...:بيترتلا مقر
...:لسلستلا مقر
ءايميكلا يف يميداكأ رتسام ةداهش لينل جرخت ةركذم
يك : صصخت
ةيوضع ءايم
نم
دادعإ
:
ونع تحت
ا
ن
:
موي تشقون
:
01
/
10
/
2020
ةشقانملا ةنجل مامأ
:
.د
رصن شومغن
حلاص
" مسق دعاسم ذاتسأ
أ
"
رضخل همح ديهشلا ةعماج
-يداولا
اسيئر
.د
دمحم ةيشماهد
" ب " مسق رضاحم ذاتسأ
رضخل همح ديهشلا ةعماج
-يداولا
فرشم
ا
.د
س وـــــيعب
ريم
" ب " مسق رضاحم ذاتسأ
رضخل همح ديهشلا ةعماج
-يداولا
اشقانم
:ةيعمالجا ةن سلا
2019
/
2020
ةيبعشلا ةيطارقميدلا ةيرئازجلا ةيروهمجلا
يملعلا ثحبلا و يلاعلا ميلعتلا ةرازو
رضخل همح ديهشلا ةعماج
-يداولا
-
ةقيقدلا مولعلا ةيلك
ءايميكلا مسق
Synthèse
et Caractérisation de Nouveaux dérivés
Pyrrolo-pyrimidines à visées thérapeutiques en
milieu organique et en milieu aqueux
يبولوريب تاقتشم صيخشت و عينصت
ةيجلاع ضارغلأ ةديدج نيديمير
لا إ
اده
ء
إ قلخلا ديس ىلإ.. يملأا ىلإ ىفطصملا مامإو ملعلا ةرانم ىلإ
ميركلا انلوسر ىل
ملسو هيلع الله ىلص دمحم انديس
.
إ..يتنج اهمادقأ تحت امو يتياغ اهتمسب نم ىلإ
نم ينتقسو اهنطب يف ينتلمح نم ىل
اهرمع يف لاطأو اهاعر و الله اهظفح اهبحب ينترمغف اهبلق ينتنكسأو اهردص
يتدلاو
ةزيزعلا
ةظحل انل مدقيل هلمانأ تلك نم ىلإ.. بح ةرطق ينيقسيل اغراف سأكلا عرج نم ىلإ
لا ىلإ.. ملعلا قيرط يل دهميل يبرد يف كاوشلأا دصح نم ىلإ ...ةداعس
و ريبكلا بلق
بيطلا
.زيزعلا يدلاو
يتايح عومش ىلإ ةئيربلا سوفنلا و ةقيقرلا ةرهاطلا بولقلا ىلإ
أ و يتوخإ
يتاوخ
:
. ريبع, ةنبل , ديلو, سابع, فسوي
أ
ةلئاعلا دافح
. دهش , يحلا دبع , نيدلا فيس :
يبراقأ و يئابحأ و يلهأ
. اعيمج مكل يتايحت هتفصو همسإب لاك
نرس نم ىلإ
يتلايمز ىلإ.... عادبلإا و حاجنلا وحن اعم قيرطلا قشن نحنو ايوس ا
ةصاخو اهمساب ةدحاو لك يتاقيدصو
نيرسن
.اريثك مكدقتفأس
ىلجأو ىمسأ نم تارابعو سرد نم تاملكو بهذ نم افورح انوملع نم ىلإ
انل رينت ةرانم مهركف نمو افورح مهملع انل اوغاص نم ىلإ ... ملعلا تارابع
ةريس
حاجنلاو ملعلا
أ
ماركلا يتذتاس
.
إ
. بلقلا مهاسني نلو ملقلا مهيسن نم ىل
مالح ا
ءاده إلا
الله لعج نم ىلإ
تاحلاصلا متت همعنب يذلا
اهيمدق تحت ةنجلا
نرتقا نم ىلإ و،
هاضرب برلا ىضر
،
يبأ و يمأ
زيزعلا
ا
ن
يتايح يف نيملعم مظعأ
بيبحلا دعب
ةلاصلا هيلع ىفطصملا
ملاسلا و
لا
لذ
ا
ن
يناعفد
راوشم يف ينادناس و
ملعلا
و
حاجنلا
مهاتأ ام لكب
ا
و ةوق نم الله
يتارثع يف يناعفر
امهيفوت لا تاملكلا لك
امهقح
أ
ةرمث امهل يده
امهدهج
ظفحلا امهل لجو زع الله ةيجار
ةريغص ينايبر امك امهمحرا يبر
يتبيبح و ريغصلا يبلق ىلإ
نيسرون
دنس ىلإ
: ياوخأ يا
ليلخلا دمحم
و
ليعامسا
:يتاوخأ يتايلاغ يتاسنؤم ىلإ
ةايح
و
رجاه
و
ىرسي
لك ىلإ
نم
و ينفرع
نم و يل اعد
رظتنا
مويلا اذه يعم
ةكيرشلا معن و ةزيزعلا دهجلا اذه ينتمساق نم ىلإ
ملاحأ
يدهج ةرمث يدهأ
و
لله دمحلا
يرس ن
ن
نا فرع و رك ش
ذلا لله ركشلا و لله دمحلا
ىلع انناعأ و انقفو ي
إ
عضاوتملا لمعلا اذه مامت
. ملاسو الله تاولص هيلع ىفطصملا بيبحلا ىلع ملسنو يلصنو
انل ريخ وه ام لك يف ىلوملا دعب اببس اوناك نيذلا ركشن ةيادب
انيدلاو
مهرمع يف الله لاطأ
.ريخ لك الله مهازج و
ةلاسر سدقأ اولمح نيذلل ركشلا ليزجب مدقتن امك
ملعلا قيرط انل اودهم نيذلا ىلا ةايحلا يف
و
ا مهسأر ىلعو ، لضافلأا انتذتاسأ عيمج ىلا ةفرعملا
تكدل
" رو
ةيشماهد دممح
ناك يذلا "
و ربص و دهج نم كلمي ام لكب انيلع لخبي ملو دشرم و هجوم ريخ انل
لمعلا اذه مامتلإ تقو
. ريدقتلا و ركشلا و نافرعلا و مارتحلاا قئاف هلو
قيرف ءاضعأ ركشأ امكو ، لمعلا اذه ةشقانم تنبت يتلا ةنجللا ىلإ ركشلا ليزجب مدقتن امك
. ريخ فلا الله مهازج ةقيقدلا مولعلا ةيلكل ءايميكل ربخمب ثحبلا
. لامعلا ةفاك ىلإ ريدقتلا و ركشلا قئاف مدقنو
ا و نوعلا دي انل دم نم لك ىلإو ءاقدصلأا ىلإ اركش ةملك ريخلأا يفو
نم وأ بيرق نم ةدعاسمل
. لمعلا اذهب مايقلل ةبيط ةملكب ولو ديعب
ن يرس ن * مالح ا
لا
ـــــ
خلم
ـــــــ
ص
» تاقتشم صيخشتو ريضحت ةديدج نيديميريبولوريب يئاملاو يوضعلا طسولا يف ةيجلاعلا ضارغلأ «ريضحتوه لمعلا اذه نم فدهلا
سناجتم ريغ يقلح بكرم
قتشم
نيديميريبولوريب
يدج
د
ذ
و
ةيلاعف
ةيجولويب
.
مت
نيديميريبولوريبلا قتشم عانطصا
عم نيلينلال يقلح فثاكت قيرط نع
نيديميريبلا قتشم
عنصملا
يلينيجب فثاكت بسح
ديج دودرمب ناك يذلا تابكرملا ددعتم
عم
فيط مادختسا
ةعشلأا
ءارمحلا تحت
IR
ولا تاعومجملا نع فشكلل
ظ
ةيفي
ةيلكيهلا ةينبلا و
تابكرملل
. ةجتانلا
: ةيحاتفملا تاملكلا
لعافت ، نيديميريبولوريب ، نيديميريب ، لوريب
Biginelli
،
ةسناجتم ريغ تاقلح ريضحت
.
RÉSUME
«Synthèse et Caractérisation de Nouveaux dérivés Pyrrolo-pyrimidines à visées thérapeutiques en milieu organique et en milieu aqueux. »
Le but de ce travail est de préparer un composé hétérocyclique qui est un
nouveau dérivé biologiquement actif de pyrrolopyrimidine.
Le dérivé de pyroloprimidine a été synthétisé par condensation d'aniline
avec un dérivé de pyrimidine synthétisé par modification de la réaction
multi-composant de Biginielli avec de bon rendement. La spectroscopie
IR
a été mise en œuvre pour établir les groupes fonctionnels et les
caractéristiques structurales des produits synthétisés
Mots clés :
Pyrrole; Pyrimidines; Synthèse hétérocyclique, Pyrrolo-pyrimidines,
Réaction de Biginelli.
