Parle à mon côlon, ma tête est malade : le microbiote est-il un deuxième cerveau ?

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DOSSIER

Le microbiote en psychiatrie

132| La Lettre du Psychiatre • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2016

Histoire d’un axe de recherche : l’axe cerveau-intestin

Intuitivement, l’anatomie descriptive ne conduit pas à établir un lien fonctionnel entre un organe noble et extrêmement structuré, le cerveau, et un autre, distant, presque anodin, d’allure primitive, à savoir le tube digestif. Rien ne semblait intuitivement faire le lien entre le tube digestif, assimilé à des fluides peu enga- geants, à peine relié au système nerveux central (SNC) par le nerf vague et des racines sacrées, et le cerveau.

Pourtant, l’influence de l’un sur l’autre est connue de tous : troubles du transit et douleurs abdominales sont des symptômes que tout bachelier en période d’exa- mens a expérimentés. En amont de ce constat d’évi- dence concernant l’influence du stress sur le transit, l’histoire de la recherche sur l’axe cerveau-intestin trouve ses racines au xix^e siècle. Déjà, le Dr William Beaumont, chirurgien de l’United States Army, avait développé un modèle expérimental pour explorer cet axe. Il rémunérait un trappeur canadien qui avait pris un coup de fusil dans l’abdomen pour étudier sa sécré- tion gastrique. W. Beaumont observait que les fistules gastrocutanées séquellaires se mettaient à suinter peu avant le repas, avant même l’ingestion d’aliments (1).

Les travaux d’I.P. Pavlov sur la “sécrétion psychique”

stimulée par des réflexes conditionnés sont connus de tous. Pavlov a pu décrire l’existence de reflexes sécrétoires déclenchés par des stimulations externes neutres associées à des stimuli alimentaires. Si l’objet du présent article est de faire le point sur l’influence d’un nouvel axe de recherche dans les pathologies mentales, le “microbiote intestinal”, il convient de se souvenir que c’est pourtant un microbe bien particulier qui faillit, dans les années 1980, faire disparaître la thématique de l’axe cerveau-intestin. La découverte d’Helicobacter pylori enterra des années d’études – et autant de savoir-faire laborantin – sur l’influence du stress dans la physiopathologie de la maladie ulcéreuse,

Parle à mon côlon, ma tête est malade : le microbiote est-il un deuxième cerveau ?

Talk to my colon, my head is sick: is the gut microbiota a second brain?

H. Duboc*

mettant certains laboratoires en demeure de fermer leur porte. L’apport majeur des méthodes molé culaires capables, désormais, de décrire le microbiote, nous a permis aujourd’hui de sortir du modèle infectieux de type “un microbe = une maladie”. L’approche physiopathologique contemporaine se concentre sur l’analyse et la compréhension de la “dysbiose”, conception qui appréhende l’étude des désordres au sein de l’éco- système digestif dans son ensemble.

Des années 2000 à aujourd’hui, les troubles associés à la dysbiose constituent un problème majeur de santé publique, au coût exorbitant. Cette prise de conscience a permis le développement de la théma- tique “axe cerveau-intestin”, particulièrement la réalisation de nombreux travaux sur le syndrome de l’intestin irritable, combinant douleurs abdominales et troubles du transit. La physiopathologie de ce trouble, encore incomprise, semble multifacto- rielle. Toutefois, l’influence néfaste du stress dans les poussées n’est plus à démontrer chez l’homme.

Les trois voies de communication entre système nerveux central et microbiote

La littérature actuelle décrit l’axe cerveau-intestin comme un réseau de communications bidirection- nelles, dans lequel les signaux provenant du cerveau peuvent influer sur les activités motrices, sensorielles et sécrétoires de l’intestin. Inversement, elle décrit comment les messages viscéraux de l’intestin peuvent influencer le fonctionnement du cerveau (2). Entre les micro-organismes intraluminaux et le SNC, on identifie 3 voies principales de dialogue : le nerf vague, les voies neuro-immunes et les voies neuro-endo- crines (3), de même qu’on décrit leur interdépen- dance.

* Service d’hépato-gastroentéro- logie, hôpital Louis-Mourier (Assis- tance publique-hôpitaux de Paris), Colombes ; UMR 1149, faculté de médecine Paris 7.

