Principales approches d'immunothérapie en hématologie

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 2 - mars-avril 2017 68

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La recherche et le développement en immunothérapie sont en plein essor depuis 10 ans. L’immunothérapie a défi nitivement trouvé sa place en oncologie, et devient le quatrième pilier du traitement des cancers après la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie.

Quatre principales approches d’immunothérapie en hématologie se distinguent selon les mécanismes d’action, les profils de pharmacodynamie et de tolérance. Il s’agit des :

• anticorps monoclonaux directs ;

• conjugués anticorps monoclonal-médicament ;

• immune checkpoints bloqueurs ;

• anticorps bispécifi ques et des CAR-T cells.

Les principales caractéristiques de ces diff érentes approches sont résumées dans le tableau .

Mots-clés: Immune checkpoints bloqueurs – Anticorps monoclonaux directs – Conjugués anticorps monoclonal-médicament – Anticorps monoclonaux bispécifi ques – CAR-T cells.

Research and development in immunotherapy are booming for 10 years. Immunotherapy has defi nitely found its place in oncology, and becomes the fourth pillar of cancer treatment after surgery, chemotherapy and radiotherapy.

Four main immunotherapy hematology approaches diff er on the mechanisms of action, pharmacodynamics profi les and tolerance. These include:

• direct monoclonal antibodies;

• antibodies drug conjugated;

• immune-check point inhibitors;

• bispecifi c antibodies and CAR-T cells.

The main features of these approaches are summurized in the table.

Keywords: Direct monoclonal antibodies − Antibodies drug conjugated − Immune-check point inhibitors − Bispecifi c antibodies − CAR-T cells.

Principales approches

d’immunothérapie en hématologie

Key immunotherapy approaches in hematology

J.M. Michot*, V. Ribrag*

* Département d’hématologie et département des innovations thérapeutiques et essais précoces, Gustave-Roussy Cancer Campus, Villejuif.

D epuis le succès des immune checkpoints bloqueurs dans le traitement des mélanomes métastatiques (anti-CTL-A4, puis anti-PD-1), l’immunothérapie connaît un regain d’intérêt consi- dérable en onco-hématologie. Dans le champ de l’hématologie, depuis 5 ans, les succès des immuno- thérapies se succèdent alors que plusieurs approches sont évaluées : les anticorps monoclonaux anti-CD20 de nouvelle génération dans la leucémie lymphoïde chronique et dans le lymphome folliculaire, les anticorps conjugués anti-CD30 et les anti-PD-1 dans le lymphome de Hodgkin , les anticorps bispécifi ques et les CAR-T cells dans les leucémies aiguës lympho blastiques B et les lymphomes B. Ce regain d’intérêt en immunologie ouvre aujourd’hui la voie à de nouvelles perspectives.

Chronologie des principales avancées des immunothérapies en onco-hématologie

Depuis 2010, l’immunothérapie s’est forgé une véritable place dans le traitement du cancer, pour devenir – après

la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie – le quatrième pilier du traitement des cancers. Les avancées récentes de l’immunothérapie en onco-hématologie contrastent pourtant avec l’ancienneté des concepts.

Voici une chronologie des étapes marquantes.

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surveillance”, qui stipule que le système immunitaire est capable de surveiller et de contrôler la naissance des tumeurs. Initialement énoncée par l’Allemand Paul Ehrlich, elle sera détaillée dans les années 1950 par les Anglo-Saxons Mac Burnet et Lewis Thomas.

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des régressions de sarcomes osseux après des injec-

tions intratumorales de streptocoques (1) . On reconnaît

aujourd’hui la valeur scientifi que de ces expériences

cliniques qui furent très débattues à l’époque. On sait

en eff et maintenant que ce type d’injection permet de

traiter certaines tumeurs, par exemple la BCG thérapie

utilisée dans les carcinomes in situ de la vessie (2) .

En hématologie, récemment, les approches d’injec-

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n° 2 - mars-avril 2017 69

tion intratumorale d’agonistes des Toll-like receptors

ont aussi montré une efficacité dans le lymphome folliculaire (3) .

