylosante (SA) et les autres spondylarthropathies, dans le rhumatisme psoriasique (RP) et dans l’arthrite chronique juvénile en pédiatrie (ACJ).
• Indication des anti-TNF dans la PR [1][2]:
o PR certaine :
- répondant aux critères de l’ACR 1987 (révisés en 2010, les nouveaux critères ACR/EULAR donnent la possibilité de diagnostiquer plus précocement la maladie et permettent aux médecins de proposer un traitement de fond plus tôt au cours de son évolution)
- diagnostiquée par un médecin spécialiste ayant une expertise dans la prise en charge de la PAR
o PR active ou évolutive sur le plan structural :
- activité inflammatoire, persistante depuis 1 mois, définie par : - DAS 28 > 5,1 ou DAS 28 > 3,2 avec cortico-dépendance
- signes objectifs d’inflammation, cliniques (synovite) ou biologiques (VS ou CRP) - évolutivité structurale, définie par l’apparition et/ou l’aggravation des lésions sur 2
examens radiographiques successifs
o PR en échec du MTX, pris pendant au moins 3 mois à dose optimale tolérée
o Exceptionnellement, PR vierge de traitement de fond ayant une atteinte structurale précoce et sévère
• Indication des anti-TNF dans la SA [1][3] : o SA certaine :
- critères de New York modifiés
- ou, en leur absence, atteintes caractéristiques des sacro-iliaques, du rachis ou de sites
o SA active :
- forme a prédominance axiale - BASDAI > 4
- Jugement global de l’activité par le médecin : Echelle Numérique >4 (0-10) (présence de coxite active, synovite et /ou enthésite active, uvéite active ou récidivante, VS ou CRP élevée, inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM, progression radiologique articulaire périphérique)
o Echec des traitements conventionnels : au moins 3 AINS, à dose maximale recommandée ou tolérée, sauf CI, pendant une période de 3 mois.
• Indication des anti-TNF dans le RP [1][3] :
o RP certain : critères de Moll & Wright ou CASPAR o RP actif :
- forme à prédominance périphérique - NAD > 3 et NAG > 3
- Jugement global de l’activité par le médecin : EN>4
o Echec des traitements conventionnels : au moins 1 traitement de fond parmi : MTX, léflunomide et salazopyrine à dose optimale, pendant au moins 4 mois et, si c’est indiqué, échec à au moins 2 injections locales de corticoïdes retards.
En gastroentérologie on utilise les anti-TNF alpha dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), essentiellement dans la maladie de Crohn (MC) de l’adulte et de l’enfant et à moindre niveau dans la Recto colite hémorragique (RCH).
• Indication des anti-TNF (infliximab) dans la MC [1] : o indications établies du traitement d’attaque :
- MC active, sévère, chez les malades n’ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
- MC fistulisée chez des malades qui n’ont pas répondu à un traitement approprié et bien conduit comprenant antibiotiques, drainage et immunosuppresseurs.
o indications potentielles du traitement d’attaque :
- formes graves de MC chez des patients qui ne sont pas en échec d’autres thérapeutiques mais chez qui un traitement rapide est nécessaire
- MC pédiatrique
- MC cortico-dépendante
- Manifestations extra-intestinales sévères de la MC - RCH
o indications du traitement d’entretien
- MC inflammatoire ou fistulisante ayant répondu à un traitement d’attaque par infliximab et n’ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par un immunosuppresseur, ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
- MC cortico-dépendante n’ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
En dermatologie, la principale indication est le psoriasis mais on l’utilise aussi hors AMM dans les maladies bulleuses auto-immunes comme le pemphigus, dans la maladie de Verneuil, la mastocytose systémique, le syndrome d’hyper éosinophilie primitif, l’hidrosadénite suppurée…
Nombreuses de ces indications ne sont pas validées et certaines ont été testées sans succès.
• Indication des anti-TNF dans le psoriasis cutané [1]:
o psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte : - SC 30%, PASI 10%
- retentissement psychosocial
o échec, intolérance ou contre-indication aux autres traitements systémiques y compris : ciclosporine, MTX ou la puvathérapie.
De nouvelles indications apparaissent en médecine interne notamment, dans les vascularites systémiques comme la granulomatose de Wegener, la cryoglobulinémie, la maladie de Horton [4][5][6]. Les anti-TNF ont montré une certaine efficacité en cas de pan-uvéite sévère compliquant une maladie de Behçet [7] et des résultats mitigés dans la maladie de Still [8], dans l’amylose AA [9][10][11], dans le lupus érythémateux disséminé [12][13][14] .