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Résumé

La Lettre du Psychiatre • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2016 | 133 Du chien de Pavlov au bachelier ayant des maux de ventre, la relation entre cerveau et intestin est connue de

tous. Les techniques récentes de biologie moléculaire ont permis de faire émerger un nouvel acteur, le microbiote, dans la compréhension de la physiopathologie de l’“axe cerveau-intestin”. La composition et les métabolites du microbiote sont l’objet de très nombreuses études mettant en lumière un rôle physiologique et physiopathologique jusqu’alors presque inconnu. Si les études descriptives intrinsèques du microbiote sont innombrables, seules leurs confrontations aux approches fonctionnelles permettront d’appréhender son rôle ; il importera notamment d’examiner comment les transplantations fécales de l’homme à l’animal modélisent des processus pathologiques, particulièrement comportementaux. L’objet de cet article est de rappeler l’histoire de cette recherche, de détailler les 3 axes de communication entre intestin et système nerveux central ainsi que les récentes avancées sur le sujet.

Il vise aussi à permettre au psychiatre d’analyser la littérature entourant le microbiote avec un regard critique.

Mots-clés

Axe intestin-cerveau Microbiote

Transplantation fécale Métabolomique fécale

Summary

From Pavlov’s dog to the high- school graduate with stomach aches, the relationship between brain and intestine is a well- known story. At the molecular technology area, the microbiota has become a key element for the understanding of the brain-gut axis via the identifi- cation of the consortium of its symbiotic bacteria and by-pro- ducts synthesis. The purpose of this article is to remind the history of this research, detail the 3 axes of communication between the gut and the CNS as well as give the most recent information on this topic. It also aims at helping psychiatrists develop a critical approach when reading the scientific literature on the gut microbiota.

Keywords

Brain-gut axis Microbiota Fecal transplant Fecal metabolomics La voie neuro-immune permet la transmission au

cerveau des informations issues de l’activation du système immunitaire. Ce dernier est mobilisé en empruntant soit la circulation générale, soit le nerf vague. Par exemple, chez la souris, un gavage gastrique par salmonelle générant une infection invasive de l’iléon conduit à l’augmentation prévi- sible de la numération des lymphocytes CD4/CD8 circulants mais aussi à une activation cérébrale (mise en évidence par une augmentation de c-Fos) dans des noyaux hypothalamiques (paraventriculaire et supraoptique). Ces 2 réponses disparaissent chez les rats vagotomisés (4), ce qui montre l’intrication entre nerf vague et neuro-immunologie. Le nerf vague apparaît également essentiel à la médiation des effets bénéfiques de probiotiques : une vagotomie supprime les effets anxiolytiques de Bifidobacterium longum, de même que les effets antidépresseurs-like de Lactobacillus rhamnosus. On a pu montrer que les effets de l’administration orale de ces probiotiques à des souris étaient médiés par des modifications de l’expression centrale des récepteurs au GABA (5).

La voie neuro-endocrine étudie l’influence, sur la neuro- physiologie de l’hôte, des neurotransmetteurs et des métabolites issus du microbiote. Cet aspect est proba- blement le plus difficile à étudier et à modéliser, car le dialogue entre les différents acteurs est très complexe, et que les molécules concernées peuvent venir autant des bactéries que de l’hôte. La virulence, la croissance et l’adhérence des bactéries sont d’abord considérable- ment modifiées par les taux locorégionaux de catécho- lamines (6). En outre, les bactéries du microbiote sont capables de synthétiser tous les neurotransmetteurs : GABA, adrénaline, noradrénaline, dopamine, histamine, etc. Le terme de “neuro-endocrinologie microbienne” est utilisé pour décrire les activités locales et à distance asso- ciées aux neurotransmetteurs présents dans la lumière intestinale. On rappellera qu’il existe, en parallèle de cette activité neuro-endocrine microbienne, la mise à disposition de neuromédiateurs via les cellules muqueuse entérochromaffines. On considère ainsi que ces dernières sont responsables de la sécrétion de 90 % du stock de sérotonine chez l’homme. L’un des travaux les plus aboutis à montré que certains métabolites du microbiote augmentent la synthèse et le relagarge colique et sanguin de sérotonine. L’avenir dira si ces même voies peuvent ou non influencer le comportement (7).