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chez l’homme, réalisées par le Français Georges Mathé, à Villejuif, sur des physiciens irradiés accidentellement en Yougoslavie. La possibilité de réaliser des greff es allogéniques permet de développer le concept de “l’im- munothérapie adoptive”, qui refl ète l’eff et du greff on contre la leucémie, mais également la réaction croisée du greff on contre l’hôte (4) . Par la suite, une technique de transfert adoptif de lymphocytes antitumoraux infi ltrants, cultivés et activés ex vivo puis réinjectés , conduisant à des réponses antitumorales durables chez certains patients atteints d’un mélanome métastatique va susciter de grands espoirs (5) .

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dans Nature une première technique de production d’anticorps monoclonaux à partir de lignées cellulaires de myélome murin (6) . Vingt ans plus tard, Ronald Levy joue un rôle clé dans le développement du rituximab en rapportant les résultats du premier anticorps mono- clonal chimérique anti-CD20 dans les lymphomes B (7) .

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nantes des cytokines activatrices des lymphocytes T, dont l’interféron alpha et l’interleukine 2. Utilisées à fortes doses, ces cytokines induisent des régressions de mélanomes ou de cancers du rein métastatiques (8) , mais au prix d’une toxicité importante.

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(9) , le rôle de l’immunité dans le contrôle tumoral est enfi n démontré in vivo, grâce à Robert Schreiber, qui

rapporte dans Nature que les souris immunodéfi cientes RAG2 knock-out ont un taux de formation de tumeurs augmenté par rapport aux souris sauvages (10) . Il montre que le système immunitaire sélectionne des cellules tumorales ayant une immunogénicité réduite.

Cet “immunoediting” (11) rend compte du paradoxe apparent de la formation de tumeurs chez des individus immunologiquement intacts. L’immunosurveillance est revisitée par “la théorie des 3 E” de l’interaction entre la tumeur et le système : Élimination, Équilibre et Échappement. Dans cette dernière phase, les symp- tômes cliniques sont visibles, et le système immunitaire est non seulement tolérant vis-à-vis de la tumeur, mais aussi acteur, en sculptant une signature immunologique conduisant à la progression du cancer. Au cours de l’ “immunoediting” , les lymphocytes sont rendus aner- giques par des signaux négatifs médiés par les inte- ractions CTL-A4-B7 et PD-1-PD-L1/PD-L2 entre cellules tumorales et lymphocytes T CD8.

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premières études cliniques sur le mélanome métastatique montrant une effi cacité indiscutable des anti-CTL-A4, puis des anti-PD-1. Rapidement ensuite, il est montré que de nombreux types tumoraux sont sensibles aux anti-PD-1, comme les cancers du rein, du poumon, et le lymphome de Hodgkin (12-14) . Les immune checkpoints bloqueurs font leur apparition avec les anti-CTL-A4 (trémélimumab, ipilimumab), les anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) et les anti-PD-L1 (durvalumab, atézolizumab et avélumab).

✓

Science une nouvelle approche qui vise à exploiter le potentiel cytotoxique des lymphocytes T, en utilisant des anti-

ocaratuzumab CDC et ADPC

Ac monoclonaux

drogue conjugués Brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin, gemtuzumab ozogamicin

Antimitotique (MMAE vedotin), antibiotique cytotoxique (calichéamicine

ènediyne)

Cytoxicité directe liée à l’agent

cytotoxique “chargé” Toxicité d’organe selon l’agent cytotoxique (neuropathies, etc.)

Immune checkpoints

bloqueurs Anti-CTL-A4 (trémélimumab, ipilimumab), anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab),

anti-PD-L1 (durvalumab, atézolizumab et avélumab)

Activation des lymphocytes T

CD8 par levée du checkpoint Auto-immun Événement indésirable lié à l’immunité (colites,

thyroïdite, etc.)

Ac monoclonaux bispécifi ques et CAR-T cells

Blinatumomab, CAR-T cells Immunothérapie adoptive Relargage cytokinique (IL-6 et interféron γ), neurologique

central par migration de cellules T vers le SNC

Syndrome de libération de cytokines, encéphalopathie

Ac : anticorps ; ADCC : Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity ; ADPC : Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis ; CDC : Complement-Dependent Cytotoxicity ; MMAE : Monomethyl Auristatin E ; SNC : système nerveux central.