Dans toutes ces indications les anti-TNF alpha ne sont utilisés que en deuxième, voire troisième intention, il s’agit à chaque fois de pathologies actives, sévères, avec complications ou cortico-dépendantes, résistantes aux thérapeutiques habituelles.
Les AMM se limitent à : la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l’arthrite chronique juvénile, au psoriasis dans sa forme cutanée et articulaire et à la maladie de Crohn.
Pour les autres indications il s’agit encore d’essais thérapeutiques mais les résultats sont parfois encourageants et les études ne cessent de se multiplier dans tous les domaines de la médecine
2.1.4 Les contre-indications
• Contre-indications absolues :
o Infections actives, aigues ou chroniques, qu’elles soient bactériennes, virales, fungiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection chronique par le VHB).
o Néoplasie ou hémopathie, de moins de 5 ans, à potentiel évolutif.
o Insuffisance cardiaque classe III et IV (NYHA).
o Maladie démyélinisante.
o Grossesse ou allaitement (elles restent pour l’instant des contre-indications mais les conceptions évoluent, notamment grâce aux travaux du CRI et de la SFR).
• Contre-indications relatives :
o Situations à risque sur le plan infectieux telles que : - ulcère cutané
- infection chronique
- tuberculose latente non traitée
- sepsis sur prothèse dans les 12 derniers mois - cathétérisme urinaire à demeure
- diabète non contrôlé - BPCO
o Cancer de plus de 5 ans, traité et considéré comme guéri o Lésions précancéreuses, telles que :
- Polypes coliques ou vésicaux - Dysplasie du col de l’utérus - myélodysplasie
2.1.5 La prescription
Les anti-TNF alpha sont des médicaments d’exception dont la prescription initiale doit se faire par un spécialiste hospitalier. Le renouvellement du traitement peut se faire par un spécialiste de ville. Ce renouvellement est pour un an maximum.
Un bilan pré thérapeutique est indispensable :
• interrogatoire :
o Antécédent (ATCD) personnel de cancer solide, hémopathie, lymphome o ATCD familial de cancer du sein, cancer de l’ovaire et polypose colique o ATCD personnel ou familial ou contact avec un cas de tuberculose o ATCD personnel de sclérose en plaque ou de névrite optique
o ATCD personnel d’infections sévères, chroniques et/ou récidivantes o Dyspnée d’effort et autres signes fonctionnels d’insuffisance cardiaque o Vaccination récente avec vaccin vivant (fièvre jaune, BCG)
o Grossesse, désir de grossesse
o Infections herpétiques génitales récidivantes ou zona récent
• Examen clinique, vérifier l’absence de : o Fièvre
o Infection o Adénopathies
o Signes de néoplasie, notamment cutanée (lésions précancéreuses) o Signes d’insuffisance cardiaque décompensée
o Signes d’auto-immunité
o Signes d’affection démyélinisante
• Examens complémentaires de première intention : o Hémogramme
o Electrophorèse des protéines sériques o Transaminases
o Sérologies hépatites B et C et, avec accord du patient, sérologie VIH o Anticorps anti-nucléaires et, si positifs, anticorps anti-ADN natifs o Radiographie de thorax
o Intradermoréaction à la tuberculine (IDR) à 5 UI (tubertest) et/ou test du QuantiFERON-TB® (ELISA) ou test T-SPOT.TB® (ELISPOT). L’association de l’IDR et d’un test de production d’interféron améliore la sensibilité diagnostique de la tuberculose latente, mais selon l’AFSSAPS, dans la stratégie diagnostique, le test interféron trouve actuellement sa place en remplacement de l’IDR.
o En fonction de la clinique : panoramique dentaire, radiographie des sinus, ECBU, avis cardiologique
o Contrôle et mise à jour des vaccinations : vaccin antigrippal et anti-pneumococcique chez les sujets à risque
• Sur les examens complémentaires, vérifier l’absence de : o Cytopénie ou autre anomalie de l’hémogramme o Gammapathie monoclonale
o Cytolyse hépatique
o Infection virale chronique
o Anomalies de la radiographie de thorax
o Vérifier que l’induration lue à 48-72h de l’IDR est < 5 mm
2.1.6 Le coût économique des biothérapies (exemple de la PR)
Les biothérapies sont des traitements très couteux, au même titre que les chimiothérapies anti-néoplasiques, les immunoglobulines et tout les autres médicaments issus d’une recherche pharmaco-biologique de pointe. Mais leur efficacité est telle qu’elle permet au patient de retrouver ou de maintenir un état fonctionnel compatible avec leur vie quotidienne et leur travail en contrôlant la maladie. Les économies de santé potentiellement liées à la diminution des arrêts de travail et à la diminution de consommation d‘antalgiques grâce à ces biothérapies sont en cours d’évaluation.