“Enthousiasm… but also with caution” (8) : s’armer pour

comprendre mais aussi critiquer la littérature sur le microbiote

Il convient de garder à l’esprit que l’étude du microbiote en est à ses balbutiements. En dépit de la sophistication des méthodes d’étude, la compré- hension du microbiote est un véritable défi pour le monde scientifique. Son extrême diversité génétique, sa capacité à produire des milliers de métabolites potentiellement bioactifs tout en changeant de composition et de texture tout le long de l’intestin fait du microbiote un organe dont la complexité est à la hauteur de son potentiel. Les voies de passage des métabolites et leurs actions dans la muqueuse sont aussi mal connues que difficiles à modéliser, et il n’est pas certain que les selles – certes faciles à recueillir, mais un produit terminal – soient la meil- leure source pour étudier cet écosystème. D’autres parties telles que le microbiote de l’intestin grêle ou celui associé à la muqueuse semblent peut-être plus pertinents… L’engouement médiatique et l’explo- sion du nombre de publications scientifiques actuels propulsent le microbiote comme le nouveau régula- teur de la plupart des fonctions corporelles. On s’en doute, un tel enthousiasme nécessite d’être tempéré par une approche critique rigoureuse de la littérature afin d’éviter les généralisations excessives, sans pour autant en minimiser l’intérêt (8).

Les approches moléculaires du microbiote, notamment l’étude de l’ADN fécal (région hypervariable du gène de l’ARN16s bactérien), permettent d’obtenir des informations qualitative et quantitative sur la composition en espèces du microbiote (pyroséquen- çage, PCR [réaction en chaîne par polymérase] quantitative). Les études décrivant des différences de composition de microbiote entre populations saines et malades sont légion. De nombreuses font état de différences au niveau de l’espèce ou de groupes d’espèces, mais sans nécessairement identifier de clusters majeurs discriminant le microbiote des sujets malades et celui des sujets sains.

Point de départ compréhensible visant à mieux connaître les caractéristiques du microbiote pathologique, ces études doivent aujourd’hui être asso-

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ciées à des études fonctionnelles tant pour valider leur pertinence que pour élucider les mécanismes à l’œuvre. En outre, les méthodes d’analyse qui font actuellement référence ne donnent accès qu’aux bactéries. Elles ne donnent pas accès aux levures, pas plus aux virus, aux archées ou aux phages qui sont des micro-organismes constitutifs du microbiote tout aussi essentiels que les bactéries.

Les “omics”, la transplantation fécale : des approches plus fonctionnelles

Métagénomique

Parallèlement à l’analyse moléculaire quantitative descriptive, une approche métagénomique fonc- tionnelle, bien plus complexe, est indispensable.

Elle consiste à faire s’exprimer des fragments d’ADN issu de l’ADN total d’un patient dans un vecteur hôte (typiquement Escherichia coli) pour y chercher des expressions enzymatiques ou des productions métaboliques spécifiques. Plusieurs approches ont examiné cet aspect.

Métabolomique

De nouveau descriptive, cette méthode donne accès cependant à la description et la quantification des milliers de métabolites du microbiote, regroupant des biomolécules organiques de petite taille, susceptibles – ou non – d’exercer un effet chez l’hôte (9) : elle permet d’identifier des molécules cibles potentielles.

Transplantations

Viennent enfin les modèles animaux de transplantation fécale (auxquels on peut également appliquer les 3 méthodes d’analyse précédentes) : ils restent fonda- mentaux, notamment dans l’étude du comportement.

Il en existe 2 principaux : les animaux axéniques (germ- free), et les animaux chez qui on réalise une transplan- tation de microbiote à partir d’un sujet malade (humain ou modèle animal), en vue d’observer la transmission d’un phénotype ou d’un comportement : c’est ainsi qu’on a pu observer la transmission de l’obésité ou de la dépression de l’homme à l’animal (10).

Microbiote et stress : l’œuf, la poule, le chat et la souris ?

Une des observations les plus remarquables d’un effet considéré comme anxiolytique et médié par un microbe est l’infection des rats par un parasite, Toxoplasma gondii, qui diminue profondément leur comportement anxieux… jusqu’à les voir se mettre anormalement en danger, en développant une curieuse – et fatale – attraction pour les chats, alors même que ces animaux avaient une aversion innée pour les félins (11). De façon moins radicale, et plus en lien avec le syndrome de l’intestin irritable, les souris soumises à un stress aigu développent une augmentation prévisible de c-Fos dans le cerveau et la moelle épinière, ainsi qu’une hyperalgésie colique : celle-ci disparaît avec l’administration orale d’un probiotique (L. farciminis). On observe en parallèle une réduction de l’expression de c-Fos dans le SNC (12).

Le microbiote apparaît comme un acteur essentiel de la réponse au stress, en agissant précocement dans la programmation de l’axe hypothalamo-hypo physaire : chez les souris germ-free, la réponse au stress de déprivation maternelle provoque de façon attendue un relargage plasmatique d’ACTH (adrénocorticotro- phine) puis de corticostérone dans la circulation générale, mais cet effet est 2 fois plus important que chez les animaux à microbiote conventionnel.