ABSTRACT:
«Synthesis and Characterization of New Pyrrolo-pyrimidine derivatives for therapeutic purposes in organic and aqueous media. »
The aim of this work is to prepare a heterocyclic compound which is a
new biologically active derivative of pyrrolopyrimidine.
The pyrrolopyrimidine derivative was synthesized by condensation of
aniline with a pyrimidine derivative synthesized by modification of the
multicomponent Biginelli reaction which had a good yield. IR
spectroscopy was used to establish the functional groups and the
structural characteristics of the synthesized products.
Key words:
Pyrrole; Pyrimidines; Heterocyclic synthesis, Pyrrolo-pyrimidines,
Biginelli reaction.
وتحملا سرهف تاي ىوتحملا ةحفصلا ءادهلإا نافرعو ركش صخلم تايوتحملا سرهف لاكشلأا ةمئاق لوادجلا ةمئاق تاراصتخلإا ةمئاق ةماعلا ةمدقملا ... ... 1 يرظنلا ءزجلا لولاا لصفلا ل ةيجولويبلا ةيمهلأا نيديميريبولوريبلا عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديميريبولوريبلا و لوريبلا, نيديميريبل ..ةمدقم ... .. ... 5 I هعينصت قرط و نيديميريبلا تاقتشمل ةيجولويبلا ةيمهلأا. ... .... ... . .... .. .. 5 I . 1 طاشنلا. هتاقتشم و نيديميريبلل يجولويبلا ... ... .... ... . 5 I . 1.1 . ل ةداضملا ةيلاعفلا ناطرسل ... ... . 5 I . 1 . 2 . تاسوريفلا تاداضم ... ... .. 6 I . 1 . 3 . تاداضم و تاباهتللاا تانكسملا ... ... ... 7 I . 1 . 4 تابوركملا تاداضم. ... ... . 8 I . 1 . 5 . مدلا طغض تاداضم ... ... . 8 I . 2 قرط . ريضحت نيديميربلا ... .. ... . .... . ... 9 I . 2 . 1 )يويحلا عينصتلا( يعيبطلا عينصتلا . ... .. ... . .. ... 9 I . 2.2 يئايميكلا عينصتلا ... . ... . ... 10 II لوريبلل ةيجولويبلا ةيمهلأا. ... . .. ... .. . ... 12 II . 1 ةدسكلأا تاداضم. ... . ... .. ... 12 II . 2 . لا ةيلاعفلا داضم ل ة ايريتكبل ... ... ... 12 II . 3 . لا ةيلاعفلا داضم لإل ة تاباهتل ... . ... 13 II . 4 ذ طشنم. ةركا ... .. ... 13 II . 5 لسلا داضم. ... ... ... 14 III نيديميريب ولوريب تاقتشم عينصت قرط و ةيجولويبلا ةيمهلأا. ... ... .. 14 III . 1 ةيجولويبلا ةيمهلأا. ... ... ... .... . .... 14 III . 1.1 . ل ةداضملا ةيلاعفلا ةيناطرسلا مارولأ ... .. .. . ... . ... 14 III . 2.1 . ك داضم تا يويح ..ة ... .... ... . ... 15 III . 3.1 . لا ةيلاعفلا داضم ة لا مدلا طغض عافتر ... .. ... .. 15 III . 4.1 تاسوريفلا داضم . ... ... .. ... . ... 16 III . 5.1 . داضم تا مدلا يف يركسلا عافترإ ... .. .... . .. 17 III . 1 . 6 . داضم تا لإا تاباهتل ... ... .. .. .. 17
III . 2 . قرط نيديميريبولوريبلا تابكرم ريضحت ... ... . 18 III . 2 . 1 . يئايميكلا عينصتلا ... ... ... ... 18 III . 2 . 2 نيديميريبولوريب ـل يويحلا عينصتلا. ... ... .... 19 ةمتاخلا ... ... ... ... 21 اق ئ عجارملا ةم ... ... ... 22 يناثلا لصفلا ةديدجلا نيديميريبولوريب تاقتشم صئاصخ ةساردو ريضحت يوضعلا نيطسولا يف ةيجلاعلا ضارغلأ يئاملا و ... ةمدقملا . ... ... . 27 .I يلينيغي لعافت لوح ةيفارغويلبب ةحمل ... ... ... ... ... ... 27 II [ولوريب تاقتشم عينصت . 4,3 -اهصئاصخ ةسارد و نيديميريب ]د ... . .. .. . ... ... 28 II . 1 . ريضحت يلينيغيب لعافت قيرط نع نيديمريب ... . ... .. ... ... 28 .2 .II ت ريضح [ولوريب 4,3 -نيديمريب]د ... .. ... ... 29 ةمتاخلا ... . ... ... ... 30 ةعشلأا فيط ...بكرملل ءارمحلا تحت . ... ... . 31 اق ئ عجارملا ةم ... .... ... . .... .... .... 32 ثلاثلا لصفلا ءزجلا يقيبطتلا ةمدقم ةماع طورش ... 33 ءارمحلا تحت ةعشلاا ةيفايطم ... 35 نلأا ةطقن راهص ... 35 ةلمعتسملا تايجاجزلا و ةزهجلأا ... 35 تابيذملا ريخبت ... ... 35 نيديميريب قتشمل يربخملا ريضحتلا 2 -نوأ ... 36 [ولوريب قتشمل يربخملا ريضحتلا 4,3 -نيديميريب]د ... ... 37 خلا ـــــ علا ةمتا ــــــــــــ ما ـ ة ... 38
لاكشلأا ةمئاق لكشلا ةحفصلا ةماعلا ةمدقملا لكشلا 1 . ةيرحب تانئاك نم ةلوزعم نيديميريبولوريب تابكرم ... ... 1 لكشلا 2 . نيديميريبولوريب تابكرم ةقتشم يضرأ ايريتكب نم ة ... 2 يرظنلا ءزجلا لولأا لصفلا ل ةيجولويبلا ةيمهلأا ـ عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديميريبولوريبلا و لوريبلا, نيديميريبلا نيديميريبولوريبلا لكشلا 3 . ةغيص (S)-Monastrol ... .. ... 5 لكشلا 4 . ناطرسلل ةداضملا ةعنصملا تانيديميريبلا ... .. ... .. 6 لكشلا 5 . ةغيص B-Betzeladin ... . ... 6 لكشلا 6 . ةينب Lamivudine ... . ... 7 لكشلا 7 . اهتللإل ةداضم نيديميريب غيص تاب ... 7 لكشلا 8 . ةينب Trimethoprim ... 8 لكشلا 9 . تانيديميريب مدلا طغضل ةداضم ... . ... . 8 لكشلا 10 . نيديميريبلل يويحلا عينصتلا ... ... .. 9 لكشلا 11 . فثاكت Biginelli ... .... . .. 10 لكشلا 12 . نيديميريبلا قتشم ريضحت ... ... .. 10 لكشلا 13 . [ وديريب ريضحت 3,2 -نيديميريب ]د ... ... .. 11 لكشلا 14 . ا قتشملا ريضحت ل لولا ـ ( THP ) نيديميريب ... ... . . . 11 لكشلا 15 . نيرلايملالا ةغيص ... ... ... . .. 12 لكشلا 16 . ةغيص Pentabromopseudilin ... ... ... ... 12 لكشلا 17 . ةغيص Zomepirac و Toulmetin ... ... . . .... 13 لكشلا 18 . ةينب Piracetam, ... .. .... 13 لكشلا 19 . ديزابراك يميس تاقتشم ... . .... 14 لكشلا 20 .
