Etude du rôle du TLR4 comme récepteur de la protéine Tat du VIH-1 dans l'induction de l'IL-10 et du TNF-alpha par les monocytes humains

Texte intégral

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(3) Je dédie cette thèse à mes proches et plus particulièrement à mon père et ma mère que j’aime plus que tout, .

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(11) J’exprime tout d’abord mes sincères remerciements aux membres du jury pour l’évaluation de mon travail de thèse. Merci aux Docteurs Roger Legrand et Arnaud Moris d’avoir accepté d’être les rapporteurs de ce manuscrit. Merci aux membres du jury les Docteurs Oliviers Neyrolles, Hervé Prats et Olivier Schwartz d’avoir accepté d’examiner mon travail de thèse. C’est un véritable honneur pour moi d’avoir pu composer un tel jury pour ma thèse.. Je tiens à exprimer ma gratitude auprès du Pr. Elmostafa Bahraoui pour m’avoir accueillie et fait confiance tout au long de ces années. Je vous remercie pour votre pédagogie, votre compréhension et votre disponibilité. Par votre soutient et vos expériences, vous avez grandement contribué à ma formation aussi bien scientifique que personnelle. J’ai appris, je pense, à votre contact tout les nécessaires requis pour faire fasse au dur Monde du travail. J’ai aussi appris à grandir et maturer dans un contexte professionnel toujours en plein essor et qui demande continuellement une certaine adaptabilité. C’est ainsi que je vous exprime toute ma gratitude.. Un grand merci aux Docteurs Christian Davrinche et Jacques Izopet pour nous avoir accueilli aussi chaleureusement dans leur équipe 8 (Unité 1043) à l’INSERM Purpan. Je remercie tout particulièrement Mr. Davrinche pour m’avoir montré que la recherche peut-être réalisée dans un environnement scientifique consciencieux, agréable et souriant. Je vous remercie sincèrement pour votre aide précieuse dans la correction du manuscrit de thèse, mais aussi pour votre disponibilité, votre soutient et votre gentillesse. Un grand remerciement aussi au Docteur Eric Champagne avec qui parler science n’a pas de secret et avec qui c’est un véritable plaisir. Merci Eric d’avoir dépenser autant d’énergie à calculer notamment les affinités de liaisons. Mais surtout un grand merci pour votre lecture et vos corrections considérable concernant mon manuscrit. Par votre aide, j’ai pu prendre du recul et voir d’un autre œil mon mémoire. Aussi avec vos mots et votre soutient j’ai pu appréhender avec un peu moins de stress et un peu d’humour mon avenir, le post-doctorat et l’anglais du post-doctorat..

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(14) Je souhaite aussi remercier mes deux compagnons de « galères » : Olfa et Rémi. Je pense ne pas avoir assez de « maux/mots» pour décrire les moments passés avec vous. Vous avez été mes amis, mes confidents, mes soutiens, mes piliers tout au long de ces années. Des épaules sur qui compter aussi bien scientifiquement, que moralement ou personnellement. Tant de fou rires en votre compagnie pendant les «pauses » repas ou pendant les manips. Je n’oublierai pas nos petites boutades, chansons, chorégraphies et discussions derrière les portes à rigoler et refaire notre Monde. Je pense que l’on peut tenter de faire « Dance Youri PhD » ou encore les cours Florent, vu toute notre imagination (quelques fois refoulées…). Au fait si on prend un avion à Paris et qu’il reste surplace est-ce que au bout de 6h, vu que la Terre tourne, on se retrouve à New York ?! À méditer encore n’est-ce pas ? Tout d’abord à toi ma petite « Mzougoat » je n’oublierai pas comment tu es forte et attachante. Toujours la banane, les bons plans et bien sur les converses aux pieds. Attention, ces quelques lignes vont peut-être choquer les personnes car je vais dévoiler ton petit coté obscur : Madame écoute du NTM dans ses écouteurs afin de faire face aux manips. On dirait pas mais voilà l’effet des thèses sur le cerveau humain… Maintenant que j’y pense, ne men veux pas si je te brevet à la NASA pour ta capacité d’aide mémoire pour Rémi et moi. Je sais toujours pas comment tu fais pour retenir et organiser autant de choses qui ne servent à rien (mais qui nous servent à nous !) dans ta petite tête. Aussi, merci pour ton caractère qui m’a beaucoup tempéré durant ces années et beaucoup supporté. Et Dieu seul sait comment mon caractère peut être difficile ! Madame politique, tu resteras toujours mon amie de « thèses de galères », de rêves, de fou rire, de repas et de bons plans. Mais aussi et surtout à mes yeux tu resteras toujours une excellente doctorante-chercheur avec beaucoup de patience et de pédagogie. Après, je pense que tu sais très bien ce que je pense de toi et nos thèses et j’espère que tu garderas que le meilleur de moi tout au long de ces années et que l’on ne s’oubliera pas. A toi mon « petit ramucho » alias Rémi, mon compagnon de Tat comment te dire que tes blagues à la « Alex Goude » vont me manquer. Ton caractère rasta avec ta coolattitude et tes conseils, souvent très bons et très censés, vont me manquer aussi. Même tes crises de « l’école des Fans » avec tes musiques que jamais personne ne fredonnent à voix-haute vont me manquer. A cause de toi d’ailleurs, j’ai eu dans la tête tout les jours de la semaine pendant près de 5 ans ta musique de portable de.

