1 UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE U.F.R. de Pharmacie
THÈSE
POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Soutenue publiquement le 15 juin 2017 Par Sophie MOLITOR
Utilisation hors AMM des anti-infectieux dans
le traitement des infections ostéo-articulaires.
JURY Président :
Monsieur le Professeur Jean-Marc CHILLON
Professeur Universitaire - Praticien Hospitalier, Pharmacologie clinique. UFR de Pharmacie Amiens Directeur de thèse :
Monsieur le Docteur Benoît BRUNSCHWEILER Praticien Hospitalier,
Chirurgie orthopédique. CHU Amiens Membres :
Monsieur le Docteur Camille FUMMI Pharmacien Assistant. CH Beauvais
Madame le Professeur Catherine BOULNOIS-LAGACHE Professeur Universitaire, UFR de Médecine Amiens Médecine Générale, 39 rue Henri Barbusse, 80330 Cagny
3
Remerciements
Je tiens à remercier le Professeur Jean Marc Chillon pour avoir accepté de présider le jury et de juger ce travail aujourd'hui.
Merci au Dr. Benoît Brunschweiler, pour votre accueil dans votre service lors de ma 5ème année d'étude, pour l'intérêt que vous portez à la pharmacie clinique et à la pharmacologie. Merci de m'avoir fait confiance pour ce travail.
Je remercie le Dr Catherine Boulnois de participer à ce jury. Vous me voyez évoluer depuis plusieurs années, vous avez été présente pour notre famille dans les moments difficiles mais aussi les bons !
Merci à Camille Fummi. Tu es une des premières personnes avec qui j'ai commencé à travailler au CHU. Grâce à toi j'ai beaucoup appris sur la conciliation médicamenteuse et j'ai été ravie de t'aider dans ton travail. Continuons d'échanger sur nos expériences de pharmacie hospitalière et de pharmacie d'officine !
Merci à mes parents pour leur patience lors de ces nombreuses années, leur investissement et leurs encouragements. Mon succès c'est aussi le vôtre.
Merci à Germain, mes grands-parents et toute ma famille pour votre présence et votre soutien.
Merci à M. et Mme Hostequin, ainsi qu'à toute l'équipe de la pharmacie pour la confiance qu'ils me témoignent depuis plusieurs années, et plus particulièrement à Julie, Caroline, Papa Christophe et Dame Christine, vous m'avez connu "mini-pharmacien".
Merci à mes amis "Tomates" et mes acolytes pharmaciens, pour nos sorties, nos soirées cinéma, nos jeux de sociétés et tant encore ... Que ces bons moments durent toujours !
4
Sommaire
Liste des abréviations
...6
Liste des tableaux
...7
Table des figures ...7
Introduction
...8
Partie I : Définitions des infections ostéo-articulaires et cadre
médico-légal de la prescription hors AMM
...9
I. Les infections ostéo-articulaires ... 9
I.1) Définitions d'une infection ostéo-articulaire ... 9
I.2) La localisation ... 10
I.2.a) L'ostéite ... 10
I.2.b) L' ostéomyélite. ... 10
I.2.c) Arthrite et ostéoarthrite ... 10
I.2.d) Spondylodiscite. ... 10
I.3) Les modes de contamination : ... 10
I.4) Physiopathologie des infections ostéo-articulaires sur matériel : ... 11
I.5) La durée d'évolution et passage à la chronicité : ... 11
II. L'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et les prescriptions hors AMM. ... 13
II.1) Définition de l'AMM ... 13
II.2) La prescription hors AMM ... 14
II.2.a) Généralités ... 14
II.2.b) Les règles de prescription ... 15
II.2.c) L'information du patient ... 16
Partie II : Identifications des molécules employées hors AMM dans
les infections ostéo-articulaires
...17
5
I. Infections bactériennes chez l'adulte ... 17
I.1) Les antibiotiques couramment utilisés dans l'unité septique de chirurgie orthopédique du CHU d'Amiens ... 18
I.2) Antibiotiques inclus d'après les recommandations de la littérature. ... 22
I.2.a ) Antibiothérapies probabilistes ... 23
I.2.b) Infections à Staphylocoques ... 27
I.2.c) Infections à Staphylocoques sensibles à la méticilline. ... 28
I.2.d) Infections à Staphylocoques résistants à la méticilline... 31
I.2.e) Infections à Bacilles à Gram négatif ... 32
I.2.f) Infections à Streptocoques ... 35
I.2.g) Infections aux Entérocoques ... 37
I.2.h) Anaérobies ... 38
II. Les infections fongiques ... 39
Partie III : Résultats
...40
I. Molécules retenues et répartition du type de hors AMM selon les sources de recommandation. ... 40
II. Molécules n'ayant pas l'indication dans le traitement des infections ostéo-articulaire. ... 45
III. Molécules utilisées à des doses supérieures à celles recommandées par le RCP ... 48
IV. Molécule administrée par une voie non décrite dans l'AMM ... 49
Partie IV : Discussion
...50
I. Généralités ...50
II. Discussion sur les sources citées ...50
III. Après l'hospitalisation ...51
IV. Remarques sur le nombre de publications sur ce sujet ...52
Conclusion ...53
Annexes
...54
6
Liste des abréviations
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ATU : Autorisation Temporaire d'Utilisation
BGN : Bacille Gram Négatif
CHU : Centre Hospitalier Universitaire CIP : Code Identifiant de Présentation
CRIOAC : Centres de Référence pour le traitement des Infections Ostéo-Articulaires Complexes
CSP : Code de la Santé Publique EMA : European Medicines Agency HAS : Haute Autorité de Santé IM : Intramusculaire
INSEE : Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques INSERM : Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale IOA : Infection Ostéo-Articulaire
IOAC : Infection Ostéo-Articulaire Complexe IV : Intraveineuse
IVL : Intraveineuse Longue
RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit RTU : Recommandation Temporaire d'Utilisation SAP : Seringue Auto-Pousseuse
SARM : Staphylococcus aureus Résistant à la méticilline SASM : Staphylococcus aureus Sensible à la Méticilline SC : Sous Cutanée
SCN-RM : Staphylocoque à Coagulase Négative Résistant à la Méticilline SNC : Système Nerveux Central
7
Liste des tableaux
Tableau A : liste des antibiotiques le plus souvent employés dans le traitement des IOA au
CHU d'Amiens ...18
Tableau B : antibiothérapie probabiliste recommandée par l'HAS en cas d'infection de la hanche ou du genou ...23
Tableau C : Voici ce que préconise le CHU de Lille en attendant les résultats de la bactériologie per-opératoire (antibiothérapie à large spectre) ... 25
Tableau D : recommandations de l'HAS dans les infections à Staphylocoques méti-S ...28
Tableau E : recommandations de la SPILF dans les infections à Staphylocoques méti-S ...29
Tableau F : recommandations de la SPILF dans les infections à Staphylocoques méti-R ...31
Tableau G : recommandations de la HAS dans les infections à BGN ...32
Tableau H : recommandations de la SPILF dans les infections à BGN ...33
Tableau I : recommandations de la HAS dans les infections à Streptocoques ...35
Tableau J : recommandations de la SPILF dans les infections à Streptocoques ...36
Tableau K : recommandations de la SPILF dans les infections aux Entérocoques ...37
Tableau L : recommandations de la SPILF dans les infections aux germes anaérobies ...38
Tableau M : recommandations de la SPILF dans les infections fongiques ...39
Tableau N : liste des molécules retenues pour leur utilisation hors AMM ...40
Tableau O : Molécules sans indication dans le traitement des IOA ...45
Tableau P : Molécules indiquées dans le traitement des IOA mais utilisées à une posologie supérieure à la dose maximale du RCP ...48
Tableau Q : Molécule indiquée dans le traitement des IOA mais par une voie autre que celles mentionnées dans son AMM ...49
Table des figures
Figure 1 : CRIOAC des inter-régions françaises et leurs centres rattachés ...13Figure 2 : répartition des types de hors AMM pour les molécules retenues ...41
Figure 3 : répartition des types de hors AMM pour le CHU d'Amiens ...42
Figure 4 : répartition des types de hors AMM pour la SPILF...43
Figure 5 : répartition des types de hors AMM pour la HAS...43
8
Introduction
Les infections ostéo-articulaires (IOA) sont des infections graves nécessitant une prise en charge adaptée pour éviter l'évolution vers une infection chronique et d'éventuelles séquelles physiques. Cette prise en charge sera pluridisciplinaire et devra être à la fois chirurgicale et médicamenteuse. Cependant les Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) des médicaments indiqués dans le traitement des IOA ont montré leurs limites en termes d'indication, de posologie ou encore de voie d'administration.