Deux récentes études, présentées au 22e congres français de rhumatologie (29 novembre / 2 décembre 2009, Paris), ont fait le point sur les dépenses de santé liées aux biothérapies, entre autre aux anti-TNF alpha, dans le cadre de la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR).
La première étude [15] utilise des registres internationaux. Pour cette étude, il a été pris en compte le nombre de PR adulte susceptible d’être traité par biothérapies. Il est estimé à partir des données 2007 du PMSI (programme de médicalisation du système d’information) à 15 873 patients. Les coûts médicaux incluaient ceux du traitement (tarifs parus au journal officiel d’avril 2009), du suivi (consultations ou hospitalisations, tarifs en vigueur) et des injections sous cutanées par une infirmière (tarifs 2009 de l’assurance maladie). Le coût annuel par patient a été calculé en fonction des recommandations de prescription de l’HAS et comparé à des données de vraie vie issues d’enquêtes de pratique (registre AIR PR, panel A+A de mars 2008, GFK Performance Tracker Q3 2008). Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 1, il s’agit ici des chiffres correspondants aux données de vraie vie, qui sont inferieurs aux chiffres obtenus en tenant compte des recommandations.
Tableau 1 : Coût annuel par patient et coût annuel total par biothérapie
*257,4 mg/injection 6,5 injections/an. **2ème cure pour 31% des patients dans l'année.
Biothérapie Nombre de patients (%)
Coût annuel par patient en euros (% du traitement)
Coût annuel total par biothérapie en euros
(% du coût total)
Abatacept 952 (6) 19 618 (81) 18 676 336 (8)
Adalimumab 4 762 (30) 14 950 (injection patient, 99)
15 464 (injection IDE, 98) 71 252 500 (32) Etanercept 5 873 (37) 14 693 (injection patient, 99)
14 849 (injection IDE, 98) 86 575 567 (40)
Infliximab* 2 381 (15) 12 144 (84) 28 914 864 (13)
Rituximab** 1 905 (12) 6 451 (1 cure, 89)
12 789 (2 cures, 90) 16 029 434 (7)
Total 15 873 (100) - 221 448 701 (100)
La deuxième étude [16] porte sur un échantillon plus petit et français : l’étude COPA est une étude rétrospective dont l’objectif est d’estimer le coût de la prise en charge des patients atteints d’une PR modérée à sévère traités par anti-TNF alpha, en 1er intention après un échec d’un traitement de fond, en Haute Normandie et en région Centre, sur 180 patients et sur une durée minimum de 12 mois.
L’estimation des coûts a été faite à partir d’une part des dépenses directement remboursées par l’assurance maladie, extraites des bases de données des URCAM des 2 régions concernées et d’autre part par les dépenses de soins et traitements hospitaliers fournies par les services d’information médicale et la pharmacie de chaque centre hospitalier participant. Le coût moyen annuel a été estimé sur un échantillon de 92 patients pour lesquels les données de coût étaient complètes : il est évalué à environ 11646 € +/- 8622€ qui se décompose en :
-biothérapie 7355€
-hospitalisation conventionnelle 785€
-consultations (hospitalière et ambulatoire) 236€
-imagerie 87€
-indemnités journalières 213€
-infirmières 48€
-transport 187€
- autres médicaments 753€
- hospitalisation de jour 1527€
-biologie 427€
-chirurgie 11€
-kinésithérapie 58€
Le coût moyen varie un peu selon la biothérapie : - Enbrel® : 9049 € +/- 8566 €
- Humira ® : 10625 € +/- 8015 € - Remicade ® : 18745 € +/- 6773 €
La plus grosse partie des dépenses correspond aux biothérapies elles-mêmes (63%) et aux hospitalisations (20%).
Il s’agit là de résultats préliminaires qui devront être confirmés et complétés quand l’ensemble des données sera disponible.
2.2. BENEFICE : EFFICACITE CLINIQUE ET ETUDES PIVOTS
L'efficacité des anti-TNF a été établie par de nombreuses études et s'est depuis confirmée dans le suivi post commercialisation.
2.2.1. Infliximab (Remicade®) [3]
• Dans la polyarthrite rhumatoïde : études ATTRACT [17] et ASPIRE [18] :
Etudes multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo dont les objectifs étaient :
o ATTRACT : évaluer la tolérance et l’efficacité de l’infliximab dans l’amélioration des capacités fonctionnelles sur 102 semaines.
o ASPIRE : évaluer la tolérance et l’efficacité de l’infliximab à 3 et 6 mg/kg en association aux MTX, comparé au MTX seul.