Ces effets sont totalement réversibles lorsque les animaux sont colonisés à B. infantis, mais se repro- duisent en cas d’infection à un E. coli entéropatho- gène. Dans le sens “cerveau vers intestin”, l’influence du stress sur la colonisation normale du microbiote est également possible : il a été observé une baisse des lactobacilles chez les jeunes singes rhésus en cas de déprivation maternelle, mais cela peut être lié au changement d’environnement plus qu’au stress lui-même (13). Cependant, le stress prénatal acous- tique chez la mère est associé à des altérations de la colonisation normale du côlon chez les singes rhésus nouveau-nés (14), ainsi qu’à une diminution du nombre de lactobacilles et de bifidobactéries.

Transmettre des phénotypes comportementaux

par des transplantations fécales ?

En pathologie, on a pu mettre en évidence que le transfert de microbiote de patients humains à des

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obésité ou d’une stéatose hépatique (15). L’inverse a aussi été observé en thérapeutique, chez des patients humains souffrant de syndrome métabolique. Chez ces derniers, le transplant de selles de patients minces a amélioré leur sensibilité à l’insuline (16). Au vu des fonctions digestives et métaboliques de l’intestin, l’observation est plus intuitive sur le plan métabolique qu’en ce qui concerne la transmission de caractéris- tiques comportementales. Néanmoins, en se fondant sur un modèle de transplantation de microbiote de l’animal à l’animal, G. de Palma et al. ont pu montrer l’influence du microbiote sur les aspects comportementaux (17). Leurs travaux ont porté sur 2 lignées génétiques de souris dont le comportement inné est très différent : les souris BALB/c sont des souris au comportement de type anxieux et inhibé, alors que les NIH Swiss sont aventureuses et grégaires. Les différences de comportement sont identifiables à l’aide d’un test où les animaux parcourent librement une plate-forme surélevée avec des bras ouverts et d’autres couverts. On mesure ainsi le chemin parcouru et le temps passé dans les bras découverts. G. de Palma et al. ont montré que les souris NIH colonisées avec du microbiote de souris BALB/c ont des temps d’exploration qui s’allongent significativement. À l’inverse, les temps d’exploration des souris BALB/c colo- nisées avec le microbiote des souris NIH se réduisent.

Il s’agit là d’une expérience suggérant la transmission croisée d’un phénotype inné, via le microbiote.

Plus récemment, une étude a comparé des patients avec dépression sévère et des patients sains. Après une cure d’antibiotiques, 28 rats ont été gavés avec les selles des patients dépressifs et 13 rats contrôles avec les selles des sujets sains, puis le comportement des rats a été analysé via des batteries de tests. Après transplantation du microbiote de patients dépres-

sifs, les tests de préférence au sucrose, les scores de visite en labyrinthe et le pourcentage de temps passé en champ ouvert étaient tous significativement diminués comparativement aux rats transplantés avec les sujets sains. Les auteurs suggèrent que le microbiote pourrait contribuer à générer ou aggraver des symptômes de dépression chez l’homme.

Conclusion

La mode est au “deuxième cerveau” : si la compa- raison est histologiquement acceptable lorsque l’on fait référence à la richesse en neurones du système nerveux intestinal, elle est trop flatteuse pour le microbiote – et, avouons-le, assez réductrice pour notre encéphale. L’intestin et son microbiote constituent néanmoins un incontestable régulateur psychobiologique, un symbiote aux activités méta- boliques et immunitaires bénéfiques (ou délétères), capable d’interagir avec l’ensemble de l’organisme.

Il existe des preuves chez l’animal de l’influence du microbiote sur le SNC, et la richesse de ses méta- bolites pourrait correspondre à une somme de stimuli inconscients ayant une influence sur notre comportement. L’avenir dira dans quelle mesure ces molécules influent sur les pathologies mentales humaines, l’humeur, voire notre caractère ou même nos fonctions supérieures. À l’heure actuelle, même s’il faudra savoir ouvrir cette porte à la psychiatrie pour en apprendre véritablement plus sur le rôle du microbiote comme cible, il importe de rester prudent avec la transplantation fécale, qui reste un traitement coûteux et devant être encadré de façon stricte, potentiellement vecteur de pathogènes, voire de complications immunes ou métaboliques non

encore décrites. ■ H. Duboc déclare ne pas avoir

de liens d’intérêts.

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