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corps double bras, dits bispécifi ques (15) , reconnaissant à la fois CD3 et une cible tumorale comme CD19. Ces constructions sophistiquées d’anticorps permettent d’attacher transitoirement les lymphocytes T aux cellules tumorales, entraînant une activation conco- mitante des lymphocytes T et une lyse des cellules tumorales.

✓

forme d’immunothérapie adoptive consistant à générer des récepteurs des lymphocytes T artifi ciels génétique- ment modifi és (16) : les Chimeric Antigen Receptors (CAR) T cells. Ils sont constitués de récepteurs chimériques, avec un fragment variable issu d’anticorps reconnaissant l’épitope cible tumoral et une seule chaîne zêta avec une charnière transmembranaire. Les CAR-T cells autologues proviennent des lymphocytes T du patient, qui sont prélevés et triés pour être génétiquement modifi és ex vivo, puis réinjectés. Lors de l’ASH 2016, il a été rapporté qu’une modifi cation des lymphocytes T provenant de donneurs allogéniques – donc ”prêts à l’emploi” – est également possible (17) .

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sons d’immunothérapies “gagnantes” : plus de 800 essais cliniques de combinaisons sont en cours actuellement.

Ces nouvelles approches d’immunothérapie sont aussi de nouveaux défi s médico-économiques : en Europe de l’Est, plus de 5 000 patients par an n’ont pas encore accès aux immunothérapies qui ont démontré leur effi cacité (18) .

Les diff érentes approches hématologiques en 2017

Anticorps monoclonaux “simples”

Les principales leçons qui peuvent être tirées aujourd’hui proviennent du rituximab, anticorps pour lequel l’expé- rience clinique s’étend sur plus de 20 ans (19) . Le ritu- ximab est maintenant intégré dans le traitement de la plupart des lymphomes B (19) . En plus de l’apoptose directement induite par son fragment Fv, le rituximab provoque 3 eff ets complémentaires par son fragment Fc : Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC), Complement-Dependent Cytotoxicity (CDC) et Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis (ADCP) [20] . L’un des marqueurs importants de pharmacodynamie est le polymorphisme du FcgammaRIIIA-158V, ce qui est d’ailleurs également vrai avec d’autres anticorps monoclonaux IgG1, comme le trastuzumab et le cétu- ximab (20) . Le mécanisme ADCC étant dépendant de l’affi nité avec le FCgammaRIIIA, les nouvelles géné- rations d’anti-CD20, comme l’obinutuzumab, sont

construites avec moins de fucose sur le fragment Fc (anticorps “défucosylés” ) afi n d’augmenter cette affi - nité. L’obinutuzumab a ainsi démontré sa supériorité par rapport au rituximab dans la leucémie lymphoïde chronique (21) , et plus récemment dans le lymphome folliculaire en première ligne (22) . Mais, après 20 ans d’utilisation du rituximab, certaines questions centrales restent à résoudre, comme celle de la résistance théra- peutique (19) . Celle-ci pourrait être due à une perte des cellules eff ectrices du microenvironnement tumoral, à un défaut de cytotoxicité par modifi cation des proté- ines membranaires du complément liées au CD20, ou à un mécanisme cellulaire de trogocytose, par lequel le complexe rituximab-CD20 est opsonisé par les mono- cytes du microenvironnement (23) .

De nouveaux anti-CD20, comme le veltuzumab, l’ocré- lizumab, l’ocaratuzumab , le PRO131921 et le BM-ca, sont en cours d’investigation (19) , sans avoir jusqu’à aujourd’hui démontré une activité clinique supérieure à celle du rituximab.