Novartis Kisqali® (ribociclib, LEE011)
... ... ... 14 لكشلا 21 . ةينب Tubercidin ... ... ... .... 15 لكشلا 22 . نيديمريب ولوريب تاقتشم ةينب 3a-d ... .. ... 15 لكشلا 23 . نيديميريبولوريب تاقتشم بكرملا ةينب 5d .. ... .. ... 16 لكشلا 24 . طبثم نيديميريبولوريب HIV ... . ... 16 لكشلا .25 نيديميريب ولوريب وريبس تاقتشم spiro-pyrrolopyrimidines ... ... ... ... 17 لكشلا 26 . ةينب Tofacitinib,XELJANZ® ... ... ... 17 لكشلا 27 . عينصت [ولوريب 3,4 -نويديميريب ]د ... .. ... ... 18 لكشلا 28 . نيديميريبولوريب تاقتشم ريضحت -4 -نويث ... .... ... 18 لكشلا 29 . يلينيغيب ةقيرط ىلع نيديميريبولوريب قتشم ريضحت ... .. ... 19 لكشلا 30 م ريضحت . [ ولوريب قتش 3,2 -... نيديميريب]د . ... 19 لكشلا 31 . نم اقلاطنإ لحارم ثلاث ب نيرويبازايد ةاونل يويحلا عينصتلا GTP ... ... ... 20
لاكشلأا ةمئاق لكشلا ةحفصلا يناثلا لصفلا و يوضعلا نيطسولا يف ةيجلاعلا ضارغلأ ةديدجلا نيديميريبولوريب تاقتشم صئاصخ ةساردو ريضحت يئاملا لكشلا 32 . يللينيغيب لعافت (Réaction de Biginelli) ... ... 27 لكشلا 33 . نيديميريبولوريب تاقتشم عينصتل يلينيغيب لعافت قيبطت ... 27 لكشلا 34 . يلينيغيب لعافتب نيدميريب قتشم ريضحت ... ... . 28 لكشلا 35 . لعافت [ولوريب ريضحت 4,3 -نيديمريب]د ... ... ... 29 ثلاثلا لصفلا يقيبطتلا ءزجلا / لوادجلا ةمئاق لودجلا ةحفصلا يرظنلا ءزجلا لولأا لصفلا ةيجولويبلا ةيمهلأا ل نيديميريبولوريبلا عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديميريبولوريبلا و لوريبلا, نيديميريبل / يناثلا لصفلا و يوضعلا نيطسولا يف ةيجلاعلا ضارغلأ ةديدجلا نيديميريبولوريب تاقتشم صئاصخ ةساردو ريضحت يئاملا لودجلا 1 . اهصئاصخ و يلينيغيب لعافت طورش تحت نيديميرب تاقتشمل لعافتلا دودرم و نمز ... 28 لودجلا 2 . ريضحت طورش [ولوريب 4,3 -صئاصخ و نيديمريب]د ه ... 29 ثلاثلا لصفلا يقيبطتلا ءزجلا /
تاراصتخلاا ةمئاق
زمرلا
ةللادلا
ةيئايميكلا تائيزجلا
:
AcOH
)كيتيسا (كيلخلا ضمح
BK1
نيديميريب
-2
نوأ
BK2
[ولوريب
4،3
-د
نيديميريب]
DCM
ناثيم ورولك يئانث
DHPM
يئانث
نونيديميريبورديه
DHFR
زاتكودير تلاوفورديه يئانث
EtOH
لوناثيإ
THF
يعابر
ناروفورديه
THP
نيديميريب ورديه يعابر
UMP
تافسوفونوم نيديروي
ةيرذجلا تاعومجملا
:
Ar
يرأ
ــــــــــــ
ــــــــــ
ل
Et
يثيإ
ـــــــــــــــــــــ
ل
Me
يثم
ــــــــــــــــــــ
ل
Ph
ينيف
ــــــــــــــــ
ل
ينقت
ـ
حتلا تا
ــيل
ــــــــــــ
ل
:
FE-IR
ءارمحلا تحت ةعشلاا ليوحت
IR
تحت ةعشلاا ةيفايطم
ءارمحلا
خأ تاراصتخإ
ـــــــ
ىر
:
Cat.
زفحم
CCM
يفارغوتامورك
ةقبطلا
ةقيقرلا
C°
ةيوئم ةجرد
AND
نيجسكلأا صوقنم يزوبيرلا يوونلا ضمحلا
H
ةعاس
HBV
دبكلا
يسوريفلا
يب
Min
ةقيقد
MW
عاعشإ
فيووركيملا
RNA
وبيرلا يوونلا ضمحلا
يز
Rdt
دودرملا
rt, T.a.
ةفرغلا ةرارح ةجرد
T.fus
ةجرد
راهصنلإا
ةماــــــع ةـمدـقـم
1 نيعون ىلإ ةيوضعلا ءايميكلا يف ةيقلحلا تابكرملا مسقنت تانوبركورديهلا نم نوكتت و ةسناجتم امإ ( H , C ــــــــخم ةدــــحاو ةرذ ىلع يوــــتحت يتلا يه و ةسناجتم ريغ وأ , طقف ) ةــــفلاـــ نيب نم ؛رثكأ وأ توزلآا : اعويش رثكلأا ةفلاخملا تارذلا N نيجيسكلأا, O تيربكلاو S [ 1 ] . ريغلا ةيقلحلا تابكرملا يطغت ةيوضعلا ءايميكلا يف ثاحبلأا نم ءزج ربكأ ةسناجتم [ 2 ] . تزيمت ذإ ةيجلاعلا ءايميكلا ملاع يف امهم ارود ةيتوزلآا ةسناجتمريغلا تاقلحلا تبعل مهم يجولويب طاشنب لوريبلا تاقلحلا هذه نيب نم , نيديمريبولوريبلا و نيديمريبلا , ريخلأا اذه تاقتشم ةديدع تاونسل اهتسارد تمت [ 3 ] اهنم ةدافتسلاا و اهللاغتسا و اهريوطت لجأ نم نهارلا تقولا ىتح ةرمتسم ثاحبلأا و تاساردلا لازت ام و يئاودلا تاعانصلا لاجم يفربكأ لكشب ةزيمتم ةيبط تلااقسك اهفينصت متو,ة [ 4 ] هتدبأ امل كلذ و, تايلاعف نم ماروأ تاداضمك ةمهمو ةيلاع ةيجلاع تاباهتلا تاداضم , ةيويح تاداضم اذكو تاسوريف تاداضم , [ 5 ] . رداصملا نم ةعونتم ةعومجم يف هدجن ثيح ةعيبطلا يف عساو قاطن ىلع عزوم نيديمريبولوريب ةيجولويبلا [ 6 ] , تانئاكلاك كلذ ىلع لااثم ذخأن ةيرحبلا )ايريتكب( Variolin B 01 رهظأ ردان يرحب ديولق وه هلزع نم ةزيجو ةرتف دعب ناطرسلا ةحفاكمل اًدعاو اًطاشن [ 7 -8 ] نيديجيرو , Rigidin 02 ديولق نيديمريبولوريب مارولأا دض هتيلاعف ىدبأ اضيأ [ 9 -10 ] ( لكش 1 .) لكش 1 . ةيرحب تانئاك نم ةلوزعم نيديميريبولوريب تابكرمةماــــــع ةـمدـقـم
2 يوتحت يتلا تابكرملا كلذ يف امب اًيلكيه ةعونتملا تابكرملا نم ةعومجم ضرلأا ةبرت ايريتكب جتنت امك [ولوريب ىلع 3,2 -نيديميريب ]د 03 ـــــب فورعملا 7 -نيرويبازآ يئانث ةيساسأ لكايهك نيسيماكويوت , camycin Toyo 04 ل ةيساسلأا ةينبلا هيف دجو نم لوأ وه يويح داضم و ماروأ داضمك لمعي 7 يئانث ةعيبطلا يف نيرويبازآ [ 11 -12 ] ( لكش 2 .) 04 Toyocamycin 03 Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines لكش 2 . نيديميريبولوريب تابكرم ةقتشم ايريتكب نم ةيضرأ يف يـــئاــــيميكلا عينصتلا ىلع انتسارد يف زيكرتلا مت ربتخملا ,ةيجلاع ضارـغلأ نديمـيرـيــبولوريب تاقتشمل نأ املع دوهج ا .ةيجولويب ةيلاعف تاذ تاقتشم عينصتل ةديدج قرط ريوطتل تهجو ةريثك لمعلااذه مسقني :نيأزج ىلإ ءزجلا يرـــظنـلا : يذلا و يلصف ىلع يوتحي ن : لولأا لصفلا مدقن : هيف ةسارد ةيرظن نم لكل ةيجولويبلا ةيلاعفلا لوح لوريبلا , نيديمريبلا ا و نيديمريبولوريبل . عينصتلل ةفلتخملا قرطلا ضعب اذك و يناثلا لصفلا : نم اقلاطنا ةديدج نيديمريبولوريب تاقتشم عينصت فثاكت قيرط نع رضحملا نيديميريبلا يلينيغيب ةسارد و ةعنصملا تابكرملا صئاصخ . ءزجلا يلمعلا : ثلاثلا لصفلا لصفلا اذه يف : قرطتلا مت ىلإ ةعبتملا تاوطخلا و قرطلا ةفاك اذك و داوملا ةلمعتسملا اذه زاجنلإ .لمعلا ام لوح ةماع ةمتاخ ريخلأا يف و يف ءاج لوصفلا نم ةركذملا .ةماــــــع ةـمدـقـم
3 ةمئاق عجارملا ةيبرعلا : [ 1 ] بإ نب دمحم .روتكدلا دهف اللهدبع نب دمح .روتكدلا .بايذلا ملاس ميلس نب ملاس .روتكدلا .نسحلا زيزعلادبع ميهار ب.ص. دوعس كلملا ةعماج تابتكملا نوؤش ةدامع.ةيويحلا و ةسناجتملا ريغ ةيقلحلا تابكرملا.ناحيحللا 22480 ةيدوعسلا ةيبرعلا ةكلمملا ضايرلا . ةيبنجلأا :Sanjay K. Rathwa, Mahesh S. Vasava, Manoj N. Bhoi, Mayuri A. Borad& Hitesh D. Patel. Recent advances in the synthesis of C-5- substituted analogs of 3,4-dihydropyrimidin-2- ones .A review, Synthetic Communications, DOI: 10.1080/00397911.2017.1423503
[. 2 ]
Brian M. Cawrse 1, Nia’mani M. Robinson 1, Nina C. Lee 2, Gerald M. Wilson 2 and Katherine L. Seley-Radtke.Structural and Biological Investigations for a Series of N-5 Substituted Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines as Potential Anti-Cancer Therapeutic.Molecules, 24, 2656. 2019; DOI:10.3390/molecules24142656
[ 3 ] .