Un pourcentage plus élevé de patients dans tous les groupes traités par infliximab présentait une diminution statistiquement significative des signes et symptômes par rapport aux MTX seul. Cette réponse a été observée dès la deuxième semaine et s’est maintenue pendant les 102 semaines.
• Dans le rhumatisme psoriasique : études IMPACT [19] et IMPACT II [20]
Etudes multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo dont les objectifs étaient :
o IMPACT : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’infliximab chez 104 patients atteints d’un rhumatisme psoriasique polyarticulaire en échec à au moins un DMARD, sur 50 semaines.
o IMPACT II : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’infliximab chez 200 patients atteints de rhumatisme psoriasique en échec à un DMARD et aux AINS, sur 24 semaines.
Les taux de réponses ACR 20 aux semaines 16 et 14 ont été plus importants dans les groupes traités par infliximab que dans les groupes placebo (p<0,001). Ces résultats se sont maintenus à la semaine 24.
• Dans le psoriasis : études CHAUDHARI [21], SPIRIT [22] et EXPRESS [23] : Etudes multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo :
o CHAUDHARI : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’infliximab dans le traitement d’induction du psoriasis chez 33 patients sur 10 semaines. La proportion de patients ayant obtenu un score global bon ou excellent à la semaine 10 a été significativement plus importante dans les groupes infliximab que dans le groupe placebo.
o SPIRIT : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’infliximab dans le traitement d’induction du psoriasis chez 249 patients atteints de psoriasis sévère en plaques ayant reçu auparavant une puvathérapie ou un traitement systémique, sur 26 semaines. La proportion de patients avec une réponse PASI 75 à 10 semaines de traitement a été plus élevée sous infliximab que sous placebo (p<0,001).
o EXPRESS : évaluer l’efficacité et la tolérance de l’infliximab dans le traitement du psoriasis chez 378 patients atteints de psoriasis en plaques de gravité moyenne à sévère sur 46 semaines. La proportion de patients avec une réponse PASI 75 à 10
semaines de traitement a été plus élevée sous infliximab que sous placebo (p<0,001).
Ces résultats se sont maintenus à la semaine 24.
• Dans la Spondylarthrite ankylosante : essais ASSERT [24] :
Essai de Phase III, randomisé, contrôlé par placebo, en double insu, sur 279 patients dont le critère principal d'évaluation était la proportion des patients présentant une amélioration de 20 % ou plus au niveau des signes et des symptômes mesurés par l’ASAS 20 à la 24ième semaine. Un bénéfice clinique a été observé chez les patients recevant REMICADE après seulement deux semaines. Ce bénéfice s'est maintenu pendant les 24 semaines de l'étude.
• Dans le Crohn en pédiatrie : étude REACH [25] :
Etude multicentrique, randomisée en double aveugle dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’infliximab en traitement d’induction chez 112 patients âgés de 6 à 17 ans (âge médian 13 ans) ayant une maladie de Crohn d’activité modérée à sévère (PCDAI2 >30). La proportion de sujets ayant eu une réponse clinique à la semaine 10 a été de 88,4 % (99/112).
• Dans la maladie de Crohn active, sévère chez l’adulte : étude ACCENT 1 [26] : Etude randomisée, contre placebo, multicentrique chez 537 malades, dont l’objectif était de démontrer le bénéfice d'injections répétées d'infliximab pour maintenir en rémission des patients porteurs d'une maladie de Crohn active. Le temps médian de rechute était de 19 semaines dans le groupe 1 et supérieur au temps de l'étude (54 semaines) pour les groupes 2 (p = 0,002) et 3 (p = 0,0002).
• Dans la maladie de Crohn active, fistulisée : étude ACCENT 2 [27] :
Etude multicentrique, randomisée, contre placébo, chez 296 patients atteints de MC fistuleuse dont l’objectif était d’évaluer l'efficacité de REMICADE dans le maintien de la fermeture des fistules. Tous les patients ont reçu un traitement d'induction de 5 mg/kg de REMICADE aux semaines 0, 2 et 6. La durée jusqu'à la perte de réponse a été significativement plus longue pour les patients qui ont reçu un traitement de maintenance avec REMICADE (40 semaines contre 14 semaines pour le placebo, p<0,001).