Conjugués anticorps monoclonal-médicament Les conjugués anticorps monoclonal-médicament permettent de délivrer un agent cytotoxique direc- tement au cœur de la cellule cible. À la diff érence des anticorps monoclonaux “simples”, les conjugués doivent être internalisés pour délivrer leur eff et au niveau du noyau cellulaire. Ils sont schématiquement composés de 3 éléments : l’anticorps monoclonal, l’agent cyto- toxique et l’agent de liaison (“linker”) . L’élément clé de pharmaco dynamie repose sur le meilleur Drug Antibody Ratio ( DAR), c’est-à-dire le ratio entre le nombre de molé- cules cytotoxiques “chargées” par anticorps . Le DAR optimal est généralement de 4, mais il dépend aussi de la qualité de la liaison entre l’anticorps et l’agent cyto- toxique. Le profi l de tolérance des conjugués anticorps monoclonal-médicament refl ète assez logiquement celui de l’anticorps monoclonal “simple” (réaction à la perfusion) et celui de la drogue cytotoxique chargée : par exemple, toxicité neurologique périphérique pour la monométhyl auristatine E (MMAE), toxicité oculaire pour la derivative maytansine 4 (DM4).

Le succès que l’on retient en hématologie est celui du

brentuximab vedotin (BV), un anticorps monoclonal

anti-CD30 lié à 4 molécules de MMAE, pour le traitement

du lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire

CD30+, ou à risque accru de récidive après une auto-

greff e. Comme la plupart des anticorps conjugués à la

MMAE, la toxicité la plus importante est neurologique

(40 % des patients développent une neuropathie péri-

phérique) [24] . On retiendra que les combinaisons

des conjugués anticorps monoclonal-médicament

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à une toxicité pulmonaire trop importante, entraînant

des schémas de combinaison sans bléomycine (24) . Pour d’autres anticorps, l’index thérapeutique est plus diffi cile à identifi er. Le gemtuzumab ozogamicin , anti- CD33 couplé à la calichéamicine, qui avait été approuvé dans la leucémie aiguë myéloïde en 2000, a fi nalement été retiré en 2010 en raison d’une absence de bénéfi ce sur la survie globale. Un autre exemple est celui de l’anticorps monoclonal anti-CD20 radiomarqué ibritu- momab tiuxétan utilisant un radionucléide (yttrium 90) ou du tositumomab conjugué à l’iode 131. Ces anticorps radiomarqués ont été conçus pour être combinés avec la chimiothérapie à haute dose avant une autogreff e de cellules souches périphériques. À la diff érence de l’ irradiation corps entier , ce traitement permet de cibler les rayonnements sur les sites de la maladie CD20+, tout en limitant l’exposition des autres organes. La toxicité hématologique est facilement gommée par la greff e de cellules souches, mais la comparaison tositumomab/

iode 131 -BEAM ( rituximab/carmustine, étoposide, cyta- rabine, et melphalan) et rituximab-BEAM n’a pas montré d’avantage signifi catif (25) dans le lymphome B diff us à grandes cellules (LBDGC). Certaines autres hémopathies plus radiosensibles, comme le lymphome du manteau, pourraient éventuellement être reconsidérées pour ce type de thérapie.

Dans le LBDGC en rechute après rituximab, des conjugués anticorps monoclonal-médicament ont été testés sur des cibles adjacentes à CD20, comme CD19, CD79b ou CD22. Ces anticorps conjugués montrent des résultats prometteurs en monothérapie, avec des taux de réponse globale de 40 à 50 % avec le SGN-CD19A (anti-CD19 couplé à la MMAE), le pinatuzumab vedotin ou l’inotu- zumab ozogamicine (anti-CD22 couplés respectivement à la MMAE ou à la calichéamicine), et le polatuzumab vedotin (anti-CD79b couplé à la MMAE). Combiner un anti-CD20 avec un immunoconjugué de cible adjacente ne paraît pas apporter une activité antitumorale signifi ca- tivement augmentée : l’anti-CD19 coltuximab ravtansine conjugué au cytotoxique maytansinoïde DM4 montre, en association avec le rituximab, un taux de réponse globale de 31 % dans le LBDGC en rechute ou réfractaire (26) . Anticorps bispécifi ques

Les anticorps monoclonaux bispécifi ques sont des anti- corps “ambidextres”. Ils ont une chaîne unique, mais 2 bras distincts : un bras avec une spécifi cité pour CD3 sur la cellule T et un autre bras visant à reconnaître un

bispécifi ques ont donc la capacité théorique d’induire une réponse des cellules T polyclonales qui n’est pas limitée par la spécifi cité du récepteur des lymphocytes T, ni par la présentation de l’antigène au lymphocyte T par une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) . Ce mécanisme s’aff ranchit aussi des signaux de costimulation. Le blinatumomab CD19/CD3 est le premier de cette classe de molécules à avoir obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis et dans l’Union européenne dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B chromo- some Philadelphie négative, en rechute et réfractaire.