Aletta E. van der Westhuyzen, Liliya V. Frolova, Alexander Kornienko, Willem A.L. van Otterlo. The Rigidins: Isolation, Bioactivity, and Total Synthesis—Novel Pyrrolo[2,3-d]PyrimidineAnalogues Using Multicomponent Reactions. The Alkaloids,Volume 79 , CHAPTER 4, p.199-220, 2018. https://doi.org/10.1016/bs.alkal.2017.12.003
[ 4 ] .
Mai Adel email ;Rabah A. T. Serya; Deena S. Lasheen; Khaled A A. M. AbouzidPyrrolopyrimidine: A Versatile Scaffold for Construction of Targeted Anti-cancer Agents. Article 1, Volume 2, Issue 1, January, Page 1-19.2018.
[ 5 ] .
R.M. McCarty, V. Bandarian.Biosynthesis of pyrrolopyrimidines. Bioorganic
Chemistry ,43 , 15–25.2012.
[. 6 ]
Albert Canals, Raquel Arribas-Bosacoma, Fernando Albericio, Mercedes Álvarez, Joan Aymamí& Miquel Coll.Intercalative DNA binding of the marine anticancer drug variolin B. Scientific Reports| 7:39680 , 2017 .DOI: 10.1038/srep39680.
[. 7 ]
ةماــــــع ةـمدـقـم
4
Joana Elisa Da Rocha. The Development of Pyrrolopyrimidine Libraries.Chapter 1: Introduction p.13. A Thesis Submitted for the Degree of Masters of Philosophy (Chemistry) Masters of Philosophy (Chemistry) Masters of Philosophy (Chemistry) University of New South Wales School of Chemistry, August 2012.
[. 8 ]
Masashi Tsuda, KoheiNozawa, KazutakaShimbo, and Jun’ichi.Kobayashi Rigidins B-D, New Pyrrolopyrimidine Alkaloids from a Tunicate CystodytesSpecies. J. Nat.
Prod., 66, 292-294.2003.
[. 9 ]
Jun’ichi Kobayashi, Jie-fei Cheng, Yumiko Kikuchi, Masami Ishibashi, Shosuke Yamamura, Yasushi Ohizumi,bTomihisaOhta, and Shigeo Nozoe.RIGIDIN, A NOVEL ALKALOID WITH CALMODULIN ANTAGONISTIC ACTIVITY FROM THE OKINAWAN MARINE TUNICATE EUDISTOMA CF. RIGIDA.
Tetrahedron, vo1.31. No.32 pp. 4617-4620, 1990.
[. 10 ]
Vanessa Prieur, Nina Heindler, Jaime Rubio-Martínez, Gerald Guillaumet, M. DolorsPujol.One-pot synthesis of 4-aminated pyrrolo[2,3-d] pyrimidines from alkynylpyrimidines under metal-catalyst-free conditions.Tetrahedron, 71 1207-1214.2015.
[. 11 ]
Yan Liu, Rong Gong, Xiaoqin Liu, Peichao Zhang, Qi Zhang, You‑Sheng Cai, Zixin Deng, Margit Winkler, Jianguo Wu and Wenqing Chen. Discovery and characterization of the tubercidin biosynthetic pathway from Streptomyces tubercidicus NBRC 13090. Microb Cell Fact, 17, 131.2018.
[. 12 ]
ءزلجا
يرظنلا
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 5 :ةمدقملا ةيقلحلا تابكرملا نم ةئف ىلع نيديميريبولوريب تاقتشم لمتشت ةسناجتملا ريغ )لوريبلاو نيديميريبلا( ةيويحلا تاداضملا كلذ يف امب ,ةينلاديصلا ةيودلأا ميمصت يف ريبكلا اهرودب ةفورعملاو اًيجولويب ةطشنلا لاا تاداضم, تاباهتل ذكو تاسوريفلا , .ناطرسلا تاداضم ا ب تيظح ركذلا ةقباس ةثلاثلا تابكرملا نم لك إ ةيمهأ نم اهل امل كلذ و, ءاملعلا دنع ريبك دج يسارد مامته . ايربخم اهعينصت وأ ةعيبطلا نم اهيلع لوصحلا نكمي ثيح , ةيجولويب ةساردب موقنس لصفلا اذه يف ةيرظن (Etude bibliographique) لويبلا ةيمهلأا لوح ةيجو تاقلحل ا .مهعينصتل ةفلتخملا قرطلاو نيديمريبولوريبلاو لوريبلا , نيديميريبل I هعينصت قرط و نيديميريبلا تاقتشمل ةيجولويبلا ةيمهلأا. I . 1 طاشنلا. نيديميريبلل يجولويبلا هتاقتشم و : ريتعت هف, تانيزايدلا تابكامم مهأ نيديميريبلا ةقلح دعاوقلا ءانب يف رفاوتت ثيح ةعيبطلا يف اراشتنا بلغلأا ي ةينملأا ةضومحلا ءانبل ةيساسلأا تانبللا , تاديتويلكينلا ءانب يف لخدت يتلا ةيوضعلا ( ADN و ARN ) مهأ نم و : تابكرملا ةيدعاقلا نيديميريب تاقتشم ت امك بعل تانيديميريبلا ةيئايميك ةدئاف اًضيأ هيدلو ةيجولويبلا تايلمعلا نم ديدعلا يف اًيساسأ ا ًرود ةريبك ةينلاديصو تاداضمك ل و ناطرسل لااو تاسوريفل تاباهتل و تابوركيملا ةيواميكلا تاجتنملا كلذكو ةيرطيبلاو ةيعارزلا . I . 1.1 . ل ةداضملا ةيلاعفلا ناطرسل : بكرملا ربتعي 5 -يا( ) لينوبرك يسكوت -6 ليثيم -4 -( 3 -)لينيف يسكورديه -4,3 نيديميربورديه يئانث -2 ( 1 H ) -ث نوي لورتسانوملاب فورعملا , 8 0 , ناطرسلا جلاع يف ةريبك ةيلاعف تققح يتلا تابكرملا نيب نم ت ثيح , ايملاع لوادتم ءاود وهو مك لاا ةيلمع ثودح نع لوؤسملا نيزينيكلا ميزنإ طيبثت يف هتيلاعف ن ماسقن ةيلخلل يطيخلا [ 1 ] لكشلا( 3 ) . 8 0 لكشلا 3 . ةغيص (S)-Monastrol
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 6 تابكرملا نأ امك 09 Gemcitabine بكرملا Fluorouracil -5 10 و Foxuridine 11 نيب نم تابكرملا يتلا ةعنطصملا ةينيديميريبلا تتبثأ يه ىرخلأا اهتيلاعف ناطرسلا دض [ 2 ] لكشلا( 4 ) . لكشلا 4 . ناطرسلل ةداضملا ةعنصملا تانيديميريبلا I . 1 . 2 . تاسوريفلا تاداضم : تاسوريفلل ةداضم ةديج صئاصخ اضيأ نيديميريبلا تاقتشم كلتمت [ 3 ] دجن اهنيب نم : نيدلايزتبلا ) Betzeladin -B ) 12 ةداضملا تاديولقلا نم وهو , لإل هلو ةيرحبلا باشعلأا نم جرختسم زدي لإا طيبثت يف لثمتت ةيصاخ ةيوافمللا ايلاخلا و ةيرشبلا ةعانملا صقن سوريف نيب طابتر CD-4 و CD-8 مسجلا نع عافدلا نع ةلوؤسملا [ 4 ] ( لكشلا 5 . ) 12 لكشلا 5 ةغيص : B-Betzeladin