L'antibiotique parfait n'existe pas. En effet, celui ci devrait cumuler les qualités suivantes : une administration simple et une bonne tolérance du patient, une bonne pénétration osseuse dans notre cas, un large spectre d'action avec peu de résistance et pas de sélection de mutant, le coût du traitement serait raisonnable et il y aurait peu ou pas d'interaction médicamenteuse. Ainsi est venue la nécessité d’expérimenter l'utilisation de divers antibiotiques en dépassant les limites de leur AMM. Cela a permis de démontrer leur efficacité dans le traitement des IOA. Le but de ce travail est donc de répertorier ces anti-infectieux utilisés hors AMM dans le traitement des IOA d'après la lecture de plusieurs recommandations.
Nous verrons également le cadre médico-légal de la prescription hors AMM, avec l’information au patient, les mentions obligatoires et la prise en charge par les caisses d'assurance maladie.
9
Partie I : Définitions des infections
ostéo-articulaires et cadre médico-légal
de la prescription hors AMM.
I. Les infections ostéo-articulaires
I.1) Définitions d'une infection ostéo-articulaire
Il n'y a pas de définition universelle pour les infections ostéo-articulaires (IOA). Ce terme regroupe en fait plusieurs types d'infections que l'on pourra classer selon leur mode de contamination, leur localisation, la durée d'évolution et la présence ou non de matériel. (1) Plusieurs classifications permettent de répartir les patients dans des groupes homogènes afin de constituer des recommandations pour leur prise en charge et de pouvoir comparer les résultats. On retrouve par exemple la classification de Waldvogel, celle de Tsukayama ou encore la classification de Mac Pherson (2).
Une IOA devra toujours être considérée comme grave du fait de sa tendance à l'évolution vers l'infection chronique et par les troubles fonctionnels pouvant en résulter (1).
Certains patients sont plus à risque de développer une IOA. Voici quelques facteurs de risque, notamment sur une prothèse : le diabète, une obésité morbide, la polyarthrite rhumatoïde, un temps opératoire supérieur à 2.5h, un patient tabagique, une cirrhose, etc...
Actuellement, le taux d'infection ostéo-articulaire est faible en chirurgie orthopédique et traumatologique. Les meilleurs résultats retrouvés sont de l'ordre de 0.5% pour une chirurgie sur une prothèse de hanche et de 3 à 7 % pour les chirurgies de traumatologie (2).
En 2010, le nombre de nouvelles infections ostéo-articulaires complexes été estimé entre 3000 et 4000 nouveau cas par an (3).
10 I.2) La localisation (1)
I.3.a) L'ostéite
L'ostéite est une infection de l'os, qui peut être aigüe ou chronique. I.3.b) L' ostéomyélite.
L'ostéomyélite est une infection de l'os d'origine hématogène, le plus souvent due à
Staphylococcus aureus. Touchant surtout les os en croissance, sa fréquence est donc plus
importante chez les enfants et les adolescents. I.3.c) Arthrite et ostéoarthrite
L'arthrite est une infection de l'articulation : c'est une urgence diagnostique et thérapeutique.
L'ostéoarthrite est quant à elle une infection conjointe de l'os et de l'articulation.
I.3.d) Spondylodiscite.
Il s'agit de infection d'un disque intervertébrale et des corps vertébraux adjacents, le plus souvent due à des bactéries pyogènes depuis le recul de la tuberculose et de la brucellose. Exceptionnellement une spondylodiscite peut être due à des agents fongiques (1).
I.3) Les modes de contamination : (2)
La contamination d'un os ou d'une articulation peut débuter de différentes manières : - par un geste invasif thérapeutique ou de diagnostic comme une ponction ou une infiltration, - en post traumatique, par exemple à la suite d'une fracture ouverte, d'une escarre... Il y a contamination du matériel et des os exposés, de la superficie vers la profondeur,
- par voie hématogène ou par contiguïté d'une infection des parties molles dont la propagation est facilitée par le drainage lymphatique,
11 - après une chirurgie orthopédique avec pose ou non d'une prothèse articulaire et autres matériels étrangers orthopédiques.
I.4) Physiopathologie des infections ostéo-articulaires sur matériel :
Contrairement à ce que l'on pourrait penser, la surface métallique d'une prothèse articulaire ou d'un matériel d'ostéosynthèse n'est pas une surface inerte. En effet, les oxydes qui les composent (oxyde d'acier, de chrome, de cobalt ou de titane) permettent une interaction liante avec les bactéries (1).
Dans un premier temps, il y a un phénomène réversible d'adsorption des bactéries par attraction-liaison. Puis ces bactéries vont coloniser le matériel de façon irréversible et créer un biofilm constitué de polysaccharides sécrétés par les bactéries et qui permet l'adhérence définitive sur le matériel. Le biofilm va limiter la diffusion des antibiotiques et prolongerait la présence de Staphylococcus aureus dans les ostéoblastes.
I.5) La durée d'évolution et passage à la chronicité : (2)
Après un geste invasif, une chirurgie orthopédique ou un traumatisme ouvert, on parle d'infection précoce si celle ci apparaît le premier mois, d'infection retardée entre deux et six mois, et d'infection tardive après six mois.
L'infection précoce apparaît moins de trente jours après le geste chirurgical. (4) On pourra affirmer qu'il s'agit bien d'une infection en cas d'écoulement purulent, de fistule ou d'abcès. Si ces signes sont absents mais que l'on retrouve une mauvaise cicatrisation avec une inflammation locale, une nécrose, une aggravation de la douleur ou des signes généraux tels qu'une fièvre ou des frissons, le diagnostic sera confirmé par l'analyse microbiologique des prélèvements.
Il ne faut pas confondre les termes de précocité et d'infection retardée, avec les notions d'infections "aigües" ou "chroniques" qui ne sont pas liés au délai de diagnostic mais à leur expression clinique.
12 Tout comme il n'y a pas de définition stricte d'une infection ostéo-articulaire, on ne retrouve pas la même signification d'une infection aigüe que l'on soit clinicien, microbiologiste ou chirurgien (2).
- Pour le clinicien, l'infection aigüe se traduira par des signes inflammatoires (locaux ou généraux), la survenue récente d'une douleur, alors que l'infection chronique présentera plutôt des signes radiologiques,
- Pour le microbiologiste on retrouvera dans les infections chroniques un slime autour du matériel et un polymorphisme des colonies,
- Pour le chirurgien l'infection aigüe serait susceptible de se rétablir sans ablation du matériel.
Notons qu'en pratique il n'y a pas de frontière précise entre une infection chronique et une infection aigüe. De plus, le délai de passage à la chronicité dépend des situations.
Le passage à la chronicité entraîne : une prise en charge plus lourde, plus couteuse et plus longue ainsi qu'un risque de séquelles importantes (4).
Enfin nous avons les IOAC, c'est-à-dire les infections ostéo-articulaires complexes, qui comprennent les infections sur prothèse ou matériel d'ostéosynthèse, les infections post-traumatiques et les infections ostéo-articulaires chroniques. D'autres modalités permettent la classification d'une IOA comme complexe. (3)
La complexité d'une infection fait intervenir des "programmes chirurgicaux de reconstruction osseuse et de recouvrement associés à des traitement antibiotiques prolongés". Il existe un CRIOAC (Centre de Référence pour le traitement des Infections Ostéo-Articulaires Complexes) pour chacune des sept inter-régions françaises. Le CHU d'Amiens est un centre rattaché au CRIOAC de Lille.
Ces centres ont été créés dans le but d'améliorer l'orientation et la prise en charge des infections complexes notamment par le regroupement de différents spécialistes (chirurgiens, infectiologues, microbiologistes, rhumatologue, etc...).