Le blinatumomab montre également une effi cacité importante dans les LBDGC en rechute ou réfractaires, avec des taux de réponse globale de 69 % pour tous les types de lymphome non hodgkinien et de 55 % pour les LBDGC (27) . Le blinatumomab apporte énor- mément de nouveaux enseignements sur cette classe thérapeutique. Quelques exemples : les marqueurs de couverture pharmacodynamique suggèrent qu’une exposition prolongée est nécessaire pour maximiser les eff ets antitumoraux, la toxicité semble gérable par la prise de dexaméthasone en prophylaxie, l’activité clinique apparaît plus élevée sur de faibles masses tumorales, notamment en cas de maladie résiduelle (28) . Les 2 principales toxicités, qui semblent liées à la masse tumorale, sont des relargages cytokiniques et des encéphalopathies, survenant respectivement chez 50 % et 22 % des patients (27, 28) .

Parmi les nouveaux anticorps bi- et trispécifi ques qui sont en cours de développement, on retiendra 2 stra- tégies originales :

✓ engagement des macrophages via l’axe CD47/ Signal Regulatory Protein alpha (SIRPα) [29] par de nouveaux anticorps bispécifiques CD19-CD47, dans les indi- cations des hémopathies lymphoïdes B matures ou immatures (30) ;

✓ engagement des cellules natural killer via le récep- teur CD16, avec comme cible tumorale CD33 dans la leucémie aiguë myéloïde, par de nouveaux Bispecifi c Killer Engager (BiKE), mais également des Trispecifi c Killer Engager (TriKE) qui incorporent comme troisième élément un crosslinker de l’interleukine 15 (31) . CAR-T cells

Les CAR-T cells sont produites à partir de lymphocytes T

génétiquement modifi és pour acquérir des propriétés

cytotoxiques accrues envers les cellules tumorales, et

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ciblent actuellement essentiellement CD19+. Le spectre de toxicité des CAR-T cells est proche de celui des anti- corps bispécifi ques, et concerne principalement des

“orages cytokiniques” et des encéphalopathies. Des taux de réponse remarquables, allant jusqu’à 90 %, ont été rapportés chez les enfants et les adultes atteints de LAL B en rechute (32) . Chez les patients atteints d’un LBDGC en rechute ou réfractaire, les taux de réponse sont extrêmement prometteurs, de l’ordre de 50 % (33) . L’article de A. Cabannes-Hamy et N. Boissel (p. 86) déve- loppe les résultats des essais cliniques des CAR-T cells.

L’arrivée des anti-PD-1 :

vers une immunothérapie active

Mécanisme d’action des anti-PD-1

Le développement de cellules cancéreuses est favo- risé par un microenvironnement immunosuppresseur induit par les cellules cancéreuses elles-mêmes (10) . Dans ce microenvironnement, des molécules immuno- suppressives comme CTL-A4, PD-1 ou PD-L1 sont surexprimées sur diff érents types cellulaires, dont les cellules tumorales. Les anticorps monoclonaux ciblant ces molécules inhibitrices, comme les anti- CTL-A4, les anti-PD-1 ou les anti-PD-L1, permettent de réactiver le système immunitaire, en particulier les lymphocytes T, contre la cellule cancéreuse en levant ces ponts et jonctions immunosuppresseurs

(fi gure 1)

. La contrepartie toxique est que, en réacti- vant les lymphocytes T, il est possible de générer des lymphocytes T autoréactifs susceptibles d’induire réac- tions auto-immunes pouvant théoriquement toucher tous les organes. Ces immune-related adverse events de tous grades vont survenir chez 50 % des patients, mais ceux de grade 3 ou plus ne concernent que 5 % des malades (34) .

Le lymphome de Hodgkin

est extrêmement sensible aux anti-PD-1 Les premières études de phase I consacrées aux anti- PD-1 étaient des études de type “basket” en héma- tologie, permettant d’inclure de nombreux types de pathologies (myélome multiple, myélodysplasie, lymphome de Hodgkin, lymphome non hodgkinien).