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 7 بكرم Lamivudine نع ةرابع دبكلا سوريف نم لكل داضمك مدختسم راقع (HBV) صقن سوريفو ةيرشبلا ةعانملا (HIV) [ 5 ] ( لكشلا 6 .) 13 لكشلا 6 ةينب : Lamivudine I . 1 . 3 . تاداضم لاا تاباهتل و :تانكسملا وثعلا مت نيديميريبلا تاقتشم نم ريبك ددع ىلع ر تاذ لال داضم طاشن ىلع اهنم ضعب , نكسم و تاباهتل نم ةديدج لاكشأ مادختسإ وهو , يلاتلا وحنلا ( نيمايثلا B1 -(Vitamin 14 نوهدلا يف نابوذلل ةلباق لثم ( نيماتيسأ tamine é Ac ) 15 , ( نيماتنب bentamine ) 16 ءاد جلاعل يرب يربلا ( iberi Disease Ber ) , ,باصعلأا باهتلا مللأاو غامدلا للاتعا كلذكو [ 6 ] ( لكشلا 7 .) لكشلا 7 : تاباهتللال ةداضم نيديميريب غيص
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 8 I . 1 . 4 تابوركملا تاداضم. : ماع يف 1948 ىلدأ, Hitchings [ 7 ] ةمهم ةظحلامب ىلع نم ريبك ددع نأ 4,2 نيديميريبلا ونيمأ يئانث نم ضعب و 2 أ ونيم -4 -كيلوفلا ضمحل تاداضم يه نيديميرب يسكورديه , اذه نأ تبث ةياهنلا يفو نيديميريبلا ميزنلإ طبثم ( زاتكودير تلاوفورديه يئانث DHFR نيب نمو ) 4,2 -نيديميريبلا ونيمأ يئانث : دجن Trimethoprim 17 ارجلل داضم ءاود وه يئاقتنا لكشب طبثيو يئاقتنا طبثم اضيأ وه و ميث DHFR ةيريتكبلا ( لكشلا 8 .) 17 لكشلا 8 . ةينب Trimethoprim I . 1 . 5 . مدلا طغض تاداضم : صملا ةفلتخملا تابكرم نيب نم ن ل ةع ـ Biginelli ةيئاود صاوخ اهيدل يتلا و انيدل ةمهم SQ 32926 18 و SQ 32547 19 مدلا طغض عافترلا تاداضمك اهتيلاعف نمكت ثيح [ 8 ] ( لكشلا 9 .) SQ 32547 19 1-(1-(4-fluorobenwyl)piperidin-4-yl)5- isopropyl4-methyle-2-thioxo-6-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-3, 6-dihydropyrimidine-1, 5(2H)-dicarboxylate SQ 32926 18 )isopropyl3carbamoyl6methyl4(3nitrophenyl) -2-oxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidine-5-carboxylate) ا لكشل 9 . تانيديميريب مدلا طغضل ةداضم
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 9 I . 2 قرط . ريضحت : نيديميربلا I . 2 . 1 )يويحلا عينصتلا( يعيبطلا عينصتلا . : بلطتي عينصت تانيديميريب ةقيقدلا ةيحلا تانئاكلا عيمج ا اًهباشم ا ًراسم مادختس نم نوكتي 6 لحارم ةيلاتتم , تاميزنلإا نم ريغتم ددعب ةزفحم [ 9 -10 ] ةوطخلا لثمتت و كت يف راسملا اذه يف ةيسيئرلا ضمح نيو لأا لع يوتحي يذلا كيتورو كلذو نيديميريبلا ةاون ى إ لاطن لأا ضمحو ليمابراكلا تافسوف نم اق . كيترابس كلذ دعب زوبيرلا طبتري 5 -لأا ضمحب تافسوف ءاطعلإ كيتورو أ نيديتورو 5 يدؤي يذلا تافسوف ىلإ نيوكت ضمح ا رويل ليدي لعافت قيرط نع كي ليسكوبراكلا عزن [ 11 ] ( لكشلا 10 ) لكشلا 10 . نيديميريبلل يويحلا عينصتلا 4- Dihydroorotate dehydrogenase 1- Carbamoyl phosphate synthetase
5- Orotate phosphoribosyltransferase 2- Asparatate transcarbamylase
6- Orotidine-5'-phosphate decarboxylase 3- Dihydroorotase
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 10 I . 2.2 يئايميكلا عينصتلا : اهنيب نم ايئايميك نيديميربلا عينصتل قرط ةدع دجوت : ماع يف 1891 إ يلاطيلاا ملاعلا فشتك Pietro Biginelli تابكرم ثلاث نم نوكم فثاكت ديهدلأ 25 و وتيسأ تاتيسأ ليثيلإا 26 ايرويلا و 27 , فثاكتلا اذه متي ثيح لولحم يف لإا نايلغلا ىتح هنيخست متيو لوناثي تابكرم لعافتلا اذه جتان ناكو 4,3 نيديميربورديه يئانث – 2 ( 1 H ) – أ نو 28 [ 12 -13 ] (. لكشلا 1 1 ) لكشلا 11 . فثاكت Biginelli لا ماق ةثيدح ةسارد يف ملاع Larsen هودعاسمو [ 14 ] لعافتب كلذو نيديميريبلا قتشم ريضحتب ضمح 2 -أ ونيم -5,4 موزنب يسكوثيم يئانث عم اينوملأا , لأا نوكت ظحول ثيح قباطملا نيم يسكوثيم يئانث أ ديملايرثن ( dimethoxyanthranilamide ) ةجيتن قلحتي يذلا يب ضمح -كينوفليس نايلوت toluenesulfonic acid) - p ) يف دوجو ( نيديميريبلا قتشم جتنيف نوتيسلأا لكشلا 12 . ) لكشلا 12 . نيديميريبلا قتشم ريضحت
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 11 قتشم لعافت 3 -أ لرتينوليركاونيم 29 عم ليرتين نولام نيليثيم يسكوثيإ 30 دوجو يف يئانث وأ مروفورولك ناثيم ورولك رتت ةرارح ةجرد دنع نيب حاو 0 -5 ةدملو ةيوئم ةجرد 24 ةعاس . لعافتلا اذه ىدأ ىلإ نيوكت بكرملا ليرتينونيمأ يئانث 31 , ديج دودرمب لإا دوجو يفو ةفرغلا ةرارح تحت بكرملا نخسي ي جتني لوناث نيدييريبلا قتشم 32 ريخلأا اذه لعافتي ديمامروف عم [ وديريب جتنيل 3,2 – نيديميريب ] د 33 ودرم وذ حاورتي د نيب 65 -98 % [ 15 ] ( لكشلا 13 .) لكشلا 13 [ وديريب ريضحت : 3,2 -نيديميريب ]د ربورديه يعابر تانيديميريب نم قتشم لوأ نيديميريبودي ( THP ناك ) نيديميريب ماع 1976 هذه تفصو قيرط نع نيديميريلا ةقلح ليكشت صاخ لكشب ةعومجملا لأا لعافت م ي اد ( ةلدبتسملا ت R1=H , ليكللأا , ليرلأا , ةليدبلا تانيملأا لال داضم بكرم عينصت لجأ نم ) تاباهتل [ 16 ] ( لكشلا 14 ) . لكشلا 14 لأا قتشملا ريضحت: ل لو ـ ( THP ) نيديميريب
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 12 II . لوريبلل ةيجولويبلا ةيمهلأا , دوقع ةدعل دادزا لاا مامته لوريبلا تاقتشمب 34 , ةينلاديصلا اهتيمهأ ببسب يف ةلثمتملا ةيجولويبلا اهتيلاعفو ايريتكبلا تاداضم تاباهتللاا, , تاداضم ا مارولأ , ةدسكلأا او تاسوريفل تاقيبطتلا هذه تزفح. دهج لذبل ربكأ تاذ تابكرم جاتنلإ ةيودلأا ةعانص يف تاقيبطتو نسحم يجولويب طاشن ةفلتخم [ 17 ] . II . 1 ةدسكلأا تاداضم. : ةعومجم لبق نم نيرلايملالا نم ةدسكلأل داضملا طاشنلا ىلع تاسارد ءارجإ مت Krishnaiah, P ريشت جئاتنلا ىلإ قتشملا نأ 35 ايلاح ةمدختسملا ةدسكلأا تاداضم نم ةيمهأ رثكأ طاشن ضرعي [ 18 ] ( لكشلا 5 1 . ) 35 لكشلا 15 . نيرلايملالا ةغيص II . 2 . لا ةيلاعفلا داضم ل ة ايريتكبل : ةطيسبلا ةنجلهملا تلاوريبلا نم ديدعلا ةيرحبلا تانئاكلا جتنت [ 19 ] , ةداضم ةيلاعف ةجتنملا تابكرملا هذه كلتمت دجن اهنيب نمو ايريتكبلل Pentabromopseudilin 36 هو ةيرحبلا ايريتكبلا نم لوزعم يويح داضم لوأ و ( لكشلا 16 ) . 36 لكشلا 16 ةغيص : Pentabromopseudilin