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(17) l’année 2007. Tu rends compte !!! Aussi, tu es la seule personne que je connaisse à avoir le regard « extraterrestre ». Il faut que tu m’apprennes à le faire, ça peut toujours servir pour l’administration et pour éviter de faire de la « paperasse ». Donc, pour ca aussi je vais te breveté, tout comme Mzougoat, pour ta capacité à montrer de temps en temps que tu n’es pas sur notre planète. Je te souhaite à toi et ta moitié tout le bonheur du monde et aussi pleins de belles choses. J’essaierai d’être là pour ta thèse. Je rectifie, je serai là vu que je vais te poursuivre pour plagia (je plaisante). Tellement de dossiers sur vous deux et tellement de choses partagés donc je vais m’arrêter là. Je vous ai pas souvent montré mais je l’admets, vous représenté 4 et 5 années de ma vie et je vous oublierai surtout pas.. Je tiens également à remercier chaleureusement toute l’équipe 8 « Infections virales persistantes et réponses de l’hôte ». A toi Hélène qui nous a bien aidé et avec qui ont a tous bien discuté de tu vois ce que je veux dire… Un mot (merci) pour le Docteur Bernard Mariamé pour votre gentillesse et votre aide. Merci à Stephane, Faouzi et Nabila pour leurs gentillesses et aussi pour m’avoir appris à avoir une réflexion positive sur les manips et sur l’avenir. Un grand merci aussi à toute l’équipe de Jacques Izopet qui ont grandement participé à nous montrer une autre facette du VIH. Un petit mot aux timides de l’équipe et aux derniers arrivés : Émeline, Johan, Charline allez courage, bientôt votre tour ! Merci à Daniel Carlier du CBD et à Danièle Gasparotto de l’INSERM Purpan, pour vos aides et surtout votre patience. Merci aux amis : Jérôme, Karim, Gavin, Sahar, les Nicolas, Raouf, Julie, Aude, Virginie, Johan, Amélie et j’en oubli pleins d’autres (je m’excuse par avance), avec qui j’ai bien discuté et que j’apprécie aussi. Merci pour vos conseils et vos encouragements.. Je tiens aussi à remercier les premières personnes qui ont contribué à ma formation de Master 2 recherche. Les Dr et Maître de Conférences Fabienne Rayne et Cécile Malnou qui m’ont beaucoup soutenue et supportée durant mon stage de M2R. Je vous remercie de m’avoir guidé dans mes premières manipulations. Merci d’avoir pris le temps de répondre à toutes mes questions, d’avoir réussi à canaliser et.