2.2.2 Etanercept (Enbrel®)
• Dans la polyarthrite rhumatoïde : Etude TEMPO [28] :
Etude multicentrique randomisée, double aveugle, contrôlée contre traitement actif dont l’objectif était de comparer l’efficacité et la tolérance de l’association étanercept + méthotrexate versus étanercept seul ou méthotrexate seul, chez 682 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en échec à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate, pendant 2 ans. L’association étanercept + méthotrexate s’est montrée supérieure à l’étanercept seul qui s’est lui même montré supérieur au méthotrexate seul sur le score total de Sharp. Ces résultats se sont maintenus à 104 semaines.
• Dans la spondylarthrite ankylosante : étude 16.0037 [29] :
Etude de phase III, multicentrique, randomisée en double-aveugle, contrôlée contre placebo dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’étanercept chez 284 patients présentant une spondylarthrite ankylosante (SPA) active définie selon le critère MNY (Modified New York Criteria), pendant 24 semaines. L’étanercept a été plus efficace
que le placebo sur les différents critères ASAS 20%, ASAS 50%, ASAS 70% et BASDAI à 12 et 24 semaines.
• Dans le rhumatisme psoriasique [3] :
Etude multicentrique, randomisée en double-aveugle, contrôlée contre placebo, dont l’objectif était d’évaluer l'efficacité de l'étanercept chez 205 malades âgés de 18 à 70 ans présentant un rhumatisme psoriasique périphérique actif et au moins l'un des critères suivants : atteinte des interphalangiennes distales, arthrite polyarticulaire, arthrite mutilante, arthrite périphérique asymétrique, ou atteinte axiale de la maladie, pendant 24 semaines. Ces malades avaient des lésions cutanées de psoriasis et n'avaient pas eu de réponse satisfaisante avec un traitement de fond antérieur. L'étanercept a été plus efficace que le placebo sur le critère ACR 20 (critère principal) et sur les différents critères PsARC.
• Dans le psoriasis : étude 20030211 [3] :
Etude multicentrique, randomisée en double-aveugle, contrôlée contre placebo, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’étanercept chez 211 enfants et adolescents de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. A l’issue des 12 semaines de traitement de la phase III, 49% des patients du groupe placebo ont eu une réponse PASI 75 et 80% des patients du groupe étanercept ont eu une réponse PASI 75.
2.2.3 Adalimumab (Humira®)
• Dans la polyarthrite rhumatoïde : Etude PREMIER (DE013) [3] :
Etude contrôlée, randomisée, double aveugle, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association HUMIRA + méthotrexate versus méthotrexate seul et HUMIRA seul dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à 9 mois) chez 799 patients naïfs de méthotrexate, pendant 2 ans. Le taux de réponse ACR a été significativement plus important avec l’association HUMIRA + méthotrexate qu’avec les deux produits en monothérapie (p<0,001). Les réponses ont été maintenues à la semaine 104.
• Dans le rhumatisme psoriasique : Etude ADEPT - M02-518 [3] :
Etude contrôlée versus placebo, randomisée, double aveugle, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’ HUMIRA seul ou en association au méthotrexate, chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique modéré à sévère et une réponse inadéquate ou une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), pendant 24 semaines. Le taux de réponse ACR 20 a été significativement plus important avec adalimumab qu’avec le placebo (p<0,001).
• Dans l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) poly-articulaire [3] :
Etude clinique contrôlée contre placebo, randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité d’HUMIRA en monothérapie chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique poly-articulaire âgés de 4 à 17 ans. La proportion de patients répondeurs a été plus importante sous HUMIRA en association au MTX que sous HUMIRA en monothérapie et la proportion de patients ayant une poussée inflammatoire a été significativement moins importante dans le groupe HUMIRA sans MTX que dans le groupe placebo (p = 0,031).
2.2.4. Anti-TNF alpha en cours de développement
• Le golimumab (Simponi®) dont l’AMM a été acceptée aux Etats-Unis mais qui est toujours en attente en France a été évalué dans les rhumatismes inflammatoires.
o Pour la PR au stade précoce : l’étude GO-BEFORE [30] :
Essais cliniques de phase III, randomisés et contrôlés avec placebo, concerne des personnes souffrant de PAR active, diagnostiquée, pour la majorité, depuis trois ans ou moins, et n’ayant jamais pris de méthotrexate (MTX). Le pourcentage de réponse aux critères ACR20 et ACR50 est statistiquement supérieur dans le groupe recevant le golimumab 50 mg avec le méthotrexate par rapport à celui du groupe contrôle.
o Pour la PR réfractaire au méthotrexate : l’étude GO-FORWARD [31] :
Essais cliniques de phase III, randomisés et contrôlés avec placebo, a évalué 444 patients atteints de PR active malgré une dose stable d’au moins 15 mg/semaine de MTX et n’ayant encore jamais été traités par un anti-TNF. On a observé une meilleure efficacité du golimumab combiné au méthotrexate par rapport au groupe contrôle (critères ACR20, ACR50, ACR70 et les différents paramètres DAS28 aux semaines 14 et 24).
