Hématologie

394 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016

DOSSIER

Compte-rendu

et analyse CHICAGO 2016

Patients à risque (n)

247 182 106 25 5 0

251 215 146 56 11 0

100 80 60 40 20 0

0 3 6 Mois 9 12 15

DVd Vd

HR = 0,39 ; IC

: 0,28-0,53 ; p < 0,0001 Médiane : non atteinte

Médiane : 7,2 mois

60,7 %

26,9 %

Sur vie sans pr ogr ession (%)

DVd : bortézomib-dexaméthasone-daratumumab ; Vd : bortézomib-dexaméthasone.

Figure 1. Étude CASTOR : augmentation de la survie sans progression dans le groupe daratumumab + bortézomib + dexaméthasone par rapport au groupe bortézomib + dexaméthasone (d’après Palumbo A et al., abstr. LBA4, actualisé).

Hématologie

Hematology

M. Lenoble*

* Service hématologie, groupe hospitalier intercommunal Le Raincy- Montfermeil, Montfermeil.

L’ hématologie n’a pas été le parent pauvre de cette édition 2016, tant s’en faut. La preuve la plus éclatante en est sans conteste la communication en séance plénière des résultats de l’étude CASTOR, quelques jours avant celle des données de sa jumelle POLLUX, en séance prési- dentielle au congrès de l’EHA.

Myélome multiple

Des résultats sans précédent dans le myélome en rechute

Le daratumumab est une IgG1 kappa dirigée contre le CD38. Il a une activité cytotoxique sur les plasmo- cytes tumoraux par des mécanismes multiples : ADCC (cytotoxicité anticorps-dépendante), ADCP (phagocytose anticorps-dépendante), CDC (cyto- toxicité complément-dépendante), induction de l’apoptose et modulation d’activités enzymatiques cellulaires. Il exerce aussi une action immuno- modulatrice en agissant sur le microenvironnement tumoral, en détruisant certaines populations de

cellules immunosuppressives CD38+ et en stimu- lant l’immunité antitumorale (1).

Son activité en monothérapie a été bien documentée par l’étude SIRIUS dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire à un stade évolué, avec en particulier une double résistance aux inhibiteurs du protéasome et aux IMID (2, 3). Ces résultats remar- quables ont justifié la mise en place de 2 grands essais randomisés de phase III du daratumumab en association :

➤ l’étude CASTOR avec bortézomib et dexamétha- sone, présentée au congrès américain en oncologie clinique (Palumbo A et al., abstr. LBA4) ;

➤ l’étude POLLUX avec lénalidomide et dexamétha- sone, présentée à la réunion de l’EHA 2016 et dont l’analyse est disponible sur le site de la revue Corres- pondances en Onco-Hématologie (www.edimark.fr).

Les patients de l’étude CASTOR étaient atteints de myélome multiple réfractaire ou en rechute après au moins 1 ligne de traitement. Ils pouvaient avoir été exposés antérieurement au bortézomib, sans être réfractaires à cet agent. Les patients du groupe de réfé- rence (n = 247) ont reçu l’association de bortézomib et de dexaméthasone (Vd) selon le schéma bi hebdo - madaire habituel, à raison de 8 cycles de 21 jours.

Le bortézomib a été administré par voie s.c. Les patients du groupe expérimental (n = 251) ont reçu la même association et du daratumumab (DVd) par voie i.v. à raison de 16 mg/kg 1 fois par semaine au cours des 3 premiers cycles, toutes les 3 semaines au cours des cycles 4 à 8, puis toutes les 4 semaines jusqu’à progres- sion ou intolérance. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP).

Le profil de tolérance est globalement favorable, et le daratumumab n’ajoute pas de toxicité majeure.

Des réactions à la perfusion de daratumumab sont survenues chez 45 % des patients (9 % de grade 3) et ont été gérées par interruption de la perfusion et reprise à une vitesse plus lente.