Les premiers résultats rapportés dès 2015 étaient extrêmement positifs chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin lourdement prétraités (en moyenne 4 lignes préalables), en rechute ou réfrac- taires, et montraient des réponses objectives d’environ 65 % avec le nivolumab (35) comme avec le pembroli- zumab (36) . La majeure partie des patients atteignent fi nalement des réponses partielles de bonne qualité et surtout très prolongées, puisque la médiane de survie sans progression n’est à ce jour pas atteinte.

La première évaluation, faite à 12 semaines dans les phases précoces, semble très discriminante, car elle permettait d’identifi er les patients répondeurs (60 %) et non répondeurs (40 %). Néanmoins, au cours du traitement anti-PD-1, certains patients ont présenté transitoirement des augmentations de taille ou de métabolisme de la tumeur, ce qui a amené à préciser les critères de Cheson d’évaluation de réponse au traitement des hémopathies lymphoïdes traitées par anti-PD-1 en introduisant le terme de “réponse indé- terminée” (37) .

On peut retenir aujourd’hui que les anti-PD-1 sont extrêmement effi caces dans certains types tumoraux, comme le lymphome de Hodgkin, les mélanomes méta- statiques, mais également les tumeurs du côlon avec instabilité microsatellitaire ou le carcinome à cellules de Merkel. La sensibilité potentielle des tumeurs devra, au-delà du type histologique, être mieux appréciée pour défi nir quels patients bénéfi cieront d’un traitement anti-PD-1. Les biomarqueurs les plus pertinents sont la charge mutationnelle tumorale, le statut d’instabilité microsatellitaire, le niveau d’expression de PD-L1 sur la tumeur, la “chaleur” immunologique du microenviron- nement (38) , et, plus spécifi quement en hématologie les altérations moléculaires du locus 9p24.1-PD-L1 et/ou PD-L2 (39) .

Figure 1. Modèle du mécanisme d’action global des anti-PD-1 en oncologie.

PD-1 (pembrolizu- mab et nivolumab) se lie au récepteur PD-1 du lymphocyte T et interrompt l’interaction négative avec les ligands PD-L1 et PD-L2, entre cellule tumorale et lymphocyte T CD8+, restaurant ainsi les fonctions antitumorales du lymphocyte T.

Cellule tumorale Lymphocyte T CD8+

Anticorps bloquant le récepteur PD-1 (pembrolizumab ou nivolumab) PD-L2

PD-L1 B2MCMH-1 PI3K Shp-2(-)

(+) PD-1PD-1

IFNγR IFNγR

TCR NFκB

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lymphome de Hodgkin ; pourtant, leur mécanisme

d’action contre la cellule de Reed-Sternberg reste incompris. En eff et, le schéma “habituel” de réacti- vation des lymphocytes T CD8 contre la cellule de Reed-Sternberg est pris en défaut dans le lymphome de Hodgkin : cette interaction n’est pas fonctionnelle chez la plupart des patients

. Jusqu’à 70 % des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin en rechute ont un CMH de type I qui n’est pas fonctionnel sur les cellules de Reed-Sternberg (6, 7) , principale- ment en raison de mutations de la bêta-2-microglo- buline. Le CMH de type II est également rendu non fonctionnel par des altérations moléculaires de la CIITA (Class II Transcription Activator) . Ces données montrent que l’activité antitumorale de l’anti-PD-1 dépasse la simple réactivation des lymphocytes T CD8+ avec la cellule tumorale. Dans le modèle proposé ici pour l’action des anti-PD-1 dans le lymphome de Hodgkin, le lymphocyte T est primé par une cellule partenaire myéloïde présentatrice d’antigène. Ces données mécanistiques issues du modèle du lymphome de Hodgkin paraissent capitales pour comprendre, de manière générale, les mécanismes d’action des anti- PD-1.

Au-delà du lymphome de Hodgkin,

quelles sont les autres indications des bloqueurs d’ immune checkpoints en hématologie ?

