UNIVERSITÉ DU QUÉBEC
À
MONTRÉAL
SYNTHÈSE
DE GLYCOSIDES BIVALENTS BIOLOGIQUEMENT
ACTIFS
MÉMOIRE
PRÉSENT
É
COMME EX
IGENCE
PARTIELLE
D
E
LA
MAÎTRISE EN
C
HIMIE
PAR
MILAN BERGERON-BRLEK
UNIVERSITÉ DU QUÉBEC À
MONTRÉAL
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FQRNT et
du
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TABLE DES
MATIÈRES
LISTE DES F
I
GURES .
.
.
. .
.. .
.
. .
.
..
.
.
.. .
.. .
.. . ..
.
.
.. . .. .. .
. .
.. .. ... .. .. . .
.
.
. .
.. .
.
.
.
.. . .. .
.. . ....
vii
LISTE DES TABLEAUX .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .... .. .. .. ..
. ...
.. .. .. . .. . .. .. .. .. .. .. .. ..
ix
LISTE DES SCHÉMAS
.
.
.
. .
.
. . .
.
.
. .
.
.
.
. . .
.
. .
.
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.
.
.
.
.
. . .
. .
.
.
.
.
.
. .
.
. .
.
.
. .
.
.
.
.
.
.
. .
.
.
.
. . .
.
.
. . . .
x
LISTE DES ABRÉVIATIONS
. .
.
.. .
.. .
. . .. . .. . .
. . .
.
.
.. . . .. .. .
.. .. .. .. .
.
.. .. .
.
..
.
. ..
.
.
..
.
.. ....
xu
RÉSUMÉ
.
.
....
...
...
...
.
...
.
...
..
.
.
....
.
....
...
....
...
..
...
..
..
...
...
XVIICHAPITRE
1
INTRODUCTION ...
...
.
..
.
..
...
...
...
...
....
.
..
...
.
...
.
...
.
...
..
... .
1.1
Importance
biologique des hydrates de carbone
.
....
...
..
.
.
.
....
.
...
...
...
.. ..
1.2
Interactions protéine
-
saccharide multivalentes
.
.
...
.
....
..
...
.
...
...
...
.
.
.
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
Les
l
ectines et leurs li
gands naturel
s ....
...
...
...
...
....
.. .
Intérêt des
glycosides bivalents
...
..
...
.
..
..
...
.
...
.
...
.
Travaux précédents sur
l
es g
l
ycosides bivalents ...
.
..
Couplages organométalliques et composés bi aryles ...
..
..
.
...
..
Objectifs ....
.
...
...
...
.
....
..
...
...
...
...
...
..
..
...
..
...
.
... ..
CHAPITRE II
6
9
12
23
25
SYNTHÈSES PRÉALABLES
.
.
.
.
.
.
. . .
. . . .
.
. . . .
.
.
.
.
.
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.
.
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. .
.
.
.
.
.
. ..
.
.
.
.
.
. .
.
. .
. .
.
. . . .
. . . .
.
.
.
.
.
...
26
2.1
2.2
Stratégies de synt
hèse de g
lycosi
des bival
ents .
...
.
.
.
.
.
.
..
..
.
...
.
..
Synthès
e des matériaux de dép
ali
...
...
....
...
..
.
.
...
..
...
..
....
...
... ..
CHAPITRE III
26
26
COUPLAGE DE TYPE ULLMANN
CATALYSÉ AU PALLADIUM .. .. .
.. .... .. .
..
..
30
3.
1
Optimisation des conditions réactionnelles
....
...
.
...
...
..
....
..
30
3.2
Champ d'app
l
ication en utilisant d'autres substrats ...
...
...
.
..
...
.. ..
32
Évaluation
de l
a capacité réticulante des
mannosides bivalents avec
la lectine
" .) ."
.)concanavaline A ...
.
...
..
...
..
...
..
...
..
..
.
.
.. ..
36
3.4
Modélisation des
complexes
li
gand-lectin
e ...
.
...
...
..
..
....
...
...
..
.
...
...
...
.
40
CHAPITRE IV
COUPLAGE DE SONOGASHIRA
.
. . .
.
.. . . .
.
.
.
. .
.
.
.. .
.. . .
. . .. .. .. .. . .
. . .. .
.. .
.
. . .
.
.
.. .. .
.
...
42
4.1Synthèse de glyco
sides
bivalents à partir d'espaceurs de type éthylène glycol
de longueur variable
.
...
..
...
.
...
.
...
...
...
..
...
...
..
..
.
42
4.2
Résultats et discussion ....
..
...
..
....
...
....
...
...
...
... .