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 13 II . 3 . لا ةيلاعفلا داضم تاباهتللال ة : Zomepirac , ® 37 ZOMAX و ® RUMATOL , Toulmetin [ 20 ] 38 لك رهظأ ةلئاعلا سفن نم رود امهنم لا ضم لال دا تاباهتل بِّ بسي يذلا نيدنلاغاتسوربلا بكرمل طبثم و ةيديوريتسلا ريغ باهتللاا مللأا, و ىَّمحلاو مللأا فيفختل نامَدختسُي كلذك ؛م ُّروتلاو باهتللاا نم مجاَّنلا ا نادعي ذإ , يديوتامو ُّرلا لصافملا باهتل و لاعف نكسمك نيربسلأا نم ةيلاعف رثكأ [ 21 ] ( لكشلا 17 .) لكشلا 17 . ةغيص Zomepirac و Toulmetin II . 4 ذ طشنم. ةركا : Piracetam 39 [ 22 ] طشنم ءاود ةركاذلا نم لك جلاع يف ادج ةيلاع ةيلاعف هيدل )ةيكذلا تارذخملا( )زيكرتلا ىلع دعاسي( هابتنلاا بارطضا,رمياهزلا ه و ؛لافطلأا دنع قطنلا رخأت و, ةيذوفن ةدايز قيرط نع اذ ةييغامدلا ةرشقلا يف ةدوجوملا ةيبصعلا ةيلخلا ءاشغ [ 23 ] ( لكشلا 18 ) . لكشلا 18 . ةينب Piracetam,
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 14 II . 5 لسلا داضم. : ديزابراك يميس ويثوأ ديزابراك يميس 40 انسحت تدبأ لوريبلا ةاونل ةكلاملا داضملا اهصئاصخ يف تابوركيملل ة لسلل داضملاو [ 24 ] ( لكشلا 19 ) . لكش 19 . ديزابراك يميس تاقتشم III نيديميريب ولوريب تاقتشم عينصت قرط و ةيجولويبلا ةيمهلأا. III . 1 :ةيجولويبلا ةيمهلأا. يتلا ةسناجتملا ريغ تاقلحلا ىدحإ يه نيديميريب ولوريب تاقتشم نم رمتسم و ديازتم , ريبك مامتهإب ىظحت يحانلا نيت نييبطلا نييئايميكلا لبق نم اهفاشتكا مت. ةيجلاعويميكلا و ةيجولويبلا [ 25 ] تاقتشم تفرع. تاداضم ,ماروأ تاداضمك اهنم ةفلتخمو ةددعتم )ةلاعف ريقاقع( ةطشن ةيئاود تابكرمك نيديميريبولوريبلا ا طغضلا عافترا تاداضم,ةيويح مدلا يف ركسلا عافترا تاداضم,يومدل و . تاسوريفلا تاداضم III . 1.1 . ل ةداضملا ةيلاعفلا ةيناطرسلا مارولأ : ماع يف 2019 خم دكأ , لاكسيك راقع ةيلاعف ستيرافون رب ي Novartis Kisqali® 41 لاكشأ جلاعل ءاسنلا ىدل يدثلا ناطرس نم ةفلتخم [ 26 ] ةمواقملا تاناطرسلل جلاعك و , بيلكيسوبير وه هساسأ و . ةيودلأل فرط نم هريوطت مت ثيح Novarits و AtexPharmaceuticals [ 27 ] ( لكشلا 20 .) لكش 20 . Novartis Kisqali® (ribociclib, LEE011)
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 15 III . 2.1 . ك داضم تا يويح ة : Tubercidin [ 28 ] 42 لأل ريظنو يويح داضم وه نيزونيد ذوخأم ايريتكب نم Streptomyces tubercidicus مارولأل داضم طاشن عم . جمد متي Tubercidin , زاريميلوبلا طبثيو يوونلا ضمحلا يف .نيتوربلاو يبيرلا يوونلا ضمحلا فيلوتو يوونلا ضمحلا راركت طيبثت يلاتلابو يدبي امك اًداضم اًطاشن اًضيأ تاسوريفلل داضمو تايرطفلل ( لكشلا 21 .) لكشلا 21 . ةينب Tubercidin III . 3.1 . لا ةيلاعفلا داضم ة لا مدلا طغض افتر : يدؤت يتلا ضارملأا رهشأ نم دعي مدلا طغض عافترا ىلإ وأ ناسنلإا توم ىلإ يولكلا لشفلاك ىرخأ ضارمأ ميريبولوريب تاقتشم .بلقلا ضارمأ و يركسلا ءاد , نيدي d -3a 43 ةيلاع ةيلاعف تدبأ ديمانوفليس لدبتسم عم يسايقلا ءاودلاب ةنراقم مدلا طغض عافترا دض Prazosin [ 29 ] ( لكشلا 22 .) لكشلا 22 . نيديمريب ولوريب تاقتشم ةينب 3a-d
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 16 III . 4.1 . تاسوريفلا داضم : ءاعملأاو ةدعملا باهتلا دعي ,لافطلأا دنع اًعئاش اًضرم )"ةدعملا ازنولفنأ" اًبلاغ هيلع قلطُي يذلا( يسوريفلا ءيقلاو نايثغلا لثم ضارعأ عم نوكي ام ابلاغو ,لاهسلإا ببسي اتور اسوريف هل ةببسملا تاسوريفلا نيب نم, و ب يكاسكوك 4 . ماع يف 2018 رضح , م دعس نيديميريب ولوريب تاقتشم هتعومجم و دمحم س 4 4 ,تاسوريفلل ةداضم ةديدج بكرملا 5d اهعينصت مت يتلا تابكرملا نيب نم نيسوريفلا لاك دض ةيلاعف رثكلأا وه [ 30 ] ( لكشلا 23 .) R: 4-Cl-C6H4 لكشلا 23 . نيديميريبولوريب تاقتشم بكرملا ةينب 5d بكرم 45 , ن سوريفل يسكعلا خسنلا سوريفل طبثم ةيرشبلا ةعانملا صق HIV [ 31 ] ( لكشلا 24 .) لكشلا 24 طبثم نيديميريبولوريب : HIV
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 17 III . 5.1 . داضم تا :مدلا يف يركسلا افترإ يف 2018 ريضحتب اوماق اهتعومجم و الله حتف ديعس رمس, 12 تمت و ,نيديمريبولوريب وريبس ديدج قتشم قت و ةسارد نيب نم , مدلا يف ركسلا عافترلا داضمك )نارئف( يحلا مسجلا يف اهتيلاعف ميي 12 ىدبأ بكرم نابكرملا 46 و 47 مدلا يف ركسلا عافترا دض ةدعاو ةيلاع ةيلاعف [ 32 ] ( لكشلا 25 .) لكش 25 . نيديميريب ولوريب وريبس تاقتشم spiro-pyrrolopyrimidines III . 1 . 6 . داضم تا لاا تاباهتل : بينيتيسافوت ءاود لمعتسي 48 ® Tofacitinib,XELJANZ [ 33 ] جلاع يف , ا لصافملا باهتل و يديوتامورلا ا لدتعملا يحرقتلا نولوقلا باهتل ىلإ نيغلابلا دنع ديدشلا ( لكشلا 26 .) لكشلا 26 . ةينب Tofacitinib,XELJANZ®
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 18 III . 2 . قرط نيديميريبولوريبلا تابكرم ريضحت لع لوصحلا نكمي لا تابكرم ى نيديميريبولوريب يويحلا عينصتلاب ةعيبطلا نموأ, ايربخم هعينصتب ( هصلاختسا .) ةيعيبطلا تاجتنملا نم III . 2 . 1 . يئايميكلا عينصتلا : ليوحت مت 6 -نيديميريب ليثيمومورب 49 ةقيرط ىلع رضحملا يلينيغب ىلإ [ولوريب 3 , 4 نويديميريب ]د 50 و 51 و ذ يلوأ نيمأب هتجلاعمب كل عم ةدمل نيخست 8 ( يدادترلاا فثكملا تحت تاعاس لكشلا 27 ) [ 34 ] . لكشلا 27 . عينصت [ولوريب 3 , 4 -نويديميريب ]د نيديمريبولوريب ريضحت -4 -نويث : ونيمأ لعافت -ب ونايس لوري 52 عم H 2 HCO ايطعم نيديميريبولوريب -2 نوأ 53 ذإ ريخلأا اذه لعافتي عم 3 POCl ف لكشتي 4 -ورولك نيديميريبولوريب 53 ديج دودرمب لعافتيل عم ايرويويث جتانلا نوكيو نيديميريبولوريب -4 نويث I a-d ( لكشلا 28 ) [ 35 ] . لكشلا 28 . ريضحت نيديميريبولوريب تاقتشم -4 -نويث