Le taux de réponse est de 83 % contre 63 % (p < 0,0001), avec une très bonne réponse partielle, de 59 % contre 29 % (p < 0,0001), et une réponse complète de 19 % contre 9 % (p = 0,012). Une néga- tivation de la maladie résiduelle (seuil 10-4) a été obtenue dans 14 % des cas, contre 3 %. Le délai de

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Points forts

réponse est particulièrement court dans le groupe DVd (< 3 mois), et la qualité de la réponse continue de s’améliorer au fil des mois, jusqu’à 12 mois après.

Après un suivi médian qui n’est encore que de 7,4 mois, l’étude démontre que le daratumumab apporte une amélioration majeure de la SSP, dont le taux à 1 an est de 60,7 % contre 26,9 % dans le groupe Vd (figure 1). Le HR est de 0,39, soit une réduction de 61 % du risque de progression ou de décès à 1 an (p < 0,0001). La médiane de survie n’est pas atteinte dans le groupe DVd, contre 7,2 mois dans le groupe Vd. Le bénéfice est observé dans tous les sous-groupes, quel que soit l’âge et que le patient ait ou non été préalablement exposé au bortézomib.

Il est particulièrement marqué chez les sujets traités en première rechute et dans les stades ISS 1.

Une révolution thérapeutique en marche…

Les remarquables résultats des études CASTOR et POLLUX devraient conduire à un élargissement des indications du daratumumab chez les patients en rechute et à son évaluation prioritaire en première ligne. Un essai de l’Intergroupe francophone du myélome (IFM), entre autres, évalue l’apport du daratumumab en première ligne dans le traitement d’induction avant autogreffe.

Traitement d’entretien par lénalidomide après autogreffe : méta-analyse

Trois grandes études randomisées de phase III ont évalué le bénéfice d’un traitement d’entretien par lénalidomide après intensification et autogreffe : l’étude américaine du CALGB (4), l’étude française de l’IFM (5) et l’étude italienne du GIMEMA (6).

Elles ont montré de façon convergente que le lénali- domide est associé à une diminution d’environ 50 % du risque de progression. Une seule de ces 3 études, celle du CALGB, avait conclu à un bénéfice de survie globale (SG). Après un contrôle de qualité, une méta-analyse de ces 3 études a été menée à bien pour préciser l’impact du traitement d’entretien sur la SG (Attal M et al., abstr. 8001).

Les 3 études représentent au total plus de 1 200 patients et leur schéma était similaire, avec quelques nuances, en particulier l’interruption du traitement d’entretien dans l’essai français après le signalement d’un excès de néoplasies, hématologiques et non hématologiques, dans le groupe lénalidomide.

Après un suivi médian de 80 mois, le taux de survie à 7 ans est de 62 % pour les patients ayant reçu le traitement d’entretien par lénalidomide contre 50 % chez les témoins (p = 0,001). Cela représente une augmentation de la survie de 2,5 ans avec le traitement d’entretien, ce qui est considérable. Le HR cumulé des néoplasies secondaires hématolo- giques est de 2,03 (IC

: 1,14-23,61 ; p = 0,015), celui des tumeurs solides de 1,71 (IC

:1,04-2,79 ; p = 0,032).

Lénalidomide en entretien : bénéfices démontrés La méta-analyse des 3 grands essais randomisés montre que le traitement d’entretien par lénalidomide après autogreffe apporte un bénéfice de survie qui dépasse très largement l’augmentation du risque de néoplasie secondaire. Avec une augmentation de la survie de 2,5 ans, il devrait s’imposer comme une nouvelle référence.

Pembrolizumab : des taux de réponse encourageants

Le pembrolizumab associé au lénalidomide et à la dexaméthasone a été évalué en phase I chez 51 patients atteints de myélome réfractaire ou en rechute après au moins 2 lignes thérapeutiques (5 ou plus chez 20 patients), 3 sur 4 étant réfractaires au lénalidomide (Mateos MV et al., abstr. 8010). L’utilisation du lénalidomide dans cette dernière situation était justifiée par l’espoir d’une synergie liée à ses effets immunomodula- teurs sur l’expression de PD-1. Le pembrolizumab n’a pas induit de toxicité propre majeure, malgré 2 décès d’origine toxique attribués au lénali domide.