13
Figure 1 : CRIOAC des inter-régions françaises et leurs centres rattachés (5)
II. L'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et les prescriptions
hors AMM.
II.1) Définition de l'AMM (6)
Pour qu'un médicament puisse être commercialisé en France il doit posséder une autorisation de Mise sur le Marché (AMM), exigence de l'article 6 de la directive 2001/83/CE (modifiée par la Directive 2004/27/CE) transposé à l'article L.5121-8 du Code de la Santé Publique (CSP). Le demandeur de l'AMM doit présenter sa requête au niveau des autorités compétentes : (7)
- Commission européenne après avis de l'EMA (European Medicines Agency) pour une commercialisation européenne,
- ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) pour une commercialisation limitée à la France.
14 Lors de la délivrance de l'AMM on évalue : le rapport bénéfice / risque pour le patient, la qualité pharmaceutique, et le risque pour l'environnement (7).
L'AMM est régulièrement réévaluée et peut être modifiée, suspendue ou retirée à tout moment par décision du directeur général de l'ANSM, après avis des commissions concernées.
L'AMM est accompagnée du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) récapitulant entre autres les indications de la molécule, les posologies, les voies d'administrations, qui sont autant de points sur lesquels on pourra se retrouver "hors AMM".
II.2) La prescription hors AMM II.2.a) Généralités (8)(9)
On estime entre 15 et 20 % le nombre de prescriptions médicales hors AMM (qu'elles soient volontaires ou non) dont plus de la moitié correspond à des besoins médicaux non couverts (maladies rares, gériatrie ou encore la pédiatrie), le plus souvent par faute d'essais clinique sur ces populations mais où une extrapolation de l'AMM paraît raisonnable, on parle alors de "prescription de bon sens". Il ne faut pas confondre ces prescriptions hors AMM avec celles de complaisance qui ne sont basée sur aucun fondement scientifique et qui sont à proscrire.
Une étude de l'INSERM en 2011 a été faite en pédiatrie : 37,6% des enfants de moins de 16 ans ont été exposés à au moins une prescription hors AMM au cours de l'année écoulée (le taux était de 42% en 2000) (10).
La prescription hors AMM concernait :
- une indication autre que celle fixée dans le RCP : 56%, - un dosage inférieur à la dose recommandée: 26%, - un dosage supérieur à la dose recommandée : 20%, - un non-respect de l'âge minimal,
- une voie d'administration différente de celle indiquée dans le RCP, - un non-respect des contre-indications.
15 Les prescriptions hors AMM en pédiatries se font de manière raisonnée car aucun lien n'a été constaté entre la prescription hors AMM dans cette étude de 2011 et le risque de survenue d'effets indésirables.
II.2.b) Les règles de prescription
Selon l'article R.4127-8 du CSP, " le médecin est libre de ses prescriptions qui seront celles qu'il estime les plus appropriées en la circonstance". La prescription hors AMM n'est donc pas un acte illégal, mais certaines conditions sont à respecter (Article L.5121-12-1 du CSP) (11) (12).
Tout d'abord, " les médecins ne peuvent proposer aux malades ou à leur entourage comme salutaire ou sans danger un remède ou un procédé illusoire ou insuffisamment éprouvé" (Article R.4127-39 du CSP) (13). C'est-à-dire que le traitement prescrit en dehors de ses indications doit être reconnu comme non dangereux et efficace par la communauté scientifique. La prescription hors AMM doit pouvoir être justifiée par le médecin.
De plus, pour pouvoir prescrire hors AMM il ne doit pas y avoir d'autre option médicamenteuse disposant d'une AMM ou d'une ATU (Autorisation Temporaire d'Utilisation, qui est une prescription hors AMM reconnue, possiblement prise en charge par les caisses d'assurance maladie et surveillée pendant trois ans).
Enfin, le prescripteur a en théorie l'obligation d'indiquer sur l'ordonnance "Prescription hors Autorisation de Mise sur le Marché" qui de se fait ne permettra pas la prise en charge du traitement par les caisses d'assurance maladie. Le non respect de cette règle peut entraîner une poursuite devant l'ordre des médecins pouvant prononcer des sanctions qui peuvent aller jusqu'à l'interdiction "du droit de donner des soins aux assurés sociaux" de façon temporaire ou permanente. Le prescripteur peut également devoir rembourser la somme indue à la caisse d'assurance maladie du patient (loi du 4 mars 2002). Dans les faits cette mention "prescription hors AMM" n'est employée que très exceptionnellement, d'autant plus que les pharmaciens et les caisses d'assurances maladie non pas accès au diagnostic ou à l'indication visée (9).
16 II.2.c) L'information du patient
La loi impose au prescripteur d'informer le patient sur l'utilisation d'un médicament en dehors de ses indications autorisées pour la mise sur le marché (article L.5121-12-1 du CSP), tout cela pour le respect du droit à l'information du patient (14).
Le patient doit également être au courant de l'absence d'alternative appropriée, des risques encourus, des bénéfices attendus et du non remboursement de son traitement, conséquence de la prescription hors AMM.
17
Partie II : Identifications des molécules
employées hors AMM dans les
infections ostéo-articulaires.
Le but de cette étude est de repérer les anti-infectieux utilisés hors AMM dans le traitement des infections ostéo-articulaires, dans la littérature, mais surtout dans le service de chirurgie orthopédique septique du CHU d'Amiens labélisé CRIOAC.
Les caractères d'inclusion sont :
- les molécules n'ayant pas d'indication dans le traitement des infections ostéo-articulaires,
- les molécules ayant une indication dans le traitement des infections ostéo-articulaires mais utilisées à des posologies supérieures à celles recommandées dans l'AMM, - les molécules ayant une indication dans le traitement des infections ostéo-articulaires mais administrées par une voie qui n'est pas indiquée dans l'AMM.
Nous avons exclu de cette étude les molécules dont le RCP ne précisait pas si le traitement des infections ostéo-articulaires faisait partie des indications mais qui présentait la mention suivante : "infections sévères (ou graves) à germes sensibles", car nous considérons les IOA comme de telles infections.
I. Infections bactériennes chez l'adulte
Nous allons détailler dans un premier temps la stratégie thérapeutique utilisée au CHU d'Amiens, puis dans un second temps nous étudierons les protocoles décrits dans la littérature.
18 I.1) Les antibiotiques couramment utilisés dans l'unité septique de chirurgie orthopédique du CHU d'Amiens
Tableau A : liste (par ordre alphabétique) des antibiotiques le plus souvent employés dans le
traitement des IOA au CHU d'Amiens :
Molécules Emploie par le CHU
d'Amiens Ce que dit l'AMM Type de hors AMM
Acide fusidique 1,5g/j
Indiqué dans les IOA à Staphylocoque, à la dose de 1 à 1,5g par jour en 2 à 3 prises. Non concerné. Amoxicilline injectable 150 mg/kg/j en 3 à 4 administrations. La posologie peut être portée jusque 12g/j. Utilisé en 2ème ligne dans
les infections à streptocoques sensibles
dont l'entérocoque.
Pas d'indication dans les IOA ; par voie orale la
posologie peut être augmentée à 150 mg/kg/j en 3 ou 4 prises
sans dépasser 6g par jour ; par voie IV la posologie maximale est
de 12 g/j.
Voie d'administration différente. Seule la voie per os possède à ce jour
l'indication dans les infections articulaires sur
prothèse.
Amoxicilline + acide clavulanique
Utilisé en 3ème ligne dans les infections à germes
anaérobies sensibles.
Indiqué dans les IOA. Per os : 3g/375g ; IV : 6g/600mg. Non concerné. Céfépime Utilisée dans l'antibiothérapie probabiliste lors de l'attente des résultats des prélèvements à la dose de 2g, 3 fois par
jour.
Indiquée dans les infections sévères à Pseudomonas à la dose
de 2g 3 fois par jour.
Non concerné.
Ceftazidime
Dans les infections documentées à
Pseudomonas aeruginosa sensible.
Dose de charge de 2g en 2h puis 2g toutes les
12h.
Indiquée dans les IOA à la posologie de 1 à 2g
toutes les 8h.
19
Ceftriaxone
Pour les infections à BGN sensibles à la posologie
de 4g par jour en 2 prises.