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 19 يلينيغيب ةقيرط (Biginelli ) : ةيثلاث تاديمأ :تلاعافتم سمخ نيب نوكي يلينيغي عون لعافت 55 تانونيفوتيسأ, 56 نـيديناوغلا وأ ايرويلا و لامعتساب مويساتوبلا ديرولف KF ك اينيموللأا/ ـ ةشورفم ةبلص ةماعد ل ةيثلاث وأ ةيئانث ةسناجتم ريغ تاقلح 57 ديج دودرمب ( لكشلا 29 ) [ 36 ] . لكشلا 29 . يلينيغيب ةقيرط ىلع نيديميريبولوريب قتشم ريضحت ي لعافت 6 -[وريف لدبتسم 2 , 3 -نيديميريب ]د -2 ( H 3 ) -ديزونيبارأ نوأ يف موينوملأا ديسكورديه عم امإ وملأا كيلوناثيم عم وأ , ةفرغلا ةرارح ةجرد فيووركيملا يف طورش تحت اين ثدحيل فذح ةعومجمل عيرس ليتسلأا اهيلي [وريف تاديزويلكنل ءيطب لوحت 2 , 3 -نيديميريب]د -2 ( 3H ) نوأ ىلإ تاديزويلكين 3 H -[ولوريب 2 , 3 -نيديميريب]د -2 ( 7H ) نوأ 58 ( لكشلا 30 ) [ 37 ] . لكشلا 30 قتشم ريضحت. [ولوريب 2 , 3 -د نيديميريب] III . 2 . 2 نيديميريبولوريب ـل يويحلا عينصتلا. : دجن تاقتشم ةيعيبط تاجتنم يف نيديميريبولوريب ةدع [ 38 ] , لكش ىلع نوكي نأك تاديزويلكون 7 يئانث أ نيرويباز ةنوكم ةيوونلا ضامحلأل ؛ تاديزويلكون ىلع ةلثمأ يه نيزويشرآ و نيزوويك 7 -أ يئانث باز ي نـيرو ةصلختسم نم ايكرلأا و ىونلا تايقيقح , ةاونلا ةيئادب تانئاكلل لاقنلا يوونلا يبيرلا ضمحلا [ 39 ] .
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 20 نيسيماكويت أ يئانث لوأ نيرويباز مت هصلاختسا ببسب ةنس ةيجولويبلا هتيلاعف 1956 . ل يويحلا عينصتلا ـ CDG نم GTP دوجوب لحارم ثلاث يف متي تاميزنإ ثلاث ( لكشلا 31 ) [ 40 ] : 1 ميزنإ GCH I لوحي يذلا زاتنيس GTP ىلإ H2NTP كلذ و لوزاديميلاا ةقلح رسكب [ 41 ] . 2 ميزنإ CPH4 ( زاتنيس QueD ) ليوحتب موقي H2NTP ىلإ CPH4 [ 42 ] . 3 ميزنإ CDG ( زاتنيس QueE ) موقي تب فح ي لوحت ز CPH4 ىلإ CDG [ 43 ] . لكشلا 31 . نم اقلاطنإ لحارم ثلاث ب نيرويبازايد ةاونل يويحلا عينصتلا GTP GTP: guanosine triphosphate GCH I :GTP cyclohydrolase I H2NTP:.7,8-dihydroneopterin triphosphate CPH4:6-carboxy-5,6,7,8-tetrahydropterin CDG:7-carboxy-7-deazaguanine
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 21 ـــــــخلا :ةــــــــــــمــتاــ صئاصخ نم اهل امل , ةيجلاعلا تاجتنملا ةعانص يف ادج ةدعاو تابكرـم يه ,نيديميريبولوريب تاقتشم داضمك تمدختسا ثيح, اهريوطت لظ يف نيثحابلا فرط نم ريبك مامتهاب ىظحت اهتلعج ةيمهلأا ةغلاب ةيجولويب اضم اذكو,يركسلا و مدلا طغض عافترا داضم,تاسوريف . مارولأا د ضعب و تاقتشملا هذهل ةيجلاعلا و ةيجولويبلا ةيمهلأا دكؤت يتلا ةلثملأا ضعب انسبتقا لصفلا اذه يف نحن و .اهعينصت قرط
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 22 ئاق ـ م ــ جارملا ة ـــــ ع :ةيبرعلا [1] . ةيروص نوشوز . عون نم تابكرم ثلاث عم تلاعافتلا ةسارد زتناه و يلينيغيب لع قيبطتلا تاقتشم بيكرت ى 3,4 -و ن-ونيديميريب-ورديهيد 1,4 -, نيديريبورديهيد ,ريتسجام ةداهش ةنتاب رضخل جاحلا ديقعلا ةعماج ص, 8 , 2013 . [ 5 ] . ةلاسر ,لكيام ةفاضا قيرط نع نيديميريبلا و نيديريبلا تاقتشم ضعب دييشت ,ديشرلا نسح تنب ةصح برعلا ةكلمملا, دوعس كلملا ةعماج, ريتسجام ةحفصلا, ةيدوعسلا ةي 23 , 2005 . [ 14 .] أ , اضرلا دبع دبع ليبن.د. م. نيديميريبلا تابكرمل ةديدج تاقتشم صيخشتو ريضحت , لماك ليمج ىؤر ددعلا , ةفرصلا مولعلل ةيسداقلا ةلجم , يكوزوس لعافت للاخ نم 3 ص , 1 , 2017 . :ةيبنجلأا
Meeta Sahu, Nadeem Siddiqui . a review on biological importance of pyrimidine in new era , Int J Pharm Pharm Sci, Vol 8 , 8-21 ,2016.
[2]
Vinta Sharama ,Nitine Chitranshi, and Ajay Kumar Agarwal, Significance and Biological Importance of Pyrimidine in the Microbial World, International Journal of Medicinal Chemistry ,2014.
[3]
Wassima GHALEM , Synthèse de molécules d’intérêt biologiaue biologique: Préparation des dérivés de la 3,4-dihydropyrimidinone et de la
1,4-dihydropyridine par des des réactions à composants multiples, thèse de doctorat, Université Mentouri-Constantine,P11
[4]
Sharanabasappa B. patil, biological and medicinal significance of pyrimidines: a review , Vol. 9(1): 44-52 ,2018.
[6]
Raghav Mishra and Isha Tomar, PYRIMIDINE: THE MOLECULE OF DIVERSE BIOLOGICAL AND MEDICINAL IMPORTANCE, Vol. 2(4): 758-771, 2011.
[7]
Suresh and Jagir S. Sandhu. Past, present and future of the Biginelli reaction: acritical perspective. ARKIVOC, 66-133, 2012.
[8]
Rodny L. Levine , Nicholas J. Hoogenraad and Norman Kretchmer . Biological and Clinical Aspects of Pyrimidine Metabolisme. Pediat .Res. 8, 724-734 ,1974.
[9]
Matthieu Barba. Modules réactionnels : un nouveau concept pour étudier l'évolution des vois étudier l'évolution des voies métaboliques , Université Paris-Sud XI ,Thése de doctorat , Université Paris-Sud XI ,P22,2011.
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 23
Melle. SAOUDI Oumelkheir. Synthèse des dérivés pyrimidines et
sulfapyrimidines par modification de la réaction de Biginelli , diplôme de Mester , universite chahid hamma lakhdar el-oued ,P5 , 2016.
[11]
Xavier Bataille et Erwan Beauvineau . Synthèse parallèle basée sur la réaction multicomposants de Biginelli , n° 330 ,2009.