o Pour la PR après l’utilisation d’un ou plusieurs anti-TNF : l’étude GO-AFTER [32] :
Essais cliniques de phase III, randomisés et contrôlés avec placebo, a évalué 461 patients ayant été précédemment traités avec un ou plusieurs anti-TNF, l’adalimumab, l’étanercept ou l’infliximab. Une meilleure réponse avec le golimumab a été observée selon les critères ACR20, ACR50, ACR70 et selon la majorité des différents paramètres de réponse DAS28, aux semaines 14 et 24.
o Pour le rhumatisme psoriasique : l’étude GO-REVEAL [33] :
Etude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a évalué 405 adultes atteints de RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses) malgré un traitement anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) ou DMARD. Des réponses DAS 28 statistiquement significatives pour le golimumab ont été observées aux semaines 14 et 24 (p < 0,05).
o Pour la spondylarthrite ankylosante : l’étude GO-RAISE [34] :
Etude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a évalué 356 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active (définie par le score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]
score ≥ 4 et une EVA pour des douleurs totales dorsales ≥ 4, sur une échelle de 0 à 10 cm). Des réponses BASDAI 50, 70 et 90 statistiquement significatives (p ≤ 0,017) pour le golimumab ont été observées aux semaines 14 et 24.
• Le certolizumab (Cimzia®) est en cours d’évaluation dans la maladie de Crohn, dans deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, PRECISE 1 (induction) et PRECISE 2 (entretien) [35]. Dans ces deux essais ont été inclus des patients atteints d’une maladie de Crohn légère ou modérée avec un Crohn's Disease Activity Index (CDAI) score> 220 points. Le certolizumab fait preuve d’une efficacité symptomatique à court (6 semaines) et à moyen terme (26 semaines).
Le traitement d’entretien par l’anti-TNF alpha permet de prévenir les rechutes chez les
malades qui ont réagi favorablement au traitement d’attaque. Les critères de jugement principaux combinés ont été atteints avec succès à un niveau statistiquement significatif.
PRECISE 3 et 4 sont tous deux des essais ouverts sur 24 mois, qui s’adressent aux patients ayant participé à PRECISE 1 ou 2 : ils visent à évaluer la sécurité et la tolérance vis-à-vis de CIMZIA® à plus long terme, et ils sont actuellement en cours.
2.3. RISQUES ET EFFETS SECONDAIRES 2.3.1. Infections
Les anti-TNF alpha sont des immunomodulateurs. Ils modifient les réactions en cascade du système immunitaire et donc le rendent vulnérable. De plus, ils sont la plupart du temps associés à des traitements immunosuppresseurs, comme le méthotrexate ou les corticoïdes, ce qui aggrave l’immunodépression.
De nombreuses études européennes et américaines dont les méta-analyses des essais cliniques de phases III, les études de pharmacovigilance et les suivis de registre de patients dans différents pays ont permis d’aboutir à un consensus global qui est l’augmentation du risque d’infection bactérienne grave et d’infection opportuniste (bactérienne, virale ou fungique) chez les patients traités par anti-TNF alpha par rapport à la population générale.
En France l’observatoire RATIO [25], qui regroupe 490 services de spécialités différentes, suit une cohorte de 57711 patients sous anti-TNF alpha depuis février 2004 (estimations basées sur le nombre d’unités thérapeutiques vendues par les laboratoires fin 2005). L’objectif de cet observatoire est de créer un registre national des infections opportunistes, bactériennes graves et des lymphomes survenant chez les patients traités par anti-TNF alpha, de rechercher les facteurs de risque de survenue de ces affections par une étude cas témoins et de déterminer l’incidence de ces affections sous anti-TNF alpha par une étude d’incidence.
Les données définitives publiées en février 2007, soit après 3 ans de suivi rapportent 265 évènements déclarés :
• 65 infections bactériennes graves dont :
o 32 ostéo-arthrites (avec ou sans septicémie et avec ou sans matériel) o 20 septicémies
o 3 faciites/ cellulites
o 10 cas en attente de validation avec plus de 80% de cocci gram +
• 165 infections opportunistes dont :
o 57 mycobactérioses dont 53 tuberculoses
o 30 viroses (20 zonas, 2 CMV, 3 varicelles, 5 herpes) o 23 legionelloses
o 4 mycoses systémiques (3 aspergilloses, 1 sinusite aspergillaire) o 6 pneumocystoses (dont 1 patient HIV +)
o 4 nocardioses o 2 salmonelloses o 4 listérioses o 2 leishmanioses o 1 toxoplasmose o 2 cryptococcoses
o 31 cas en attente de validation
L’analyse de ces résultats montre que le risque infectieux lié aux anti-TNF alpha s’ajoute aux risques liés à la maladie sous jacente et à ceux liés aux traitements immunosuppresseurs associés. Le risque relatif moyen serait de 2, avec une prédominance pour les pneumopathies bactériennes, les infections ostéo-articulaires et cutanées.