En dehors du lymphome de Hodgkin, d’autres entités ayant des caractéristiques voisines sont aussi sensibles aux anti-PD-1, comme le lymphome B primitif du médiastin (40) . À l’instar du lymphome de Hodgkin classique, le lymphome B primitif du médiastin présente fréquemment des surexpressions ou réar- rangements en 9p24.1/PD-L1/PD-L2. Les taux de réponse objective globale du pembrolizumab sont de 40 % chez des patients en rechute ou réfractaires, et jusqu’à 80 % des patients ont une réduction tumo- rale (40) . Dans les LBDGC sans autre spécifi cité, les taux de réponse des anti-PD-1 semblent plus faibles.

Cependant, certaines entités spécifi ques dites “immune evasive” , comme les LBDGC primitifs des testicules ou du système nerveux central, ont des altérations molé- culaires impliquant le locus 9p24.1, ce qui suggère une sensibilité particulière aux anti-PD-1 (41) . Des résul- tats préliminaires mais encourageants sont rapportés dans le traitement des lymphomes folliculaires (42) et, récemment, dans le lymphome T cutané (43) .

Quel sera le partenaire “gagnant”

avec l’anti-PD-1 ?

Malgré l’effi cacité des anti-PD-1 dans le lymphome de Hodgkin en rechute, 40 % des patients ne vont pas répondre à ce traitement, et la grande majorité des répondeurs ne vont obtenir qu’une réponse partielle.

Cela pose la question d’associer les anti-PD-1 avec un autre traitement, pour tenter de convertir les réponses partielles en réponses complètes. Pour le lymphome de Hodgkin, la combinaison apparaissant actuellement comme la plus prometteuse semble celle d’un anti- corps anti-PD-1 avec le brentuximab vedotin, dont les taux de réponse annoncés sont exceptionnels (90 % de réponse globale, dont 60 % de réponse complète) [44] . Les autres combinaisons qui retiennent l’attention sont celles avec les agents immunomodulateurs tels que le lénalidomide. Le rationnel de cette combinaison provient de l’expérience du myélome multiple : alors que les anti-PD-1 n’induisent aucune réponse en monothérapie, la combinaison avec le lénalidomide permet de “restaurer ” une activité antitumorale effi -

Figure 2. Modèle du mécanisme d’action des anti-PD-1 dans le lymphome de Hodgkin. Les PD-1 receptor-blocking antibody (pembrolizumab et nivolumab) ne bloquent pas directement les inter-

actions entre lymphocytes T et cellules de Reed-Sternberg en raison d’une non-fonctionnalité des CMH de type I (1) et de type II (2) sur les cellules tumorales. Le mécanisme d’action nécessite alors l’intervention de cellules partenaires (cellules dendritiques) pour primer la réponse immunitaire.

Lymphocyte CD4 Macrophage

Mastocyte Lymphocyte CD8

Cellule dentritique

Cellules de Reed-Sternberg

PD-L2

B2M CD80 CMH-1

PD-L1 PD-L2

IFNγ CCL17

CCL5

IFNγ CCL17 CCL5 CCR4

LAG3

CSFR1

CMH-2CIITA CD80 PD1 PD1

CD28 TCR

1

2

PD-L1 B2MCMH-1

CIITA CMH-2

CD40

CD40L PD-1 CD28 TCR

PD-L1

CD30L HLA-G

PD1

PD-L1

Anticorps bloquant le récepteur PD-1 (pembrolizumab ou nivolumab)

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R é f é r e n c e s

cace chez 76 % des patients (dont la plupart étaient en rechute après lénalidomide) [45] .

Conclusion

L’essor considérable de ces approches multimodales de l’immuno thérapie en hématologie représente un

axe important de recherche dans les hémopathies malignes. Cependant, à ce jour, aucune des combi- naisons d’immunothérapies ne s’est montrée plus efficace que l’immunothérapie en monothérapie . Comprendre plus précisément les mécanismes d’action , d’échappement ou de résistance appa- raît aujourd’hui crucial pour établir le rationnel des

combinaisons. ■

J.M. Michot déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, Roche et Pfi zer.

V. Ribrag déclare avoir des liens d’intérêts avec Infi nity pharmaceuticals, BMS, PharmaMar, Gilead sciences, NanoString Technologies, Incyte, Merck Sharp and Dohme, et Roche.