Indiquée dans les IOA. "Lorsque l’infection est sévère ou qu’elle est due
à des organismes modérément sensibles,
la posologie peut être augmentée à 4 g une fois
par jour". Non concerné. Ciprofloxacine IV : 800mg/j en 2 administrations. Per os : 1,5g/j en 2 prises.
Indiquée dans les IOA. Posologie IV : 400mg 2 à 3 fois par jour. Posologie per os : 500 à 750mg 2
fois par jour.
Non concerné.
Clindamycine
Antibiotique avec une bonne diffusion osseuse et périprothétique utilisé
à la dose de 30mg/kg/j en 2 à 3 prises.
Indiqué dans les IOA à la posologie de 600 à 2400 mg/24h en 2, 3 ou 4 administrations per os.
Non concerné.
Daptomycine 10 à 12 mg/kg/j en 1 injection.
Ne possède pas l'indication dans les IOA.
La posologie maximale est de 6mg/kg/j en 1
injection.
Pas d'indication dans les IOA. Posologie augmentée par rapport à
l'AMM.
Doxycycline
200 mg/j en 1 prise. Elle est souvent utilisée en
antibiothérapie suppressive et en curatif
lorsqu'il n'y a pas d'alternative, sur avis de
la réunion de concertation pluridisciplinaire.
Ne possède pas l'indication dans les IOA.
La posologie est de 200mg par jour en 1 prise pour les patients
de plus de 60kg.
Pas d'indication dans les IOA.
Fosfomycine 4g, 3 fois par jour.
Indiqué dans les infections sévères à la posologie de 100 à 200 mg/kg/24h, soit 8 à 12 g/24h (voire 16g lors d'infections très sévères). Non concerné. Gentamicine 3 mg/kg/j en 1 injection.
Indiqué dans les IAO à la posologie de 3 à 8
mg/kg/j.
20
Imipénème
En association à la ciprofloxacine dans les
infections à
Pseudomonas aeruginosa.
Pas d'indication dans les IOA. Posologie usuelle de 500 à 1000 mg toutes
les 6h.
Pas d'indication.
Lévofloxacine
Mention du caractère hors AMM dans le protocole. Utilisé en monodose de 500 à 750
mg/j.
Pas d'indication dans les IOA. Posologie usuelle de 500mg 1 ou 2 fois par
jour selon l'indication.
Pas d'indication.
Linézolid
Utilisation limitée, de type "main forcée" dans
les infection à staphylocoque coagulase
négative résistant à la teicoplanine. Mention du
caractère hors AMM de cette molécule dans les IOA. Posologie employée
de 600 mg/12h.
Pas d'indication dans les IOA. Posologie de 600
mg 2 fois par jour.
Pas d'indication.
Métronidazole
Dans les infections à germes anaérobies à la
dose de 500 mg 3 fois par jour.
Indiqué dans le traitement curatif des
infections médicochirurgicales à
germes anaérobies sensibles. Posologie de 1 à 1,5 g/jour quelque soit
la voie.
Non concerné.
Netilmicine
Aminoside anti-staphylocoque préféré à la gentamicine car moins
néphrotoxique. Une injection par jour de
6mg/kg/j.
Indiqué dans le traitement des IOA à la
posologie de 4 à 6 mg/kg/j en 2 ou 3 injections IM. Dans les
infections particulièrement sévères, on peut utiliser jusqu'à 7,5 mg/kg/j en 3 injections IM par 24h.
Non concerné. Juste une mention sur la différence
du nombre d'administrations entre le CHU et l'AMM, pour la
21 Ofloxacine Infections staphylococciques à la dose de 200 mg 3 fois par jour.
Indiqué dans les IOA. Posologie de 400 mg/j
en 2 prises mais peut être augmentée jusqu'à 600 ou 800 mg/j chez les
malades de poids élevé et/ou en cas d'infections
sévères.
Non concerné.
Oxacilline
En 2ème intention ou au début d'une infection aigüe documentée. Dose
journalière jusqu'à 12 g/j.
Indiqué dans les IOA. Posologie de 8 à 12g/j en 4 à 6 administrations. Non concerné. Rifampicine Excellente diffusion osseuse et périprothétique. Employée à la dose de 20 à 30 mg/kg/j en 2 à 3 prises.
Indiquée dans les infections graves . Posologie 20 à 30 mg/kg/j en 2 administrations IV ou per os. Non concerné. Sulfaméthoxazole / triméthoprime
En dernier recours et sur avis de la réunion pluridisciplinaire du fait
des problèmes de tolérance. Posologie utilisée : 800mg/160mg
3 fois par jour.
Pas d'indication dans les IOA. La posologie
habituelle est de 800mg/160 mg toutes
les 12h. En cas d'infection sévère, la
posologie peut être augmentée à 800mg/160mg 3 fois par
jour et même jusque 100mg/kg/j de sulfaméthoxazole et 20
mg/kg/j de triméthoprime en 3 à 4 prises en cas d'infection à Pneumocystis carinii.
22
Teicoplanine
Dose de charge : 8 à 10 mg/kg à H0, H12, et H24.
Vérification des taux sériques résiduels. Puis 8
à 10 mg/kg/j. La targocidémie résiduelle
cible :25 à 35 mg/L.
Indiqué dans les IOA. Posologie : - Dose de charge : 800 mg par voie IV (soit environ 12 mg/kg
de poids corporel) toutes les 12 heures
pour 3 à 5 administrations - Concentrations résiduelles ciblées pour les jours 3 à 5 : > 20 mg/l
- Dose d'entretien : 12 mg/kg de poids corporel
par voie IV ou IM une fois par jour - Concentrations résiduelles ciblées durant le traitement d'entretien : > 20 mg/l Voie d'administration. Indiqué dans le traitement des IOA, respect des posologie, mais emploie de la voie
SC par le CHU, non mentionné dans l'AMM
qui recommande les voies IV ou IM. Tygécycline Utilisation décidée en réunion pluridisciplinaire. Pas d'indication. Posologie : dose initiale de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les
12h pendant 5 à 14j.
Pas d'indication dans les IOA. Vancomycine Dose de charge : 1g en perfusion de 2h. Dose d'entretien : 1g en IVSE sur 12h, soit 2g/j. Surveillance du taux sérique et de la fonction
rénale tous les 5 jours.
Indiqué dans les IOA. Posologie : 2g par jour (soit environ 30mg/kg/j).
La dose usuelle est de 500 mg toutes les 6h ou
de 1g toutes les 12h.
Non concerné.
Nous comptons sur les 24 molécules habituellement usitées par le CHU d'Amiens, 15 antibiotiques ayant une indication dans les IOA et 9 molécules utilisées sans AMM.
23 I.2) Antibiotiques inclus d'après les recommandations de la littérature.
Nous allons comparer maintenant les recommandations de l'HAS (4), de la SPILF (15) et du CHU de Lille (16), en fonction des germes retrouvés et de leur sensibilité, avec les indications mentionnées dans les RCP des molécules proposées, afin de déterminer lesquelles sont utilisées hors AMM.
Pour les recommandations de la SPILF, les posologies sont indiquées en annexes 1.
I.2.a ) Antibiothérapies probabilistes
Dans certains cas d'infections avérées (arthrite aigüe bactérienne, spondylodiscites aigües, infections sur matériel...) et en attente de l'identification des souches bactériennes et de leur sensibilité, il faut instaurer rapidement une antibiothérapie probabiliste, c'est-à-dire une antibiothérapie bactéricide visant en priorité Staphylococcus aureus, les entérocoques, les entérobactéries communautaires mais également en fonction de " l’écologie du service où l’infection a été acquise ".
- Recommandations de l'HAS :
Tableau B : antibiothérapie probabiliste recommandée par l'HAS en cas d'infection de la
24 Dans ce tableau, seule l'association pipéracilline-tazobactam n'a pas l'indication dans les IOA mais la posologie recommandée est celle utilisée traditionnellement dans les autres infections.