Le taux de réponse a été de 50 % (38 % dans les cas réfractaires au lénalidomide) et le taux de stabilisation de 48 %, soit un taux de contrôle de la maladie de 98 %. La durée médiane de réponse est de 11,3 mois.

Inhibiteurs du point de contrôle immunitaire : le myélome aussi

Dans le myélome multiple, les plasmocytes tumoraux, les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) et les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) expriment PD-L1, tandis que les cellules cytotoxiques de l’environnement médullaire expriment PD-1. C’est pourquoi les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire font l’objet de multiples études. Les résultats rapportés pour le pembrolizumab sont la preuve de la validité de cette démarche.

» Myélome multiple : résultats majeurs pour le daratumumab, nouveau standard pour le lénalidomide, taux de réponse significatif pour le pembrolizumab.

» Lymphomes non hodgkiniens B agressifs de l’enfant : nouveau standard pour le rituximab.

» Leucémie lymphoïde chronique : l’ère du traitement d’entretien va-t-elle s’ouvrir ?

» Lymphome folliculaire : le bortézomib confirme son activité.

Mots-clés

Daratumumab Lénalidomide Pembrolizumab Myélome multiple Rituximab

LNH de l’enfant LLC

Bortézomib

Lymphome folliculaire

Highlights

» Multiple myeloma : a major breakthrough for daratu- mumab, a new standard for lenalidomide, a significant response to pembrolizumab.

» Aggressive childhood B-cell non-Hodgkin lymphoma: ritu- ximab, new standard of care.

» Maintenance therapy in chronic lymphocytic leukemia:

a new era?

» Follicular lymphoma: induc- tion therapy with bortezomib.

Keywords

Daratumumab Lenalidomide Pembrolizumab Multiple myeloma Rituximab Childhood NHL CLL

Bortezomib Follicular lymphoma

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Hématologie

DOSSIER

Chicago 2016

Patients à risque (n)

202 194 157 115 63 31 15 0 207 179 129 89 54 31 12 1

100 80 60 40 20 0

0 12 24 36 48 60 72 84

Mois

Sur vie sans pr ogr ession (%)

Rituximab (n = 202) Observation (n = 207)

p = 0,0001

Figure 2. Survie sans progression chez 409 patients âgés d’au moins 65 ans, selon qu’ils ont ou non reçu un traitement d’entretien par rituximab après induction de type FCR court (d’après Dartigeas C et al., abstr. 7505, actualisé).

Leucémie lymphoïde chronique

Protocole FCR “court” et traitement d’entretien par rituximab après 65 ans Le traitement de référence de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) reste à ce jour l’association FCR (fludarabine + cyclophosphamide + rituximab), mais ses effets indésirables myélo- et immunosuppresseurs interdisent son administration chez les sujets de plus de 65 ans ou atteints de comorbidités significatives, qui représentent pourtant la majorité des patients.

Le groupe coopérateur français FILO (French Inno- vative Leukemia Organization) propose, chez les sujets de 65 ans et plus sans comorbidités signifi- catives, un schéma FCR écourté, avec 4 cycles de FCR allégé en cyclophosphamide et renforcé en rituximab (7). La question subsidiaire posée par le même groupe est celle de l’intérêt d’un traitement d’entretien. Dans l’essai de phase III CLL 2007 SA du FILO (Dartigeas C et al., abstr. 7505), 409 patients âgés de 65 ans et plus, atteints de LLC typique de stade B nécessitant un traitement ou de stade C, sans del(17p), répondeurs à une induction par FCR court, ont été randomisés entre un bras observation et un bras d’entretien par le rituximab toutes les 8 semaines pendant 2 ans. Le critère de jugement principal était la SSP à 3 ans.