43
Vl
CHAPITRE V
CONCLUSION
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . . 0 0 0 0 0 . . 0 0 0 0 0 o 0 0 0 . . . . 0 0 046
501
5.2
Conclusions
gé
n
éra
l
es
0 0 0 0 0 0 0 . . 0 0 0 0 . . 0 0 . . 0 0 0 0 0 . . . 0 0 0 . . 0 0 . . . . 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 0 0 0 0 0 0 . . . .P
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47
CHAPITRE VI
PARTIE EXPÉRIMENTALE
oo o o o o o o o oo oo O o o o o o o o o oo o oo o o oo o oo o o oo oo o o o o o oo ooO o oooo o oo o oo O O O OO48
601
602
603
Généra
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0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 . 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0Protoco
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51
6
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60 20 3 Protocole C : Couplage
de Sonogashira
0 0 0 0 0 0 0 . 0 0 0. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0051
Modes
opéra
toire
s et
caractérisation
s
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . . . 0 0 . . 0 0 . . 0 0 . .. . . 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0052
CHAPITRE VIl
ANNEXES
o o o o o o oo o oo o o o O O o o o o o o o o o o o oo . . . . o . . o o o oo o o o o oo o oo O O o O OO O o o o O o o o oo O OOo Ooo o oO ooo o O O o O oo o o87
BIBLIOGRAPHIE GÉNÉRALE
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65
Figure
1.1
1.2
1.
3
1.4
1.5
1.61.7
1.81.
9
1.10
1.113.
1
3.2
3.3
LISTE DES
FIGURES
Assoc
iation
multi
valente:
illustration
de
«
l'Effet
Cluster
Glycosidique
»
...
.
....
.
...
..
.
...
.
...
.
Interactions
multivalentes
récepteur-l
igand:
(a) Effet chélate;
(b)
Assemblage
de récepteurs;
(c) Association au
so
us-site; (d)
Réassociation statist
ique: Augmentation de la concentrati
on
locale ..
.
Chélation et
réticulation
de
récepteurs
divalents pas des
ligands
divalents
... .
Effet de
1
'espaceur sur
le mode de
liaiso
n:
A)
EntTopie optimale;
B)
Perte en entropie; C) Système tendu;
D) Stoechiométrie 2:1
...
.
Structure
homotétramérique de
la Concanavalin A
isolée de
Canavalia ensiformis ...
..
...
...
..
..
.
... .
Structure cristalline de
la Fiml
-
I Kl2 de Escherichia
coli
incorporant
le
pui
ssant inhibiteur
butyle
aMan (PDB
1
UWF).
Présence
des
tyrosines 48 et
1
37
formant une
interaction hydrophobe ..
...
....
..
..
.
Adhésion du
virus
de l'
influenza à
la cellu
le hôte par
une interaction
hémmaglutinine-acide sialique ....
....
..
...
...
...
...
... .
Astérisques glycosylés
via
cyclotrimérisation
d'alcynes
bivalents
glycosy
lés ...
..
...
....
...
...
...
...
.
a) Réseaux
réticu
lés
observés
par microscopie
électron
iqu
e;
b)
Modélisation
mol
éculaire
de BC2L-A
en
présence d'un
rnannosid
e
bivalent réticulant
ri
gide
...
..
...
...
...
..
..
..
...
....
.
Structure
de la
Con A et distance entre
deux
domaines de
Page
2
5
6
6
7
8
9
10
11
reconnaissance du saccharide correspondant . . . .
.
. . .
.
.
.
. .
.
.
.
. .
.
. . .
.
.
. . . .
..
11
Microturbidimétrie démontrant
les
propriétés
réticulantes
des
mannosi
des bivalents 47 ( ) et 48b ( ) en présence de
Con A ...
.
Évolution
temporelle
du test
de
microturbidimétrie démontrant les
propriétés
de réticulation des mannosides 123
et
124 envers Con A ..
Distribution de diamètre hydrodynamique
du a)
ligand
monovalent
a-D-m
annopyranose de p
-iodophényle et
du b)
ligand bivalent 123
à
diverses concentrations
en
présence de Con A (3 11M) dans
le
tampon HEP ES ...
...
..
...
... .
Distribution de diamètre hydrodynamique des
ligands bivalent
a)
124 et
b)
125
à diverses concentrations en présence de Con A (3
11M) dans le tampon HEP
ES
..
...
...
..
...
...
...
...
.
19
37
39
3.4
7.
1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
7.7
7.8
7.9
7.
10
7.1
1
7.12
7.1
3
7.
1
4
7
.15
7
.
