Parvovirus et hématologie

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 2 - mars-avril 2016 90

RÉSUMÉ Summary

Isolé pour la première fois en 1975, le parvovirus B19 est chez l’enfant l’agent responsable du mégalérythème épidémique. La moitié des primo-infections surviennent néanmoins à l’âge adulte. Son tropisme érythroblastique marqué et l’importance de l’immunité humorale dans le contrôle de l’infection expliquent la gravité des primo-infections et leur impact hématologique chez les patients ayant une hémolyse chronique, une immunosuppression, quelle qu’en soit la cause, et aussi chez le fœtus et le nouveau-né. Son rôle en immunopathologie reste discuté.

Mots-clés : Parvovirus B19 − Érythroblastopénie − Patients immuno- déprimés.

Isolated for the first time in 1975, parvovirus B19 is the causative agent of the fi fth disease in children; nevertheless, half of primary infections do occur in adulthood. The marked tropism for erythroblasts and the importance of humoral immunity in the control of infection explain the severity of primary infections and the hematological impact in patients with chronic hemolysis, immunosuppression, whatever its cause, and also in the fetus and newborn. Its role in immunopathology remains discussed.

Keywords: Parvovirus B19 − Erythroblastopenia − Immuno- compromized patients.

Parvovirus et hématologie

Parvovirus and hematology

T. Leblanc*

* Service d’hématologie pédiatrique, hôpital Robert- Debré, Paris.

Aspects virologiques

Le parvovirus B19 (PVB19) est un virus de petite taille, à ADN simple brin, non enveloppé, appartenant à la famille des Parvoviridae , à la sous-famille des Parvovirinae et au genre Erythrovirus . Le nom parvovirus vient du latin parvum (petit) : il fait en eff et partie des plus petits virus connus (diamètre du virion : 18 à 26 nm).

Son génome fait 5 à 6 kb (1, 2) . Il a été isolé en 1975 à partir d’un prélèvement réalisé chez un donneur de sang asymptomatique chez qui un résultat faussement positif pour la détection du virus de l’hépatite B avait été observé. Son nom rappelle les données identifi antes du prélèvement (panel B, n^o 19) [3] . Il existe 3 génotypes pour lesquels les réactions sérologiques sont croisées, mais qui peuvent nécessiter des amorces spécifi ques lors de l’identifi cation par PCR. Le plus fréquent est le génotype 1, qui est ubiquitaire (2) . Le PVB19 infecte préférentiellement les érythroblastes en se fi xant sur le globoside (antigène P). Celui-ci est fortement exprimé sur les précurseurs érythroblastiques, ce qui explique le tropisme érythroïde de ce virus, qui serait également lié au fait que la réplication virale dépend de l’activation du récepteur de l’érythropoïétine (4) . Une intégrine (complexe α5β1) est un cofacteur nécessaire à l’entrée

du virus dans les cellules permissives (érythroblastes).

Le PVB19 peut également infecter d’autres types cel- lulaires, dont les cellules endothéliales myocardiques et les cellules angiogéniques de la moelle osseuse (4) . Après l’infection, il existe une virémie intense, qui dure moins de 1 semaine et décroît avec la montée des IgM (principalement dirigées contre la protéine de structure virale VP2), qui persistent 8 à 10 semaines, puis des IgG (dirigées contre la protéine de structure virale VP1), qui persistent toute la vie (fi gure 1) . Ces anticorps sont neutralisants et assurent la séroprotection (5-7) . Un niveau bas de réplication peut néanmoins être démon- tré chez certains patients immunocompétents, mais, à ce jour, les facteurs expliquant cette réplication rési- duelle n’ont pas été identifi és (6) . Des anticorps dirigés contre la protéine NS1 ont été identifi és chez les sujets qui conservent une faible virémie ou un virus détec- table dans la moelle osseuse ou le liquide synovial (5) . On admet que la persistance d’une PCR positive mais avec une charge virale faible (< 10⁴ UI/ml) chez un sujet asymptomatique ne nécessite aucun traitement (4) . Le diagnostic virologique repose sur la mise en évidence des anticorps IgM puis IgG, et sur la PCR virale. Cette dernière est plus sensible dans la moelle osseuse que dans le sang.