Les événements indésirables de grade 3-4 ont été plus nombreux dans le groupe rituximab, en parti- culier les infections et les neutropénies.

Après un suivi médian de 43,6 mois, le traitement d’en- tretien par rituximab a été associé à une réduction de 40 % du risque de progression (figure 2). La médiane de SSP est de 59,3 mois contre 49,0 mois (p = 0,001). Ce bénéfice est observé dans tous les sous-groupes, de façon particulièrement significative dans les LLC non mutées et chez les patients en réponse partielle à l’induction.

Traitement d’entretien de la LLC La question de l’intérêt d’un traitement d’entretien dans la LLC est d’actualité. Le rituximab n’a pour l’instant fait l’objet que d’études de phase II, avec des résultats encourageants en termes de SSP. D’autres candidats sont aussi sur les rangs : lénalidomide, inhibiteurs de BTK, inhibiteurs de PI3K, etc. Le traitement d’entretien pourrait être particulièrement utile dans les formes à haut risque.

Le rituximab, c’est pas que pour les grands…

Dans les lymphomes de Burkitt de l’adulte, un essai randomisé français (8) a démontré la supériorité d’une chimiothérapie avec rituximab. Avant d’accorder l’autorisation de mise sur le marché (AMM) au ritu- ximab dans les lymphomes non hodgkiniens B (LNH B) agressifs de l’enfant, il était nécessaire de mener à bien une étude randomisée pour démontrer son bénéfice et sa tolérance dans la population pédiatrique.

Inter-B NHL Ritux 2010 est une étude académique conduite sous l’égide de l’institut Gustave-Roussy et du Children’s Oncology Group, avec la participation de 292 centres dans 12 pays (Minard-Colin V et al., abstr. 10507). Les enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints d’un LNH B mature de haut risque – lymphome de Burkitt, lymphome B diffus à grandes cellules, LNH B de haut grade sans autre spécification de stade III avec LDH > 2 × LSN ou de stade IV ou LAL B de type Burkitt – étaient éligibles pour cette étude.

Au total, 310 patients ont été inclus, d’âge médian 8,2 ans, dont 85 % atteints d’un lymphome de Burkitt. Ils ont reçu plusieurs blocs séquentiels de polychimio thérapie de forte dose-intensité, selon les schémas de référence en vigueur, avec ou sans rituximab (6 perfusions).

La toxicité n’a pas été plus importante dans le groupe avec rituximab, à l’exception d’un taux plus élevé de neutropénies fébriles après le troisième cycle (50 versus 34 % ; p = 0,012).

Lors de l’analyse intermédiaire programmée, le taux de survie sans événement (SSE) à 1 an était de 94,2 %, contre 81,5 % (figure 3). La probabilité de conclure définitivement à la supériorité du rituximab en cas de poursuite de l’essai étant proche de 1, les investiga- teurs ont décidé de mettre fin aux inclusions.

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DOSSIER

100 80 60 40 20 0

0 6 12 18 24 30 36

Mois/randomisation

Sur vie sans é vénemen t (%)

À 1 an (IC

) Avec rituximab 94,2 % (88,5-97,2) Sans rituximab 81,5 % (73,0-87,8)

p = 0,006

Figure 3. Survie sans événement dans les lymphomes non hodgkiniens B agressifs de haut risque de l’enfant : polychimiothérapie dose-dense avec ou sans rituximab (d’après Minard-Colin V et al., abstr. 10507, actualisé).

Un nouveau standard

L’association de rituximab et d’une chimiothérapie intensive s’impose désormais comme le traitement de référence des LNH B à haut risque de l’enfant. Dans les formes de risque standard, qui représentent un peu moins de la moitié des cas, le taux de survie est déjà de 99 %, de sorte qu’aucune preuve statistique d’un bénéfice du rituximab ne pourrait être apportée par un essai randomisé. Dans ces formes, son utilisation ne pourra s’appuyer que sur un consensus d’experts.