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(20) à structurer mes idées souvent éparses. Je vous remercie pour les remises en question qui ont été indispensables à la compréhension de mon sujet. Merci de m’avoir soutenu dans certains moments de paniques et de peur. Je n’aurais jamais assez de mots pour vous remercier. Bien évidemment, je n’oubli pas toutes les autres personnes du laboratoire à savoir : Fabrice, Kawtar, Virginie(s), Magali et même Pierre. Merci à tous de m’avoir supporté dans une si belle ambiance et d’avoir contribué de près à ma formation.. Enfin, Merci à toutes les personnes qui m’ont aidé et encouragé tout au long de l’année : mes ami(e)s d’ici et d’ailleurs et ma famille. Un millions de merci à ma famille : sans vous je n’aurais pas pu tenir la thèse et je ne serais pas arrivée jusque là. A Kamel et à mes frères et sœurs Oiail & Touria, Nabil & Aurélie et Fayçal, j’espère que vous êtes tous fier de moi. A mes petits neveux, « inchallah » que vous arrivez à faire de bonnes études et que vous réussissiez dans la vie. Même si vous n’avez que 4 ans et 3 ans je vois déjà loin pour vous. Votre Tata vous aime fort mes petits diables. Enfin, le meilleur pour la fin : mes parents. A vous qui avez émigrés j’espère que vous êtes fiers de moi. A vous mes parents chéris, je dédie cette thèse car c’est à vous que je dois tout se que je suis et je serai. Que Dieu vous garde, je vous aime tant.. Finalement la thèse, c’est bien plus qu’un diplôme, c’est une aventure dont on est le héro. Maintenant, à moi une nouvelle aventure, qui, j’espère sera encore plus riche que celle-ci… .

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(28) ABSTRACT RESUME. INTRODUCTION ............................................................................................................ 1 Chapitre I. Le virus de l’immunodéficience humaine: un rétrovirus pas comme les autres ...................................................................................................................... 2 A. Le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) ................................................................. 3 A.1 Quelques généralités ........................................................................................................ 3 A.1-a Découverte et origine du VIH ....................................................................... 3 A.1-b Taxonomie, structure et organisation génomique du VIH ............................ 4 - Nomenclature et classification du VIH.................................................. 4 - Structure du VIH : organisation génomique et protéique...................... 5 A.1-c Tropisme du VIH .......................................................................................... 7 A.1-d Entrée et cycle réplicatif du VIH ................................................................... 8 - Attachement et entrée du virus ............................................................ 9 - Décapsidation, RT et intégration .......................................................... 12 - Transcription, traduction, assemblage et libération des virions ........... 14 A. 2 La pathogenèse de l’infection par le VIH ......................................................................... 15 A.2-a Le stade I/ Primo-infection ........................................................................... 15 A.2-b Le stade II/III/ Phase chronique ................................................................... 16 A.2-c Le stade final : SIDA ..................................................................................... 18 B. Mécanismes de persistance et dérégulation du système immunitaire (SI) au cours de l’infection par le VIH .............................................................................................................. 18 B. 1 Dérégulation du système immunitaire inné .................................................................... 18 B. 1-a. Le complément ........................................................................................... 19 B. 1-b. Les IFN et les cytokines ............................................................................. 19 - Les Interférons (IFN) ............................................................................ 20 - Le Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) et l’ interleukine-6 (IL-6) ............ 21 - L’ interleukine-10 (IL-10) ...................................................................... 22 B.1-c. Les cellules immunitaires innées ................................................................. 24 - Les cellules dendritiques (DC) ............................................................. 24 - Les monocytes/macrophages .............................................................. 25 - Les cellules Natural Killer (NK) ............................................................ 27 - Les lymphocytes Tγδ..................................................................................... 27 B. 2 Dérégulation du système immunitaire adaptatif ............................................................. 27 B. 2-a L’IL-12 et l’IL-27 deux cytokines Th1 inhibées au cours de l’infection par le VIH ..................................................................................................................... 28 B. 2-b Les lymphocytes Th17 ................................................................................ 29 B. 2-c Les lymphocytes Treg ................................................................................. 30 C. Les protéines du VIH impliquées dans la dérégulation du système immunitaire et l’échappement du VIH ................................................................................................................ 31 C. 1 Les protéines accessoires du VIH impliquées dans l’échappement du virus C.1-a La protéine Nef ............................................................................................ 31 C.1-b Les protéines Vpu et Vpx ............................................................................. 31 C.1-c La protéine Vif .............................................................................................. 32 C.1-d La protéine Vpr ............................................................................................ 33 C. 2 La protéine Tat : une protéine clefs dans l’évolution de l’infection par le VIH ............... 33 C. 2-a Généralités sur la protéine Tat du VIH ........................................................ 33 - Domaines de la protéine Tat ................................................................ 33.