Mais le rapport bénéfice/risque reste cependant très positif car selon cette étude, à peine 2 % des patients font une infection grave.
Les mesures de prévention et de dépistage cliniques et para cliniques associées aux vaccinations préventives et aux traitements prophylactiques antiviraux et antibiotiques permettent de maintenir ce taux de complications infectieuses assez bas.
Cas particulier de la tuberculose :
L’observatoire RATIO a relevé 69 cas de tuberculose sur 3 ans, chez des patients suivis pour une PR (n=40), spondylarthropathie (n= 18), colite inflammatoire (n=9), psoriasis (n=1) et maladie de Behçet (n=1) et traités par infliximab (n= 36), adalimumab (n= 28) et etanercept (n= 5).
Aucun de ces cas n’avait reçu de chimioprophylaxie préalable.
Pour 30 de ces patients l’IDR était < 5 mm, pour 11 elle était entre 5 et 10 mm et 22 n’avaient pas eu d’IDR.
Des études d’incidence et cas/témoins ont permis d’identifier des facteurs de risque de survenue de tuberculose et de comparer les incidences par rapport à la population générale pour chaque anti TNF.
Il en ressort que les facteurs de risque sont l’âge, le traitement anti-TNF de moins de 1 an et l’origine d’un pays à forte prévalence de tuberculose.
Les incidences estimées sont : - total = 39.2/100 000 PA
- population générale = 8.7/100 000 PA - etanercept = 6/100 000 PA
- infliximab ou adalimumab = 71.5/100 000 PA
Le risque de tuberculose est plus important chez les patients traités par les anticorps monoclonaux (OR=17.1) que chez ceux traités par le récepteur soluble (OR= 13.3), le SIR (standardized incidence ratio) de l’infliximab est de 18.6, SIR adalimumab= 29.3 et SIR etanercept= 1.8. Le traitement par adalimumab ou infliximab est un facteur de risque de survenue de tuberculose, en revanche, il n’y a pas d’augmentation significative du risque de tuberculose sous etanercept par rapport à la population générale.
Depuis la publication des résultats de l’observatoire RATIO, la diminution de la fréquence des tuberculoses et des infections en général avec l’etanercept semble se confirmer, ce qui est probablement lié à son mode d’action, récepteur solubles et non anticorps.
Ces études montrent l’importance de la chimioprophylaxie des tuberculoses latentes, les limites du test de dépistage par l’IDR et donc la nécessité d’utiliser des techniques plus récentes comme le dosage du Quantiféron® et le T-spot TB®.
En cas d’IDR positive et de quantiféron négatif il n’y a pas d’indication à une antibio- prophylaxie anti-tuberculeuse.
Pour ce qui est du risque de réactivation virale sous anti-TNF alpha, notamment pour l’hépatite B et C et pour le VIH, l’immunodépression acquise induite par le virus pourrait être majorée par le traitement et le virus pourrait profiter de cette situation pour se répliquer plus facilement et disséminer. Plusieurs observations de patients infectés et traités par anti TNF alpha montrent une efficacité clinique sans effets secondaires particuliers, sous couvert d’un traitement antiviral associé. Mais l’analyse de ces rares cas de patients traités par anti TNF alpha et porteurs d’une infection virale sous jacente ne permet pas de prouver l’innocuité complète de ces traitements dans ces situations particulières.
Il est donc recommandé de ne pas instaurer de traitement anti TNF alpha chez les patients atteints de pathologie virale chronique ou aiguë évolutive : il s’agit d’une contre indication absolue.
2.3.2. Les néoplasies
L’observatoire RATIO [36] a relevé 38 cas de lymphomes, sur la même période et sur le même échantillon, dont :
• 5 lymphomes de Hodgkin (LH)
• 31 lymphomes non hodgkiniens (LNH):
o 26 lymphomes B o 5 lymphomes T
• 2 lymphomes hodgkin-like
Des études d’incidences et cas/témoins [37] ont permis d’identifier des facteurs de risque de lymphome et de comparer les incidences par rapport à la population générale pour chaque anti-TNF.