Lymphomes folliculaires : bendamustine + rituximab ± bortézomib en induction

L’étude BIONIC (Bortezomib Induction Or Novel IMID Continuation) du groupe coopérateur ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teste une double hypothèse :

➤ renforcer le traitement d’induction en adjoignant à l’association de bendamustine et de rituximab (référence aux États-Unis) du bortézomib ;

➤ renforcer le traitement d’entretien en ajou- tant au rituximab du lénalidomide pendant 1 an (Evens AM et al., abstr. 7507).

Au terme de l’induction, le taux de réponse globale est identique dans les 2 groupes. L’adjonction de bortézomib à la combinaison bendamustine + ritu- ximab est en revanche associée à une augmentation significative du taux de réponse complète, définie par un PET scan négatif (tableau). Le bénéfice est particulièrement sensible dans les formes de score FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) élevé.

Une option de plus dans le lymphome folliculaire Le bortézomib est actif dans les lymphomes folliculaires, mais encore très peu utilisé en France dans cette indication.

L’adjonction de bortézomib à une chimiothérapie d’induction par bendamustine et rituximab augmente le taux de réponse complète, considéré comme un marqueur de substitution précoce de la SSP. D’autres études évaluent l’adjonction de bortézomib au schéma R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) ou R-CVP (cyclo- phos phamide, rituximab, vincristine et prednisone) ou sa substitution à la vincristine.

Conclusion

L’hématologue qui se rend au congrès de la Société américaine d’oncologie clinique ne regrette jamais d’avoir fait le voyage, toute considération de l’attrait exercé par la Windy City, son lac et ses musées mise à part… Se situant à mi-chemin entre 2 réunions de l’ASH, il est souvent l’occasion de communications majeures comme en témoigne ce bref compte-rendu, qui ne reflète que très partiellement la moisson

d’informations recueillies… ■ M. Lenoble déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, Verbist B, Bald J, Plesner T et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood 2016. [Epub ahead of print]

2. Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T, Bahlis NJ, Belch A, Lonial S et al. Clinical efficacy of daratumumab monothe- rapy in patients with heavily pretreated relapsed or refrac- tory multiple myeloma. Blood 2016. [Epub ahead of print]

3. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, Chari A, Bahlis NJ et al. Daratumumab monotherapy in patients with treat- ment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-

label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10027):

1551-60.

4. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, Hurd DD, Hassoun H, Richardson PG et al. Lenalidomide after stem- cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366(19):1770-81.

5. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, Caillot D, Moreau P, Facon T et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366(19):1782-91.

6. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, Di Raimondo F, Ben Yehuda D, Petrucci MT et al. Autologous transplantation

and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2014;371(10):895-905.

7. Dartigeas C, Van Den Neste E, Berthou C, Maisonneuve H, Leprêtre S, Dilhuydy MS et al. Evaluating abbreviated induc- tion with fludarabine, cyclophosphamide, and dose-dense rituximab in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2016;57(2):328-34.

8. Ribrag V, Kascielny S, Bosq J, Leguay T, Casasnovas O, Fornecker LM et al. Rituximab and dose-dense chemotherapy for adults with Burkitt’s lymphoma: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016;387(10036):

2402-11.

Références bibliographiques

Tableau. Étude BIONIC : taux de réponse de l’association bendamustine + rituximab ± bortézomib dans le lymphome folliculaire (d’après Evens AM et al., abstr. 7507, actualisé).

BR (n = 137) BVR (n = 85)

Taux de réponse (%) 91 91

Réponse complète (%) 58 74

p = 0,008

Réponse partielle (%) 33 17

Score FLIPI 0-2, réponse complète (%)

65 72

Score FLIPI 3-5, réponse

complète (%) 53 76

p = 0,01 BR : bendamustine + rituximab ; BVR : bendamustine + rituximab + bortézomib.

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