- Recommandations de la SPILF :
En ce qui concerne la SPILF, voici ce qu'elle propose comme antibiothérapie probabiliste, par ordre préférentiel et selon l'écologie microbienne de chaque établissement :
1) Uréidopénicilline / puissant inhibiteur de béta-lactamase (pipéracilline / tazobactam) + vancomycine
2) Céphalosporine de 3ème génération + vancomycine 3) Carbapénème (sauf ertapénem) + vancomycine 4) Céphalosporine de 3ème génération + fosfomycine
L'association pipéracilline-tazobactam n'a pas l'indication dans les IOA.
La vancomycine peut être utilisée dans les IOA mais la posologie recommandée par la SPILF (40 à 60 mg/kg) est la dose utilisée en pédiatrie notamment dans les infections du SNC. Pour un adulte la dose devrait être de 30 mg/kg/jour.
Les céphalosporines de 3ème génération indiquées par la SPILF sont la céfotaxime (utilisée dans les infections sévères), ainsi que la ceftazidime et la ceftriaxone toutes deux ayant l'indication pour les IOA.
Les carbapénèmes (imipénème, méropénème et doripénème) n'ont pas d'indication dans le traitement des IOA. De plus, cette dernière molécule, le doripénème a été retiré du marché depuis le 11 août 2014. Nous n'évoquerons plus cette molécule.
La fosfomycine est indiquée dans le traitement des infections sévères et la posologie de la SPILF respecte le RCP.
Les antibiotiques dépassant leur AMM, sans les recommandations de la SPILF pour le traitement probabiliste des IOA sont la pipéracilline-tazobactam, l'imipénème, le méropénème et la vancomycine.
25
- Recommandations de l'unité septique du CHU de Lille :
▫ Tableau C : Voici ce que préconise le CHU de Lille en attendant les résultats de la bactériologie per-opératoire (antibiothérapie à large spectre).
Les posologies recommandées sont indiquées en annexe 2.
Sans matériel Avec matériel Couverture
anti-Gram +
vancomycine ou teicoplanine ou linézolide* ou daptomycine*.
vancomycine ou daptomycine*; ces
molécules peuvent être interrompues dans les 24h en cas de négativité du protocole
mecOS**.
+ couverture antiGram
-céfépime, céfotaxime, ceftriaxone, pipéracilline-tazobactam, imipénème, aztréonam (en cas d'allergie aux béta-lactamines).
céfépime, céfotaxime, ceftriaxone, pipéracilline-tazobactam, imipénème, aztréonam* en cas d'allergie aux béta-lactamines).
± anti-anaérobie métronidazole si la béta-lactamine ne
couvre pas ces bactéries.
métronidazole si la béta-lactamine ne couvre pas ces bactéries.
± aminoside
gentamicine ou amikacine (à discuter en cas de sepsis sévère ou de choc septique et en l'absence d'insuffisance rénale chronique et/ou de cirrhose).
gentamicine ou amikacine (à discuter en cas de sepsis sévère ou de choc septique et en l'absence d'insuffisance rénale chronique et/ou de cirrhose).
* : mention de hors AMM par le CHU de Lille.
** : Protocole mecOS : ne concerne que les patients opérés (ne doit être demandé qu'au bloc opératoire), avec matériel, chez qui un traitement par daptomycine est décidé, stable sur le plan hémodynamique (sans signe de sévérité de l'infection) et n'ayant aucun antécédent d'infection documentée à SARM ou SCN-RM.
A la différence de la SPILF, le CHU de Lille recommande de ne pas utiliser la fosfomycine en traitement probabiliste du fait de sa forte sélection de mutants résistants. Ce que nous pouvons dire des recommandations du CHU de Lille :
- la SPILF recommande pour la vancomycine un dosage supérieur à l'AMM à savoir 30 à 40mg/kg/j,
- la teicoplanine, qui a l'AMM dans les IOA et avec une posologie respectée, est mentionnée aves une administration possible par voie SC qui n'est pas mentionnée dans son RCP,
- Le linézolide, l'aztréonam et la daptomycine sont utilisés hors AMM et la posologie de la daptomycine est fortement augmentée : 10 à 12 mg/kg en 1 prise alors que le RCP mentionne une posologie de 6 mg/kg/j,
26 - l'utilisation de la céfépime pour les infections sévères, notamment à Pseudomonas, est mentionnée dans le paragraphe "Posologie" de son RCP et non dans la liste de ses indications. Nous décidons que son utilisation peut donc être justifiée dans les IOA.
- la gentamicine, la céfotaxime et la ceftriaxone sont indiquées dans le traitement des infections sévères et des IOA,
- l'association pipéracilline-tazobactam et l'imipénème n'ont pas l'indication dans le traitement des IOA et le CHU de Lille ne mentionne pas ce caractère hors AMM de leur utilisation. La posologie utilisée est celle utilisée habituellement pour ces antibiotiques,
- l'utilisation du métronidazole peut être justifiée dans le traitement des IOA par l'intitulé "traitement curatif des infections médicochirurgicales à germes anaérobies sensibles" dans le liste de ses indications dans le RCP,
- enfin l'amikacine : cette molécule possède l'indication dans le traitement des infections articulaires, en association avec d'autres antibiotiques mais la posologie indiquée par le CHU de 15 à 25 mg/kg/j dépasse la dose maximale du Vidal de 15 mg/kg/j.
Nous incluons donc d'après les recommandations du CHU Lille les molécules suivantes utilisées hors AMM dans le traitement probabiliste des IOA :
- les molécules ayant l'indication dans les IOA mais dont la posologie recommandée dépasse celle du RCP : la vancomycine et l'amikacine,
- les molécules sans indication dans le traitement des IOA : le linézolide, l'aztréonam, l'imipénème, l'association pipéracilline-tazobactam et la daptomycine, qui en plus de ne pas posséder l'indication dans les IOA, est utilisée à des doses supérieures aux posologies habituelles,
- enfin nous avons également la daptomycine qui ne possède pas l'indication dans les IOA et qui est utilisée à un dosage supérieur à celle recommandée dans son AMM.
▫ Voyons maintenant les antibiothérapies probabilistes ciblées : • Arthrite aigües communautaire en cas de bactériémie à SASM :
~ Amoxicilline-acide clavulanique ( 100à 150 mg d'amoxicilline par kg et par jour en 3 IV) + gentamicine (3 à 5 mg/kg/j en 1 ou 2 IV),
~ En cas d'allergie aux béta-lactamines : vancomycine, 500 mg en 30 min puis 30mg/kg/j en SAP continue avec une concentration sérique supérieure à 25 mg/L + gentamicine (3 à 5 mg/kg/j en 1 ou 2 IV),
27 ~ La clindamycine (600à 900 mg toutes les 8h en IV) est conseillée s'il s'agit d'un sepsis sévère dont la porte d'entrée est une infection cutanée purulente et nécrotique. La clindamycine à bien une indication dans le traitement des IOA mais pour une posologie adulte de 600 à 2400 mg/24h. Or ici si on injecte plus de 800 mg toutes les 8h on se retrouve au dessus de la posologie indiquée dans le RCP,
~ Après 7 jours de traitement on peut instaurer un relais oral par céfalexine à une posologie de 100 à 150 mg/kg/j en association selon les cas avec de la lévofloxacine à 750 mg en une prise par jour. Aucun de ces deux antibiotique n'a d'indication dans le traitement des IOA. De plus le Vidal recommande pour la céfalexine une posologie maximale de 2g par 24h en 2 prises minimum ; cette posologie est largement dépassée si on suit les recommandations du CHU de Lille qui ne mentionne pas de dose maximale.
• Ostéomyélite ou spondylodiscite aigüe communautaire en cas de bactériémie à SASM : ~ Même protocole que pour l'arthrite aigüe
~ Ou ceftriaxone à 2g par jour
~ Ou céfotaxime à (6g par jour en 3 prises) en association à la fosfomycine (12g par jour en 3 prises , indiquée dans le traitement des infections sévères).
Puis relais oral par rifampicine (600 à 900 mg/j) en association à la lévofloxacine (500mg/j). L'idéal est de commencer la lévofloxacine 24h avant la rifampicine pour ne pas se retrouver en monothérapie de rifampicine. La lévofloxacine n'a pas d'indication dans l'antibiothérapie des IOA.
La durée totale du traitement est comprise entre 6 et 12 semaines.