16
7.17
7.18
7
.19
7.20
7.21
Modélisation moléculaire de deux sous-unités monomérique de Con
A de
Canavalia ensiformis avec
: a) 1
23;
b)
124
...
...
...
.
Distribution de taille de Con A 3 11M dans HEPES
(Rh max
=8 nm)
.. .
p-
Iodophényle
a
-D-mannopyranose 1.5
~lM+
Con A
3
11M dans
HEPES ...
.
...
...
...
..
...
...
...
.
p-lodophényle a-D-mannopyranose 0.75 11M
+
Con A 3
11M
dans
HEPES
...
...
...
...
...
...
..
...
...
...
.
.
p
-Iodophényle a-D-mannopyranose 0.38
11M
+
Con A
3
11M dans
HEPES ..
....
..
...
..
...
...
...
...
....
...
..
.. .
p-
Iodophényle
a-D-mannopyranose
0.19
~lM+
Con A 3 11M dans
HEPES
...
...
..
...
...
...
...
... .
125
1.5 11M
+ Con A 3 11M dans
HEP ES
.
...
...
..
..
.... .
125
0.75
11M
+Con A 3 11M
dans HEPES ....
...
...
..
.. ..
125 0.38
11M
+Con A 3 11M
dans HEP ES
...
...
... .
1
25 O. 19 11M +Con A 3 11M dans HEPES ...
..
....
...
...
...
.
.
123
1.5
11M + Con A 3 11M dans HEP
ES ....
..
...
...
...
.
123
0.75 11M +Con A 3 11M dans HEPES
....
..
..
...
... .
1
23
0.38 11M +
Con A 3 !lM dans HEPES ....
...
...
...
...
....
...
.
1
23
0.
1
9 J..!M
+
Con A 3 11M dans HEPES ...
....
...
...
... .
J23
0.09
~lM+Con
A 3 f.LM dans HEPES
... ..
1
23
0.05 f.LM
+
Con A 3 f.LM dans
HEP ES
...
..
..
...
.
124
1.5
11M
+
Con
A 3 f.LM dans HEP
ES ....
....
...
.
124 0.75 11M
+
Con
A 3 f.LM
dans HEPES
..
...
... ..
124 0.38 f.LM
+
Con A 3 f.LM dans HEPES
..
...
...
...
...
.
124 0.19 11M +
Con A 3 11M
dans HEPES
...
...
..
1
24 0.09 f.LM
+ Con A 3 f.LM dans HEPES
...
..
..
...
.
124 0.05
f.LM
+Con A 3 f.LM dans HEPES
...
..
Vlll
41
88
88
88
88
88
89
89
89
89
90
90
90
90
90
90
91
91
91
91
91
91
Tableau
l.l
1.2
1.3
3.1
3.2
..,
..,
.J . .J4.1
- - - - -- -- - -- - - --LISTE DES TABLEAUX
Propriétés d'i
nhibition relatives de
g
lycoside
s bivalents obtenus par
«
Click Chemistry » ...
...
...
...
.
.
..
....
...
.
. .
Propriétés d'i
nhibition relatives de
glycosides
bivalents obtenus par
couplage de Sonogashira ..
.
.
.
...
.
... .
Propriétés d'inhibition relatives
de
glycosides b
i
valents obtenus
par
couplage de Glaser
..
...
...
.
...
...
...
...
...
... .
Optimisation de
l'homocouplage
catalysé au
pall
adium du
manno
side
iodophény
l
e 90
pour
former
l
e
mannoside biva
l
ent
113
...
Glycosides bivalents
114
-
120 obtenus
à partir
de
94,
96,
98,
99,
101
,
1
03 et 105 ..
...
....
.
...
...
...
.
...
....
..
.
...
...
.
Mannosides bival
ents
113,
121
et
1
22
obtenus
à
pa11ir de
90
-
92,
suivi
par la déprotection des
hydroxyl
es
fournissant
1
23 - 125
...
...
.. .
Synthèse
des
g
l
ycosides
bival
ents
126
-
145 par
l
a
réaction de
Sonogashira ...
...
...
.
...
...
.
...
.
...
...
...
..
.
....
.
Page
16
1
8
20
31
34
35
44
Schéma
l.l
1.
2
1.3
1.4
1.
5
1.
6
1.7
1.8
1.9
1.1
0
1.11
1.12
1.13
1.14
1.1
5
2
.1
LISTE D
E
S SCH
É
MAS
Propriét
és
d'inhibi
ti
o
n re
la
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v
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-
4
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de
glycosides
bivalents
symétriques
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2
1
3
1
4
15 151
7
17
18
1
9
2
0
2
1
2
2
22
23
26
2.2
2.3
2.4
3.1
3.2
4.1
4.2
4.3
4.4
4
.5
4.6
Synth
èse de glycosides iodoaryles: mannosides
90 -
92, glucoside 94
et galactoside
96
....