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 2 - mars-avril 2016 91 aplasiques survenant chez des enfants drépanocy-

taires, ce qui témoigne du tropisme érythroïde de ce virus (8, 9) . Son identifi cation comme agent causal du mégalérythème épidémique (“cinquième maladie” pour les pédiatres) date de 1983 (10) . Depuis, de nombreuses atteintes cliniques ont été rattachées à ce virus, avec plus ou moins de certitudes (tableau) . Le virus est ubi- quitaire. La transmission se fait essentiellement par voie aérienne, mais elle peut aussi se faire via des produits sanguins ou des organes transplantés et, pendant

la grossesse, de la mère à l’enfant. L’incubation dure Figure 1. Infection par le parvovirus B19 : paramètres viraux et sérologiques (5).

Infection

IgG anti-VP2

0 5 10 15 20 25 30 35 40 Jours 2 4Années

Concentration virus/anticorps Exanthème

Arthrites

Tableau. Atteintes cliniques liées au parvovirus B19 (2, 14, 16).

Formes cliniques Population cible Description clinique

Atteintes bien établies Mégalérythème épidémique

(5^e maladie) Enfants* Éruption typique : d’abord au niveau des joues (en paire de claques) puis, 3 à 4 jours après, au niveau des membres : macules rosées, en carte de géographie, parfois purpuriques ; prurit discret ; fi èvre modérée (38 °C).

Symptômes associés : céphalées, arthralgies, douleurs abdominales. Rarement : encéphalite.

Crises aplasiques Enfants ayant une anémie hémolytique constitutionnelle*^, **

AHAI

Aggravation rapide de l’anémie avec réticulocytopénie et érythroblastopénie au myélogramme, besoins transfusionnels fréquents

Arthropathies Adultes (prédominance féminine) Atteintes des mains, poignets et genoux, en règle générale résolutive

Rares cas évoluant vers une arthrite chronique ; liens avec la polyarthrite rhumatoïde discutés

Atteintes obstétricales

et fœtales Femmes enceintes

Fœtus Avortement

Anémie sévère : hydrops fetalis et mort fœtale

Anémie néonatale Nouveau-nés Anémie arégénérative avec réticulocytopénie et érythroblastopénie (infection chronique par le PVB19)

Anémie et autres atteintes

hématologiques Patients immunodéprimés

et transplantés Anémie arégénérative avec réticulocytopénie et érythroblastopénie Pancytopénie : atteinte médullaire globale

(infection chronique par le PVB19) Autres atteintes

Patients immunodéprimés Atteintes myocardiques

Tous patients Atteintes rénales, dont glomérulonéphrites

Atteintes neurologiques : syndrome de Guillain-Barré, myélites, encéphalites, ataxies, etc.

Atteintes cutanées et vascularites : érythème noueux, syndrome de Gianotti-Crosti, lupus, syndrome de Kawasaki, purpura rhumatoïde, etc.

Hépatites Pneumonies

Atteintes hématologiques : neutropénies, thrombopénies dont PTI, lymphopénies, pancytopénies et aplasies médullaires, leucoérythroblastoses, syndromes d’activation macrophagique

Liste non exhaustive.

AHAI : anémie hémolytique auto-immune ; PTI : purpura thrombopénique immunologique.

* Pour mémoire, la moitié des primo-infections surviennent à l’âge adulte. ** Hémolyse chronique quelle que soit la cause, acquise (anémies hémolytiques par atteinte membranaire ou enzymatique, hémoglobino- pathies, dont syndromes thalassémiques), ou acquises (anémie hémolytique auto-immune).

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 2 - mars-avril 2016 92

de 10 à 12 jours ; la phase d’invasion (le plus souvent muette), 1 semaine, et les signes cliniques apparaissent 18 à 20 jours après le contage. La primo-infection concerne surtout l’enfant, mais pas uniquement ; le taux de séropositivité de la population générale croît avec l’âge : 2 à 10 % en dessous de 5 ans, 40 à 60 % chez les plus de 20 ans, et jusqu’à 85 % chez les sujets âgés. On estime ainsi que près de la moitié des primo- infections surviennent à l’âge adulte (6) . L’infection expérimentale de sujets sains (inoculation par voie intranasale) a montré la quasi-absence de précurseurs érythroïdes sur le prélèvement médullaire eff ectué à J10, avec une chute du taux de l’hémoglobine, qui, chez ces sujets n’ayant pas une hémolyse chronique, restait néanmoins limitée à 1 à 2 g/dl (11) .