[12]
Andreas C. Boukis, Baptiste Monney and Michael A. R. Meier. Synthesis of structurally diverse 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)- ones via sequential Biginelli and Passerini reactions , Beilstein J. Org. Chem , 13,54-62, 2017
[13]
Elgazwy ASSH, Refaee MRM ,The Chemistry of Alkenyl Nitriles and its Utility in Heterocyclic Synthesis,Organic Chem Curr Res 2 , 15-27 .2013
[15]
Abzouzi Rokia .Synthèse des structures tétra hydropyrimidine , diplôme de Master , Université ziane achour de djelfa ,P22,2014.
[16]
M. S. Mohamed, S. A. Ali, D. H. A. Abdelaziz, and Samar S. Fathallah. Synthesis and Evaluation of Novel Pyrroles and Pyrrolopyrimidine as Anti-Hyperglycemic Agents, Volume 2014.
[17]
Hanane ghedeir amar et Meriem seriani . Synthèse de Nouvea N,N’-bis(5-aryl-2-oxopyrrole)benzène et N,N- sulfonylbis(5-arly-2-oxopyrrole) , diplome de Mester, universite d’el-oued , P22 , 2013.
[18]
Wang Shih-Wei, Chung Chih-Ling, Yu-Chen Kao, Ren_e Martin, Hans-Joachim Knolker, Meng-Shin Shiao, and Chun-Lin Chen, Pentabromopseudilin: a myosin V inhibitor suppresses TGF-b activity by recruiting the type II TGF-b receptor to lysosomal degradation,vol.33 , 920– 935, 2018.
[19]
Varun Bhardwaj,*a Divya Gumber,b Vikrant Abbot,a Saurabh Dhimana and Poonam Sharmaa. Pyrrole: a resourceful small molecule in key medicinal hetero-aromatics.P15250. RSC Adv. 5, 15233–15266. 2015
[20]
Don C. McLeod. ZOMEPIRAC (Zomax", McNeil Pharmaceutical). Drug Intelligence and Clinical Pharmacy VOL 15, JULY/AUG 1981
[21]
Katarzyna Winnicka1, Marian Tomasiak2 And Anna bielaWska1. piracetam -an old drug with novel properties. Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, Vol. 62 No. 5 pp. 405-409, 2005
[22]
https://www.enabbaladi.net/archives/134959 .N° 263,05/03/2017 . 12:12
[23]
Somnath S. Gholap. Pyrrole: An emerging scaffold for construction of valuable therapeutic agents.P16.European Journal of Medicinal Chemistry 110 13_31. 2016 [24]
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 24
Farid M. Sroor, Wahid M. Basyouni, Wael M. Tohamy ,Tawfeek H . Abdelhafez,Mostafa K. El-awady. Novel pyrrolo[2,3-d]pyrimidine
derivatives: Design, synthesis, structure elucidation and in vitro anti-BVDV activity.P01 Tetrahedron. https://doi.org/10.1016/j.tet.2019.130749. 2019 [25] https://www.zonebourse.com/amp/NOVARTIS-9364983/actualite/Novartis-confirme-l-efficacite-du-Kisqali-contre-le-cancer-du-sein- 28989101/?fbclid=IwAR3tihk12E57YbL- UKuZRstdzAU0keZo2TVfp22sa5D5FyHrNCWAKEH8UDk . |2019/07/31 16:37 [26]
Mai Adel, Rabah A. T. Serya, Deena S. Lasheen, Khaled A. M. Abouzid. Pyrrolopyrimidine: A Versatile Scaffold for Construction of Targeted Anti-cancer Agents.P 07.Journal of Advanced Pharmacy Research. 2(1) ,1-19,2018.
[27]
Yan Liu1, Rong Gong2, Xiaoqin Liu2, Peichao Zhang2, Qi Zhang1, You‑Sheng Cai2, Zixin Deng2, Margit Winkler3, Jianguo Wu1* and Wenqing Chen2*.Discovery and characterization of the tubercidin biosynthetic pathway from Streptomyces tubercidicus NBRC 13090.P01. Microb Cell Fact 17:131,
2018 [28]
Hanadi A. Katouah[a] and Hatem. E. Gaffer*[b]. Synthesis and Docking Study of Pyrimidine Derivatives Scaffold for Anti-Hypertension
Application.p 6255. ChemistrySelect, 4, 6250 –6255 © 2019 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinhei. 2019
[29]
Mosaad S.Mohamed, Amira I.Sayed,Mohammed A.Khedr, Shahira Nofal, Sameh H.Soror. Evaluation of novel pyrrolopyrimidine derivatives as antiviral against gastroenteric viral infections. p 19. European Journal of Pharmaceutical Sciences .Phasci. doi:10.1016/j.ejps.2018.10.022 2018.
[30]
Joana Elisa DA Rocha .The Development of Pyrrolopyrimidine Libraries. Chapter 3: Preparation of Amino-substituted
Pyrrolo[1,2-c]pyrimidines. A Thesis Submitted for the Degree of Masters of
Philosophy (Chemistry) University of New South Wales School of Chemistry August 2012.
[31]
Samar Said Fatahala, Shahenda Mahgub, Heba Taha & Rania Helmy Abd-ElHameed. Synthesis and evaluation of novel spiro derivatives for pyrrolopyrimidines as anti-hyperglycemia promising compounds .P 815. journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry. VOL. 33, NO. 1, 809–817.2018
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 25
Ogdie A, et al. Effcacy of tofacitinib in reducing pain in patients with
rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis . RMD Open
2020. [33]
H. Namazi, Y. R. Mirzaei, and H. Azamat.Investigation the Chemical Reactivity of Positions N-3, C-5 and C6-Methyl Group in Biginelli Type Compounds and Synthesis of New Dihydropyrimidine Derivatives.P 1052. J. Heterocyclic Chem., vol 38, 1051-1054, 2001
[34]
samar said fatahala, shahenda mahgub, heba taha & rania helmy abd-elhameed. synthesis and evaluation of novel spiro derivatives for
pyrrolopyrimidines as anti-hyperglycemia promising compounds .p 814. journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry. VOL. 33, NO. 1, 809– 817.2018.
[35]
Laurens M. De Coen, Thomas S. A. Heugebaert, Daniel García, and Christian V.Stevens.Synthetic Entries to and Biological Activity of Pyrrolopyrimidines.P83. Chem. Rev. 116, 80−139.
DOI: 10.1021/acs.chemrev.5b00483 2016
[36]
Mosaad S.Mohamed, Rania H.AbdEl-Hameed, Amira I.Sayed. Synthesis Strategies and Biological Value of Pyrrole and Pyrrolopyrimidine . P08.Journal of Adavanced Pharmacy Research. 1 (1), 1-24,2017.
[37]
Wei Ding, Xinjian Ji, Yuting Zhong, Kuang Xu and Qi Zhang. Adenosylation reactions catalyzed by the radical Sadenosylmethionine superfamily
enzymes.P 90. Current Opinion in Chemical Biology, 55:86–95. 2020.
[38]
Pavla Perlíková , Michal Hocek. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (7- deazapurine) as a privileged scaffold in design of antitumor and antiviral nucleosides;P02. Med Res;1–32. DOI: 10.1002/med.21465 Rev 2017
[39]
Yan Liu, Rong Gong, Xiaoqin Liu, Peichao Zhang, Qi Zhang, You‑Sheng Cai, Zixin Deng, Margit Winkler, Jianguo Wu and Wenqing Chen.
Discovery and characterization of the tubercidin biosynthetic pathway from Streptomyces tubercidicus NBRC 13090.P06. Microb Cell Fact 17:131,
2018. [40]
:لولأا لصفلا بلا ةيمهلأا ي عينصتل ةفلتخملا قرطلا و نيديمريبولوريبلا و لوريبلا,نيديميريبلا ـل ةيجولو دميريبولوريبلا ني 26
Claire Fergus, Dominic Barnes, Mashael A. Alqasem and Vincent P. Kelly.P2900.Nutrients,7,2897-2929;. doi:10.3390/nu7042897. 2015.
[41]
Reid M.McCarty,Vahe Bandarian .Biosynthesis of pyrrolopyrimidines . Bioorganic Chemistry 43 (2012) 15–25. doi:10.1016/j.bioorg. 01.001. 2012.
[42]
Julia K. Lewis,Nathan A. Bruender,Vahe Bandarian.QueE: A Radical SAM Enzyme Involved in the Biosynthesis of 7-Deazapurine Containing Natural Products.P 97.CHAPTER03 ,Methods in Enzymology,Volume 606,2018.
https://doi.org/10.1016/bs.mie.2018.05.001 [43]