Une fois l'infection documentée, le CHU de Lille poursuit le traitement probabiliste ciblé si celui-ci est adapté pour les arthrites aigües et les ostéomyélites aigües.
I.2.b) Infections à Staphylocoques
L'unité septique du service de chirurgie orthopédique du CHU de Lille recommande en cas d'infection à Staphylocoque doré ou à coagulase négative, un traitement par rifampicine en association à un autre antibiotique en fonction de l'antibiogramme. L'antibiotique de choix
28 est la lévofloxacine (non indiquée dans le traitement des IOA). En cas d'impossibilité d'association à cet antibiotique ou à une autre fluoroquinolone, le CHU de Lille ne préconise pas l'association à la clindamycine (le taux sérique de clindamycine serait diminué par l'effet inducteur enzymatique de la rifampicine) ou à l'acide fusidique (en raison d'une mauvaise tolérance hépatique).
Le CHU de Lille mentionne l'utilisation de l'association de la rifampicine avec la teicoplanine mais difficile à mettre en place car la majorité des patients sont anti-coagulés, il faut donc leur poser une chambre implantable pour l'administration de la teicoplanine, à moins de l'administrer en sous-cutané.
Le linézolide peut également être utilisé hors AMM, après l'avis de la réunion de concertation pluridisciplinaire, accompagné d'une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine et du taux de plaquettes. L'association du linézolide à la rifampicine à une efficacité similaire à l'association rifampicine / cotrimoxazole. Le cotrimoxazole ne possède pas non plus d'indication dans le traitement des IOA.
I.2.c) Infections à Staphylocoques sensibles à la méticilline.
- Recommandations de l'HAS :
Tableau D : recommandations de l'HAS dans les infections à Staphylocoques méti-S.
Les recommandations de l'HAS respectent les RCP. En effet, l'oxacilline, la cloxacilline (par voie injectable), la céfazoline et l'ofloxacine mentionnent le traitement des
29 IOA dans leur RCP et les posologies proposées respectent les RCP pour les patients de moins de 70 kg.
Pour les patients d'un poids plus important, l'oxacilline et la cloxacilline ne devraient cependant pas dépasser 12g par jour selon leur RCP. La posologie de la céfazoline peut quant à elle être augmentée.
L'utilisation de l'ofloxacine respecte le RCP en termes d'indication et de posologie.
La rifampicine est indiquée dans le traitement des infections graves, dont celles à staphylocoques (aureus, epidermidis, souches polyrésistantes) et la posologie ne dépasse pas l'AMM.
- Recommandations de la SPILF:
30 Dans ce tableau, les molécules qui sont indiquées dans le traitement des IOA ou des infections sévères, et dont les posologies respectent leur RCP sont : la céfazoline, gentamicine, rifampicine, clindamycine, l'acide fusidique, l'ofloxacine et la péfloxacine.
Ensuite il y a les molécules utilisables dans les IOA mais dont la posologie suggérée par la SPILF dépasse l'AMM :
- oxacilline et cloxacilline sont recommandées ici à la dose de 100 à 200 mg/kg/j en précisant que cette posologie est augmentée par rapport au VIDAL ( 8 à 12g/j en 3 à 4 administrations),
- la vancomycine proposée par la SPILF à une posologie de 40 à 60 mg/kg est une posologie pour la prise en charge d'une infection en pédiatrie. Pour un adulte la dose maximale indiquée dans l'AMM est de 30 mg/kg/jour,
- la ciprofloxacine par voie orale est également utilisée avec un dosage majoré par rapport à son RCP. En en effet celui indique pour le traitement des IOA une dose per os de 500 à 750 mg, 2 fois par jour, alors que la SPILF recommande de l'utiliser à la dose 1500 à 2000 mg en 2 à 3 prises.
Passons maintenant aux deux molécules sans indication dans le traitement des IOA : - la lévofloxacine, dont la SPILF mentionne le caractère hors AMM, utilisée avec son dosage habituel dans les autres infections,
- le cotrimoxazole, dont la posologie maximale selon son RCP est de 800 mg de sulfaméthoxazole et de 160 mg de triméthoprime 3 fois par jour, est administré par la SPILF à la dose de 3200mg/640mg en 2 prises, soit une posologie par 24h supérieures à l'AMM.
Enfin la teicoplanine est indiquée dans le traitement des IOA et sa posologie est respectée. Or nous l'incluons car la SPILF mentionne la voie SC comme mode d'administration.
31 I.2.d) Infections à Staphylocoques résistants à la méticilline
- Recommandations de la SPILF:
Tableau F : recommandations de la SPILF dans les infections à Staphylocoques méti-R.
Dans ces propositions sur le traitement des infections à staphylocoques résistants à la méticilline, nous retrouvons des molécules déjà évoquées :
- la vancomycine et la teicoplanine, indiquées dans les IOA mais qui sont respectivement utilisées à une posologie supérieure à l'AMM ou par une voie non décrite dans le RCP (ici la voie SC).
- la rifampicine et la fosfomycine (indiquée dans le traitement des infections graves ou sévères), l'acide fusidique, la clindamycine et la gentamicine (indiquées dans les IOA) qui sont utilisées ici dans le respect de leur AMM,
- le cotrimoxazole n'a pas l'indication dans les IOA et utilisé à une posologie supérieure à celle indiquée dans son RCP, ainsi que le linézolide dont la SPILF mentionne le fait que cet antibiotique soit utilisé hors AMM mais au dosage habituel.
On repère ici deux nouvelles molécules recommandées hors AMM :
- la doxycycline ne possède pas d'indication dans les IOA et la SPILF ne mentionne pas son caractère hors AMM. La posologie proposée par la SPILF de 200 mg par jour en 2 administrations (orales ou injectables) est celle indiquée dans le RCP pour
32 les patients d'un poids supérieur à 60 kg ; la posologie sera diminuée pour les patients de moins de 60 kg à 200mg le 1er jour, puis 100 mg les jours suivants.
- la minocycline est indiquée dans le traitement des "infections microbiologiquement documentées des souches bactériennes résistantes aux autres cyclines et sensibles à la minocycline et pour lesquelles aucun antibiotique par voie orale ne paraît approprié". Nous l'incluons car il n'y a pas la mention "infections graves ou sévères" dans ses indications.
I.2.e) Infections à Bacilles à Gram négatif
-Recommandations de l'HAS :
Tableau G : recommandations de la HAS dans les infections à BGN.
Dans ce tableau, les recommandations de la HAS respectent les AMM de part leur indication et les posologies proposées.
33
- Recommandations de la SPILF :
Tableau H : recommandations de la SPILF dans les infections à BGN.
Voici ce que nous pouvons dire des recommandations de la SPILF au sujet des infections à bacilles gram négatif :
- les molécules utilisées dans le cadre de leur AMM sont : la céfotaxime, la ceftriaxone, la gentamicine, la ceftazidime, la céfépime (qui a une indication dans les infections sévères à
Pseudomonas), l'amikacine, la tobramycine, la fosfomycine et l'ofloxacine.
- Nous avons déjà évoqué la ciprofloxacine per os qui nous le rappelons est indiquée dans le traitement des IOA mais dont la posologie est augmentée.
La différence ici est que la voie indiquée est à la fois la voie injectable dans le traitement initial, puis le relais par voie orale. Pour la voie parentérale, la posologie de 800 à 1200 mg par jour en 2 à 3 injections respecte la posologie du Vidal qui est de 400 mg en 2 à 3 injections par jour. Nous n'incluons donc pas le ciprofloxacine par voie IV.
- Sur les trois carbapénèmes évoqués ici, c'est-à-dire l'imipénème, le méropénème et le doripénème, aucun n'est indiqué dans le traitement des IOA, mais la SPILF ne mentionne le caractère hors AMM uniquement pour le méropénème et le doripénème, qui a été retiré du
34 marché. Nous incluons l'imipénème et le méropénème comme molécules non indiquées dans le traitement des IOA mais les posologies proposées par la SPILF respectent les doses habituellement utilisées dans les autres infections.
- Recommandations CHU de Lille :
Ciprofloxacine (200 mg 2 à 3 fois par jour) en association à la ceftriaxone (2g/jour) ou à la céfotaxime (1 à 2g 3 fois par jour). Cette bithérapie doit durer au moins trois semaines, puis un relais oral est mis en place avec de la ciprofloxacine en monothérapie. Les AMM sont respectées.