Atteintes hématologiques Érythroblastopénies

• Crises érythroblastopéniques avec hémolyse chronique

Du fait de son tropisme érythroïde, le PVB19 a un retentissement marqué chez tous les patients ayant une hémolyse chronique, qu’il s’agisse d’une anémie hémolytique constitutionnelle, quelle qu’en soit la cause (atteinte membranaire, défi cit enzymatique ou hémo- globinopathie), ou d’une anémie hémolytique acquise, en particulier d’origine auto-immune. Pour les formes constitutionnelles les moins sévères, comme certaines formes de sphérocytose héréditaire, l’érythroblasto-

pénie induite par le PVB19 peut être à la fois un mode de révélation diagnostique et la seule occasion où le patient sera transfusé. Les sujets suivis pour une anémie hémolytique constitutionnelle doivent être systémati- quement informés de cette cause d’accentuation aiguë de l’anémie. Le diagnostic est facile : un syndrome ané- mique s’accentuant rapidement, sans ictère et avec une réticulocytopénie (< 20 G/l) à la numération. Le myélo- gramme objective l’érythroblastopénie et peut révéler la présence de proérythroblastes géants, lesquels sont très évocateurs du diagnostic d’infection par le PVB19 (fi gure 2) . La guérison est spontanée, liée à la mise en place d’une réponse immune, et ces patients n’ont en général besoin que d’une seule transfusion.

• Érythroblastopénie aiguë chez les patients immunodéprimés

Le PVB19 peut également induire une érythroblasto- pénie avec un impact clinique franc chez les patients recevant une chimiothérapie, atteints d’un déficit immunitaire primitif ou secondaire (sida ou traitements immunosuppresseurs quels qu’ils soient, y compris les diff érents anticorps monoclonaux utilisés en hémato- logie ou en immunohématologie), ou transplantés.

C’est ici l’absence de contrôle du virus, et en particulier l’absence de réponse à l’anticorps, qui est responsable d’une anémie importante et prolongée. La guérison nécessite un traitement par immunoglobulines intra- veineuses (cf. infra) . Il faut noter que, chez ces patients, l’atteinte hématologique peut être plus globale (pan- cytopénie). Les infections par le PVB19 restent rares chez les patients allogreff és, et, y compris sur ce terrain, une PCR positive n’est pas forcément associée à des manifestations cliniques. Il est admis qu’un suivi systé- matique du PVB19, à l’instar de ce qui est fait dans les services de greff e pour d’autres virus, n’est pas justifi é.

Il faut en revanche toujours évoquer le PVB19 en cas de cytopénie inexpliquée (12) .

• Érythroblastopénie du fœtus ou du nouveau-né La primo-infection chez la femme enceinte peut être responsable d’une atteinte sévère du fœtus ou du nouveau né. Le tableau clinique est dominé par une anémie sévère, cause d’hydrops fetalis in utero ou d’une anémie sévère, normochrome, normocytaire et non régénérative chez le nouveau-né. Les formes induisant une anémie profonde in utero ont un pro- nostic sévère, la survie étant de 70 % dans une série récente (13) . La survie est meilleure en cas de correction du tableau clinique après une ou plusieurs transfu- sions. Il faut noter que, dans cette série, la seule autre atteinte rapportée est une thrombopénie, parfois sévère Figure 2. Proérythroblaste géant (image aimablement transmise par le Dr Marie-Thérèse Daniel).

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 2 - mars-avril 2016 93 sait qu’elle peut être chronique chez le nouveau-né.

Le traitement repose sur des transfusions in utero ou après la naissance et, en postnatal, sur des immuno- globulines intraveineuses.

Autres atteintes hématologiques

Le PVB19 peut être associé à des neutropénies ou à des thrombopénies (dont des purpura thrombo- péniques immunologiques). Des cas de lympho pénie, de pancytopénie et d’aplasie ont également été rap- portés (14) . Il peut aussi être associé à un tableau de leuco érythroblastose, qui, chez l’enfant, peut en imposer pour une leucémie myélomonocytaire juvénile (15, 16) . Atteintes extrahématologiques

et pathologies auto-immunes

De très nombreuses atteintes d’organes et pathologies auto-immunes ont été rattachées à des infections par le PBV19 et ont fait l’objet de revues récentes (2, 14, 16) . La plupart de ces atteintes sont décrites chez des sujets immunocompétents, à l’exception des atteintes myo- cardiques. En particulier, les atteintes articulaires chroniques font partie des atteintes extra-hémato- logiques le plus souvent rapportées. Néanmoins, s’il est bien établi que l’infection par le PVB19 peut être associée à l’élévation de nombreux autoanticorps (anti- nucléaires, anti-ADN, anti-antigènes solubles, anticar- diolipine, facteur rhumatoïde, etc.), le rôle de ce virus en immunopathologie reste discuté (17) .