Le risque de lymphome est plus important chez les patients traités par anti-TNF, par rapport à la population générale, mais comparable à celui des patients ayant une maladie inflammatoire chronique.
Il est majoré avec les anticorps monoclonaux par rapport aux récepteurs solubles : les taux d’incidence standardisé (SIR) des traitements par adalimumab (4.1) ou infliximab (3.6) étaient plus élevés que celui par etanercept (0.9).
Le traitement par adalimumab ou infliximab est un facteur de risque indépendant de survenue de lymphome (Odd Ratio = 4.73) par rapport à l’etanercept (Odd Ratio = 4.12).
Les résultats sont similaires pour les LNH et les LH.
De nombreux cas de leucémies ou cancer solides, comme des néoplasies pulmonaires, cutanées, prostatiques, mammaires ou coliques, ont été publiés.
Par exemple, une étude prospective sur 295 patients dans le limousin entre septembre 2004 et septembre 2006 retrouve 5 cas de pathologies malignes, ce qui fait un taux d’incidence de 0.84 pour 100 patients-année [38].
Ce risque fait l’objet d’une surveillance rapprochée. La prudence est recommandée chez les patients aux antécédents de cancer. Chez les patients atteints de néoplasie ou hémopathie de moins de 5 ans ou en cours de traitement, les anti-TNF sont une contre- indication absolue. Le mécanisme de survenue de ces cancers est encore inconnu : induction ou accélération de néoplasie sous-jacente ?
Mais le sur-risque de survenue de néoplasie, qui n’est pas si évident que cela puisque similaire à celui lié à la maladie elle même, reste inférieur aux bénéfices attendus du traitement.
2.3.3. Auto-immunité
Dans les deux grands essais ayant évalué l’infliximab (ATTRACT dans la PR et ACCENT dans la MC), il a été constaté l’apparition d’auto-anticorps chez les patients.
Des anticorps antinucléaires ont été retrouvés chez 60% des patients de ATTRACT, des anticorps anti-ADN double brins chez 15% des patients de ATTRACT et 12% de ACCENT.
Des anticorps anti-ADN ont été retrouvés également chez des patients ayant une SA mais aussi chez des patients traités par étanercept.
L’apparition de ces auto-anticorps n’a pas de répercussion clinique et ne contre-indique donc pas les anti-TNF alpha.
Les anticorps anti-TNF alpha peuvent induire la production d’anticorps dirigés contre eux : ce sont des anti-anti-TNF alpha. Cette réaction dépend du degrés d’immunogénicité du médicament (les AC chimériques produisent plus d’auto anticorps que les AC humanisés), de la posologie (les fortes doses et les faibles doses induisent une tolérance), de la voie d’administration (la voie sous cutanée est plus immunogène que la voie intraveineuse), de la fréquence d’administration et des traitements associés. Les conséquences sont une diminution de la demi-vie de l’anti-TNF alpha et donc une réponse clinique plus courte et la formation des complexes immuns qui sont à l’origine d’effets indésirables, notamment des réactions à la perfusion. L’administration concomitante d’un immunosuppresseur comme le MTX ou l’azathioprine et de corticoïdes, associée à un calendrier fixe des injections permettent de diminuer la formation de ces anti-anti-TNF alpha.
Les cas de Lupus induits par anti-TNF alpha sont assez rares : il s’agit de cas isolés sous infliximab (5 cas) ou étanercept (6 cas) [39], qui sont réversibles à l’arrêt du traitement.
Quelques cas de patients ayant développés des signes cliniques évocateurs de démyélinisation comme la sclérose en plaque, la névrite optique ou le syndrome de Guillain-Barré ont été décrits dans la littérature chez des patients sous infliximab (10 cas) et etanercept (17 cas) [40]. Les recommandations actuelles contre-indiquent l’utilisation des anti-TNF alpha chez les patients ayant un antécédent personnel ou familial de maladie démyélinisante.
2.3.4. Réaction à l’injection
• Réaction locale : comme des rougeurs, au niveau du point d’injection, avec la forme sous cutanée étanercept, dans 20 à 40% des cas. C’est une réaction bénigne, qui est présente uniquement en début de traitement.
• Réaction immédiate généralisée bénigne : de type anaphylactoïde avec des symptômes qui débutent en même temps que la perfusion, des bouffées de chaleurs, prurit, rash, fièvre avec frissons, maux de tête, douleurs thoracique ou dyspnée, on été constatés au moins une fois chez 25% des patients des études ATTRACT et ACCENT. Il suffit la plus part du temps de ralentir ou d’arrêter la perfusion ou de donner un antihistaminique avec des corticoïdes.