En cas d'infection à Pseudomonas, traitement par une double antibiothérapie : (A+B) •A• : Ceftazidime (2g, trois fois par jour) ou céfépime ( 2g par jour en 2 ou 3 prises) ou imipénème ( 0.5g toutes les 6 heures). Ici l'imipénème n'a pas l'indication dans le traitement des IOA,
•B• : en association à la ciprofloxacine IV (400 mg, 2 à 3 fois par jour) ou l'amikacine 15 mg/ kg en une prise en cas de sepsis sévère. On reste dans le cadre de l'AMM.
Pour les infections à BGN autres que E. coli ou Proteus, une étude dans le service septique du CHU de Lille montre que l'association céfépime/ciprofloxacine semble être une des plus intéressantes ; la posologie de la céfépime est de 2g, 2 fois par jour, et la ciprofloxacine à 400mg 2 fois par jour pendant 5 à 7 jours, puis un relais per os : 0.75 à 1g 2 fois par jour.
Dans cette association nous rappelons que la céfépime n'a d'indication que dans les infections sévères à Pseudomonas et que la posologie du relais oral de la ciprofloxacine est supérieure à la posologie de son AMM dans le traitement des IOA.
35 I.2.f) Infections à Streptocoques
- Recommandations de la HAS :
Tableau I : recommandations de la HAS dans les infections à Streptocoques.
Tout d'abord, il y a l'amoxicilline injectable. Cette voie d'administration ne possède pas l'indication dans le traitement des IOA. A ce jour, seules les voies per os bénéficient de l'indication dans les infections articulaires sur prothèse. De plus la posologie maximale recommandée est de 6g par jour par voie orale et de 12g par jour par voie IV chez un sujet dont la fonction rénale est normale. Ici les doses administrées aux patients de plus de 70 kg dépassent la posologie maximale indiquées dans l'AMM pour le relais per os.
La ceftriaxone est indiquée dans le traitement des IOA à une posologie qui peut être portée à 4g/ jour en une prise pour les infections sévères.
36
- Recommandations de la SPILF :
Tableau J : recommandations de la SPILF dans les infections à Streptocoques.
L'amoxicilline est de nouveau citée. Rappelons que cette molécule n'est indiquée dans le traitement des IOA que pour la voie per os. La dose maximale journalière par voie orale est de 6g par jour, alors qu'elle est de 12g par voie IV. La SPILF recommande 100 à 200 mg/kg par jour sans mention d'une posologie maximale. Les doses administrées peuvent donc rapidement dépasser les indications du RCP.
La gentamicine, la clindamycine, la ceftriaxone et la céfazoline sont indiquées dans le traitement des IOA et leur posologie respecte le RCP.
- Recommandations du CHU de Lille :
Utilisation de la rifampicine ( 600 - 900 mg/j) en association avec soit :
- l'amoxicilline :100 à 150 mg/kg/j en 3 IV (n'a pas l'indication dans le traitement des IOA pour cette voie mais la posologie maximale peut être portée à 100-150 mg/kg/j.),
- la vancomycine à la posologie de 30 à 40 mg/kg/j (supérieur à la dose indiquée dans le RCP),
37 - la lévofloxacine (qui ne possède pas l'indication dans le traitement des IOA) après vérification de la sensibilité aux deux antibiotiques.
En cas de sepsis sévère le CHU de Lille recommande l'association de gentamicine en association avec de l'amoxicilline ou à un glycopeptide (teicoplanine ou vancomycine).
I.2.g) Infections aux Entérocoques
- Recommandations du CHU de Lille :
En cas d'infection aux entérocoques, le traitement recommandé par le CHU de Lille est le même que pour les infections à Streptocoques (vois ci dessus).
-Recommandations de la SPILF :
Tableau K : recommandations de la SPILF dans les infections aux Entérocoques .
Dans ces recommandations, le cas de l'amoxicilline a déjà été évoqué : elle n'est pas indiquée dans le traitement des IOA pour la voie IV et la SPILF ne mentionne pas de dose maximale à respecter.
La gentamicine et la rifampicine sont utilisées dans le cadre de leur AMM.
La vancomycine possède une indication dans les infections sévères à entérocoques, hors la posologie recommandée par la SPILF, à savoir 40 à 60 mg/kg/j, dépasse la dose
38 indiquée dans l'AMM (30 mg/kg/j). La posologie proposée ici de 60 mg/kg/j est celle indiquée en cas d'atteinte du SNC en pédiatrie.
Enfin nous retrouvons la teicoplanine et son administration sous cutanée non spécifiée dans son RCP.
Les trois molécules retenues dans ce tableau pour leur utilisation hors AMM sont l'amoxicilline, la vancomycine et la teicoplanine pour les raison qui ont déjà été décrites. I.2.h) Anaérobies
Tableau L : recommandations de la SPILF dans les infections aux germes anaérobies .
Le tableau ci dessus regroupe les recommandations de la SPILF en cas d'infection à germes anaérobies.
L'amoxicilline et la céfazoline ont déjà été évoquées et inclues.
La clindamycine et la ceftriaxone sont indiquées dans le traitement des IOA et les posologies indiquées par le SPILF respectent le RCP.
Le métronidazole est indiqué dans le traitement curatif des infections médicochirurgicales à germe anaérobies sensibles. Les infections sur matériels entrent dans cette catégorie.
Nous rappelons que l'association amoxicilline - acide clavulanique est indiquée dans le traitement des IOA. La posologie recommandée par la SPILF dépasse rapidement les 6g d'amoxicilline et les 600mg d'acide clavulanique qui est le maximum possible dans une infection sévère d'après le Vidal, qui propose donc de combiner l'amoxicilline/acide clavulanique avec une autre source d'amoxicilline afin de ne pas administrer inutilement une forte dose d'acide clavulanique.
39
II. Les infections fongiques
Tableau M : recommandations de la SPILF dans les infections fongiques.
Toutes les molécules et leur posologie indiquée ci dessus respectent les AMM.
• L'amphotéricine B est indiquée dans le traitement des mycoses systémiques avec une posologie pouvant aller jusque 0.5 à 1 mg/kg/j en IV. On appelle une mycose systémique une infection fongique touchant plusieurs sites non adjacents et normalement stériles, pouvant être secondaire à une dissémination hématogène.
• Le 5-flucytosine a une indication dans les mycoses systémiques sévères à germes sensibles, notamment à Candida, et certaines formes d'aspergilloses. La posologie recommandée est bien de 100 à 200 mg/kg par jour en 3 à 4 prises et toujours en association, préférentiellement à l'amphotéricine B pour une action synergique.
• Le fluconazole est indiqué dans les candidoses invasives. La posologie indiquée dans le Vidal est de 800 mg le premier jour puis 400 mg les jours suivants
40
Partie III : Résultats
I. Molécules retenues et répartition du type de hors AMM selon les
sources de recommandation.
Les molécules que nous avons retenues comme étant hors AMM sont celles :
- utilisées alors qu'elles ne possèdent pas l'indication dans le traitement des infections ostéo-articulaires.
- dont les doses employées sont supérieures à ce qui est recommandé par le RCP. - administrées par une voie non décrite dans l'AMM.
Tableau N : liste des molécules retenues pour leur utilisation hors AMM.
Ce tableau regroupe les 23 molécules, identifiées dans les différentes lectures de recommandations, pour leur usage hors AMM, volontaire ou non. Cette liste ne peut être exhaustive puisque la prescription ne dépend pas uniquement du suivi strict des recommandations mais aussi de la situation de chaque patient avec une prise en charge adaptée à chacun décidée en réunion pluridisciplinaire entre le chirurgien, l'infectiologue et le microbiologiste.
41 Sur ces 23 antibiotiques :
- 9 sont utilisés sans indication dans les IOA,
- 8 sont administrées à une posologie supérieure que celle recommandée dans son RCP,
- 4 molécules cumulent le fait d'être utilisées sans indication et à une posologie plus élevée que les doses habituellement prescrites dans les infections pours lesquelles ces antibiotiques possèdent une indication,
- 1 molécule est administrée par une voie autre que celle décrite dan son RCP.