PVB19 et transfusions

L’incidence de la présence d’ADN du PVB19 chez les donneurs de sang a été estimée entre 0,2 et 1,3 % selon les études et les pays. On sait que le PVB19 peut être détectable très à distance de l’infection chez des patients immunocompétents et ayant des anticorps circulants (18) .

Produits sanguins labiles

Une revue nationale d’hémovigilance, réalisée au Japon entre 1999 et 2008, a identifi é 5 cas de transmission certaine de PVB19 par des produits sanguins labiles (PSL), ces cas ayant eu des conséquences cliniques, et 3 cas de transmission possible. Pour les 5 cas de trans- mission établie, les PSL en cause étaient des culots globulaires ou des culots plaquettaires. Trois patients

fi èvre et pour l’un d’eux une éruption. La charge virale des PSL contaminants a été estimée de 10³ à 10⁸ UI/ml, et la recherche d’IgM anti-PVB19 a été positive chez tous les patients (19) . En ce qui concerne les PSL, le risque de transmission paraît néanmoins nul ou très faible pour des titres inférieurs à 10 ⁶ UI/ml, et il a été conclu de ces données qu’un dépistage systématique des donneurs de sang n’était pas justifi é (20) . Le faible taux de transmission pourrait être lié à la présence d’an- ticorps neutralisants chez les donneurs. Certains ont proposé que soient au moins testés les PSL destinés à des populations susceptibles : patients présentant une hémolyse chronique, patients immunodéprimés et femmes enceintes.

Produits dérivés du sang

Le PVB19 résiste aux techniques d’inactivation virale utilisées par les producteurs de dérivés du sang (immu- noglobulines délivrées par voie intraveineuse [Ig i.v.]

et facteurs de coagulation). La réduction du risque de transmission repose actuellement sur l’élimination de minipools qui s’avèrent positifs pour la détection du PVB19 par PCR.

Traitement

Il n’y a pas d’antiviraux dont l’activité clinique sur le PVB19 soit actuellement établie. Il faut simplement noter que dans 2 modèles in vitro, il a été montré que le cidofovir était capable de réduire la réplication virale du PVB19 (21) . En cas de formes sévères, principalement les érythroblastopénies chez le nouveau-né ou le sujet immunodéprimé, le traitement repose sur l’adminis- tration d’Ig i.v., qui doivent être données à forte dose.

Diff érents schémas thérapeutiques ont été proposés, dont l’administration de 400 mg/kg/j pendant 10 jours.

Des rechutes peuvent survenir si le patient reste immu- nodéprimé (2) .

Une revue récente a rapporté 10 cas traités à l’Assis- tance publique-Hôpitaux de Paris entre 2000 et 2005 selon un schéma reposant sur de plus fortes doses unitaires : tous les patients étaient immunodéprimés (4 transplantés) et ont présenté une anémie sévère (taux moyen d’hémoglobine : 5,9 g/dl [extrêmes : 1,7-7,9]), avec réticulocytopénie (< 20 G/l) et, au myélogramme, une érythroblastopénie. Les Ig i.v.ont été administrées à la posologie moyenne de 1,3 g/kg/dose, pour un

Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 2 - mars-avril 2016 94

nombre moyen de doses de 2,7 ± 2,1. L’effi cacité du traitement est bonne : le taux d’hémoglobine s’est corrigé pour 9 patients dans un délai moyen de 80 ± 54 jours (le seul patient non répondeur avait un syn- drome myélodysplasique et a dû recevoir en plus de l’érythropoïétine). La PCR dans le sang s’est négativée dans un délai moyen de 35 ± 159 jours après le début du traitement (22) .

Les recherches en cours pour la mise au point d’un vac- cin sont encore peu avancées. L’infection par le PVB19 est suivie d’une réponse dirigée contre les protéines de structure virale VP1 et VP2, qui ont donc été choisies comme antigènes vaccinaux potentiels (7) . La popula- tion cible susceptible de bénéfi cier d’un tel vaccin reste par ailleurs à défi nir. Les candidats potentiels pourraient être les enfants atteints d’une anémie hémolytique

constitutionnelle, les femmes non séropositives ayant un désir de grossesse et les sujets non protégés chez qui on prévoit un traitement immunosuppresseur ou une transplantation.

Conclusion

Quarante ans après sa découverte, le PVB19 est tou- jours un modèle fascinant d’atteinte spécifi que de la lignée érythroblastique. Il est aussi un virus d’actualité avec une pathogénicité discutée, en particulier dans certaines atteintes immunopathologiques de l’adulte.