...
....
.
...
.
...
.
...
....
...
.
Synthèse de glycosides
iodoaryles:
xyloside
s
98 et 99,
lactoside
101,
maltoside
103
et mélibioside
105
..
...
.
..
...
.
...
...
...
.
.
.. .
Synthèse des
espaceurs éthylène glycol
proparg
y
lés
de
longueur
variable et éther
propargylique
...
...
.
.
...
..
.
...
.
.
...
.
.
...
..
....
.
Mécanisme
général
proposé
pour la
réaction d
'
homocouplage
au
palladium de
type Ullmann
..
.
...
..
...
...
.
...
...
....
..
..
....
.
..
....
.
Mécani
s
me de tran
sesté
rification de Zem
pl
én
...
....
.
...
...
..
Mécanisme de
la réaction de
Sonogashira ...
..
... .
Lactoside
s
biva
lents
126
-
130 obtenus par r
éactio
n de Sonogashira ..
Synthèse des glycosides
bival
e
nt
s
13
1
-
145
par réaction de
Sonogashira
.
..
..
...
.
.
.
...
.
.
.
..
.
...
.. ..
Déprotection
des groupements
hydro
xy
l
es
de
126 -
130 par
transestérification de Zemp1én
...
....
...
..
Synthèse
du
lactoside
bivalent
plus
flexibl
e
152
par
hydrogénation
catalytique de 126 puis par déprotection de
s
groupements hydroxy
les
en conditi
ons de Zemplén
....
..
...
..
.
....
.
...
..
..
...
.
.
..
...
.
.
.
Synthèse
du
lactoside
monovalent
154
par
réaction
de
Sonogashira
pui
s
tran
ses
térification de Zemp
lén
... ..
Xl
27
28
29
35
36
42
43
43
45
45
45
LISTE DES ABRÉVIATIONS
 Ângstrom
a
Alpha[a
]
o
Pouvoir rotatoire spécifique aM eMan a-o-Mannopyranoside de méthyleAc Acétyle
AcOH Acide acétique
AcOK Acétate de potassium
A cO Et Acétate d'éthyle
Ar Aromatique/ Aryle
~
BétaBF3•Et20 Étherate de trif1uorure de bore
c
Concentration (g/100 mL)c
CarboneCa Calcium
CCM Chromatographie sur couche mince
CH Ch Chloroforme
CH2CI2 Dichlorométhane
CI3CCN Trichloroacétonitri le
cm Centimètre
Con A Concanavaline A
COSY COrrelated Spectroscop Y
Cul Iodure de cuivre
Cs2C03 Carbonate de césium
d Deutérium
6.
ChauffageDC-SIGN
décomp.
DLS
4
-
DMAP
DMF
E.
coli
équiv.
Et
3N
Et
2NH
FAB
FimH
gGal
Gal-3
hH
H
z
H
2NNH
30Ac
H
z
O
HBr
HCI
HEP
ES
HPLC
HSQC
Kcal/mol
Kd
XliiDendritic
Cell-Specific
fntercellular
adhesion molecule-3-Grabbing
Non-integrin (Anglais)
Décomposition
Diffusion
dynamique de
la lumière
4-
N,N
-Diméthylaminop
y
ridine
N,N-Diméthylformamide
Escherichia coli
Éthylène glycol
Ether
diéthylique
Éthanol
Équivalent
Triéthylamine
Diéthy
l
amine
Bombardement par
atomes
r
a
pides
Adhésine
de type
1 des fimbriae de Escherichiacoli
Gramme
Galactose
Galectine-3
l
-
I
e
ure
Hydrogène
Dihydrogène
Acétate d'hydrazine
Eau
Bromure d'h
y
dro
gène
Acide chlorhydrique
Acide 4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine éthane
s
ulfonique
Hight Performance
Liquid Chromatography
Heteronuclear Simple Quantum Correlation
Kilocalorie par
mol
e
Constante de
dissociation
Longueur
d
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XlV
Lac
Lactose
Litt.
Littérature
J.l
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M
Mo
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Mél
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M
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Acide trifluorométhanesulfonique
THF
Tétrahydrofurane
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VIH
Time offlight (anglais)
Température pièce
Tosyle
Micro litre
Micromolaire
Ultraviolet
Virus d'immunodéficience humaine
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CHAPITR
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1.1
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.
1.2
IN
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IV
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