- 1 molécule est administrée par une voie différente de celle possédant l'AMM dans les IOA et avec une posologie augmenté.
Figure 2 : répartition des types de hors AMM pour les molécules retenues.
Maintenant voyons plus en détail les résultats selon les sources :
Pas d'indication dans les IOA.
Posologie augmentée. Pas
d'indication dans les IOA et posologie augmentée. Voie d'administrati on différente. Voie d'administrati on différente et posologie augmentée.
42
CHU AMIENS :
Le protocole de prise en charge des IOA du CHU d'Amiens recommande l'utilisation de 9 molécules hors AMM :
- Sans indication dans les IOA : cotrimoxazole, doxycycline, imipénème, lévofloxacine, linézolid, tygécycline.
- Pas d'indication dans les IOA et posologie augmentée par rapport à l'AMM : daptomycine. - Voie d'administration différente de celle mentionnée dans l'AMM : amoxicilline et teicoplanine.
Figure 3 : répartition des types de hors AMM pour le CHU d'Amiens.
SPILF :
La lecture des recommandations de la SPILF nous indique 16 molécules pouvant être utilisées en dehors des conditions définies par leur AMM :
- Sans indication dans les IOA : Imipénème, lévofloxacine, linézolid, méropénème, minocycline et pipéracilline/tazobactam.
- Posologie augmentée par rapport à l'AMM : Amoxicilline/acide clavulanique, céfazoline, ciprofloxacine par voie orale, cloxacilline par voie IV, l'oxacilline et la vancomycine.
- Pas d'indication dans les IOA et posologie augmentée : cotrimoxazole et doxycycline. - Voie d'administration différente de celles citées dans l'AMM : teicoplanine.
- Voie d'administration différente de celles citées dans l'AMM et posologie augmentée : amoxicilline.
Pas d'indication dans les IOA. Voie d'administrat ion différente. Pas d'indication dans les IOA et posologie augmentée.
43
Figure 4 : répartition des types de hors AMM pour la SPILF.
La HAS :
La HAS est l'organisation respectant le plus les AMM puisque nous n'avons recensé que 4 molécules recommandées hors des limites de leur RCP.
- Sans indication dans les IOA : l'association pipéracilline-tazobactam. - Posologie augmentée par rapport à l'AMM : cloxacilline et oxacilline. - Voie d'administration différente et posologie augmentée : amoxicilline.
Figure 5 : répartition des types de hors AMM pour la HAS.
Pas d'indication dans les IOA.
Posologie augmentée par
rapport à l'AMM. Pas d'indication
dans les IOA et posologie augmentée. Voie d'administration différente. Voie d'administration différente et posologie augmentée. Pas d'indication dans les IOA
Posologie augmentée par rapport à l'AMM Voie d'administration différente et posologie augmentée
44
CHU DE LILLE :
La lecture des recommandations de l'unité septique du service orthopédique du CHU de Lille nous propose 15 molécules dont l'utilisation peut dépasser le cadre de l'AMM.
- Sans indication dans les IOA : aztréonam, céfépime, cotrimoxazole, imipénème, lévofloxacine, linézolid et pipéracilline-tazobactam,
- Posologie augmentée par rapport à l'AMM : amikacine, ciprofloxacine par voie orale, clindamycine et vancomycine,
- Pas d'indication dans les IOA et posologie augmentée : céfaléxine et daptomycine,
- Voie d'administration différente de celles citées dans l'AMM : teicoplanine et amoxicilline.
Figure 6 : répartition des types de hors AMM pour le CHU de Lille.
Pas d'indication dans les IOA
Posologie augmentée par rapport à l'AMM Pas d'indication
dans les IOA et poso augmentée
Voie d'administration
45
II. Molécules n'ayant pas l'indication dans le traitement des infections
ostéo-articulaire.
Voici le détail des 23 molécules recommandées par le CHU d'Amiens, le CHU de Lille, la HAS et la SPILF dans le traitement des IOA alors que cette indication ne figure pas dans la liste de leur AMM.
Tableau O : Molécules sans indication dans le traitement des IOA.
Molécule Famille Indications du RCP
Amoxicilline
injectable Pénicilline A
Pneumopathies aiguës ; surinfections de bronchites aiguës et exacerbation de bronchites chroniques ; infections ORL (otite, sinusite, angine) et stomatologiques ; infections urinaires ; infections génitales masculines et infections gynécologiques ; infections digestives et biliaires ;
endocardites, septicémies ; méningites ; maladie de Lyme ; prophylaxie de l'endocardite bactérienne.
Pipéracilline / Tazobactam
Uréidopénicilline + inhibiteur β-lactamases
Pneumonies nosocomiales, infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite), infections
intra-abdominales, infections de la peau et des tissus mous, infections bactériennes chez les patients adultes neutropéniques.
Céfaléxine Céphalosporine de 1ère
génération
Infections ORL : angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, sinusites, otites. Infections respiratoires basses. Infections urinaires non
compliquées, exceptées les prostatites et pyélonéphrites.
Céfépime Céphalosporine de 4e génération
Septicémies et bactériémies, infections respiratoires basses communautaires et pneumonies sévères, infections urinaires compliquées et non compliquées, épisodes fébriles chez les patients neutropéniques, infections biliaires.
46 Imipénème Carbapénème
Infections intra-abdominales compliquées. Pneumonies sévères, incluant les
pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique. Infections intra-partum et post-intra-partum. Infections urinaires compliquées. Infections
compliquées de la peau et des tissus mous.
Méropénème Carbapénème
Pneumonies, y compris pneumonies communautaires et pneumonies nosocomiales. Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose. Infections des voies urinaires compliquées. Infections intra-abdominales compliquées. Infections intra- et post-partum. Infections compliquées de la peau et des tissus mous. Méningites bactériennes aiguës.
Aztréonam Monobactam
infections des voies urinaires hautes et basses compliquées ou non. Prostatites aiguës. Urétrites gonococciques. Infections des voies urinaires hautes et basses, compliquées ou non. Infections broncho-pulmonaires. Septicémies. Infections de la peau et des parties molles. Infections intra-abdominales. Infections
gynéco-obstétricales.
Linézolid Oxazolidinones
Pneumonies nosocomiales. Pneumonies communautaires. Infections compliquées de la peau et des tissus mous.
Tygécycline Glycylcyclines
Infections compliquées de la peau et des tissus mous. Infections intra-abdominales compliquées.
47 Doxycycline Tétracycline
Brucellose. Pasteurelloses. Infections pulmonaires, génito-urinaires et ophtalmiques à Chlamydiae. Infections pulmonaires, génito- urinaires à mycoplasmes. Rickettsioses. Coxiella
burnetii (fièvre Q). Gonococcie. Infections
ORL et broncho-pulmonaires à
Haemophilus influenzae, en particulier exacerbations aiguës de bronchites chroniques. Tréponèmes. Spirochètes. Choléra. Acné inflammatoire moyenne et sévère et composante inflammatoire des acnés mixtes. Rosacée dans ses
manifestations cutanées ou oculaires.
Minocycline Tétracycline
Infections microbiologiquement
documentées des souches bactériennes résistantes aux autres cyclines et sensibles à la minocycline et pour lesquelles aucun antibiotique par voie orale ne paraît approprié.
Cotrimoxazole Sulfamide
Traitement curatif des infections à Pneumocystis carinii. Traitement curatif des infections uro-génitales de l'homme, notamment les prostatites. Prévention des infections à Pneumocystis carinii chez l'immunodéprimé. Traitement : des infections urinaires hautes et basses de la femme ; des otites et sinusites, mais uniquement après documentation bactériologique ; de certaines infections broncho-pulmonaires ; des infections digestives, et de la fièvre typhoïde.
Lévofloxacine Fluoroquinolone
Pneumonies communautaires. Infections compliquées de la peau et des tissus mous. Pyélonéphrites et infections urinaires compliquées. Prostatites chroniques bactériennes. Maladie du charbon.
Daptomycine Lipopeptides cyclique
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM). Endocardite
infectieuse (EI) du cœur droit due à Staphylococcus aureus. Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) lorsqu’elle est associée à une EI du