Il s’agit enfi n d’un virus transmissible par les produits sanguins, labiles ou non, ce qui justifi e, entre autres, les recherches en matière de vaccin. ■

1. Norja P, Lassila R, Makris M. Parvovirus transmission

by blood products – a cause for concern? Br J Haematol 2012;159(4):385-93.

2. Rogo LD, Mokhtari-Azad T, Kabir MH et al. Human parvovirus

B19: a review. Acta Virol 2014;58(3):199-213.

3. Cossart YE, Field AM, Cant B, Widdows D. Parvovirus-like

particles in human sera. Lancet 1975;1(7898):72-3.

4. Servant-Delmas A, Morinet F. Update of the human parvo-

virus B19 biology. Transfus Clin Biol 2016;23(1):5-12.

5. Modrow S, Dorsch S. Antibody responses in parvovirus B19

infected patients. Pathol Biol (Paris) 2002;50(5):326-31.

6. Servant-Delmas A, Lefrère JJ, Morinet F, Pillet S. Advances in

human B19 erythrovirus biology. J Virol 2010;84(19):9658-65.

7. Chandramouli S, Medina-Selby A, Coit D et al. Generation

of a parvovirus B19 vaccine candidate. Vaccine 2013;31(37):

3872-8.

8. Serjeant GR, Topley JM, Mason K et al. Outbreak of aplastic

crises in sickle cell anaemia associated with parvovirus-like agent. Lancet 1981;2(8247):595-7.

9. Cossart Y. Parvovirus B19 finds a disease. Lancet

1981;2(8253):988-9.

10. Anderson MJ, Jones SE, Fisher-Hoch SP et al. Human par-

vovirus, the cause of erythema infectiosum (fi fth disease)?

Lancet 1983;1(8338):1378.

11. Potter CG, Potter AC, Hatton CS et al. Variation of erythroid

and myeloid precursors in the marrow and peripheral blood of volunteer subjects infected with human parvovirus (B19).

J Clin Invest 1987;79(5):1486-92.

12. Öhrmalm L, Gustafson I, Lindblom A et al. Human parvo-

virus B19 in pediatric and adult recipients of allogeneic hema- topoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2013;48(10):1366-7.

13. Macé G, Sauvan M, Castaigne V et al. Clinical presenta-

tion and outcome of 20 fetuses with parvovirus B19 infection complicated by severe anemia and/or fetal hydrops. Prenat Diagn 2014;34(11):1023-30.

14. Kerr JR. A review of blood diseases and cytopenias asso-

ciated with human parvovirus B19 infection. Rev Med Virol 2015;25(4):224-40.

15. Jen EY, Jackups R. Parvovirus infection mimicking a mye-

loproliferative neoplasm in a toddler with sickle cell disease.

Blood 2014;124:2314 .

16. Kerr JR. The role of parvovirus B19 in the pathogenesis

of autoimmunity and autoimmune disease. J Clin Pathol 2016;69(4):279-91.

17. Page C, François C, Goëb V, Duverlie G. Human parvovirus

B19 and autoimmune diseases. Review of the literature and pathophysiological hypotheses. J Clin Virol 2015;72:69-74.

18. Lefrère JJ, Servant-Delmas A, Candotti D et al. Persistent

B19 infection in immunocompetent individuals: implications for transfusion safety. Blood 2005;106(8):2890-5.

19. Satake M, Hoshi Y, Taira R et al. Symptomatic parvo-

virus B19 infection caused by blood component transfusion.

Transfusion 2011;51(9):1887-95.

20. Kleinman SH, Glynn SA, Lee TH et al.; National Heart, Lung,

and Blood Institute Retrovirus Epidemiology Donor Study-II (NHLBI REDS-II). A linked donor-recipient study to evaluate parvovirus B19 transmission by blood component transfusion.

Blood 2009;114(17):3677-83.

21. Bonvicini F, Bua G, Manaresi E, Gallinella G. Antiviral

eff ect of cidofovir on parvovirus B19 replication. Antiviral Res 2015;113:11-8.

22. Crabol Y, Terrier B, Rozenberg F et al.; Groupe d’experts de

l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris. Intravenous immu- noglobulin therapy for pure red cell aplasia related to human parvovirus b19 infection: a retrospective study of 10 patients and review of the literature. Clin Infect Dis 2013;56(7):968-77.

R é f é r e n c e s

T. Leblanc déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.