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(31) - Structure de la protéine Tat .................................................................. 34 - Sécrétion/internalisation de la protéine Tat .......................................... 35 - Modifications post-traductionnelles de la protéine Tat ......................... 36 C. 2-b Tat : un rôle essentiel dans la transactivation du génome viral .................. 38 C. 2-c Tat, une protéine d’échappement du VIH : rôle dans la pathogénèse ........ 41 - Rôle dans l’évasion, la propagation et la dissémination du VIH .......... 41 * Dissémination ........................................................................................ 41 * Infection ................................................................................................. 42 * Progression de la maladie ..................................................................... 42 - Effets de la protéine Tat du VIH sur le SNC ......................................... 43 * Effets directs de Tat sur le SNC ........................................................... 44 * Effets indirects de Tat sur le SNC ......................................................... 45 C. 2-d Le rôle de Tat dans la dérégulation du réseau de cytokines ....................... 47. D. Problématique du laboratoire ............................................................................................... 48. Chapitre II. Les Toll Like Receptors (TLR) : rôle bénéfique pour le système immunitaire ou le virus ? ............................................................................................. 51 A. Avant-propos .......................................................................................................................... 52 B. Les sentinelles de l’immunité innée : les TLR .................................................................... 52 B. 1 Généralités sur les TLR ................................................................................................. 52 B. 1-a Origine des TLR .......................................................................................... 52 B. 1-b Structure des TLR ....................................................................................... 53 B. 1-c Activation des TLR ...................................................................................... 54 B. 2 Les différents TLR : leurs PAMPs et leurs rôles ............................................................ 55 B. 2-a Les TLRs intracellulaires/endosomaux ....................................................... 56 B. 2-b Les TLRs de surfaces ................................................................................. 57 - Les TLR2/1, TLR2/6 et TLR5 ............................................................... 57 - Le TLR4, un TLR pas comme les autres .............................................. 57 B. 3 Les voies de signalisation des TLR ............................................................................... 63 B. 3-a La signalisation dépendante de Myd88 ....................................................... 64 B. 3-b La signalisation dépendante de TRIF ......................................................... 64 B. 4 Régulation de l’activation des TLR ................................................................................ 65 B. 4-a Les leurres solubles .................................................................................... 65 B. 4-b Les régulateurs transmembranaires ........................................................... 66 B. 4-c Les régulateurs intracellulaires .................................................................... 67 B. 4-d La modulation de l’expression des TLR ...................................................... 72 B. 4-e La régulation des TLR par apoptose des cellules ....................................... 72 C. Le détournement des TLR par les virus .............................................................................. 73 C. 1 Les TLR dans l’infection par le VIH ............................................................................... 74 C. 1-a Le polymorphisme des TLR associé à l’infection par le VIH ....................... 74 C. 1-b La reconnaissance du VIH par les TLR ...................................................... 76 C. 1-c Le détournement des TLR au profit du VIH ................................................. 77 - Détournement des TLR indirectement par le VIH : implication des co-infections et des cytokines ................................................................ 78 - Détournement direct des TLR par les protéines virales ....................... 79.

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(34) RESULTATS .................................................................................................................. 82 Manuscrit article 1 ........................................................................................................ 83 Revue 1 ......................................................................................................................... 142. DISCUSSION / CONCLUSION ...................................................................................... 186. Annexe article 4 ........................................................................................................... 197. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES.......................................................................... 208.

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(37) . . . 1.

(38) . Chapitre I. Le virus de l’immunodéficience humaine: un rétrovirus pas comme les autres . 2.

(39) . A. Le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) A.1 Quelques généralités A.1-a Découverte et origine du VIH. 5nvunX3$<#

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(46) A.1-b Taxonomie, structure et organisation génomique du VIH - Nomenclature et classification du VIH. . $ $<>?53$5>,C,;?<99;>$55>3)4,33$#$<

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(48) - Structure du VIH : organisation génomique et protéique $ $<> ?5 C,;?< $5C$3699&X 9;6#?,> <6?< )6;4$ #$ C,;,65< ,44>?;$< <?,>$ ? 6?;*$655$4$5>#$<!$33?3$<!, 3$<,5)$!>&$<[9;%<4>?;>,659;3$<9;6>&<$<C,;3$<$> !$33?3,;$<X 3$< C,;,65< #69>$5> ?5$ )6;4$ <9+&;,:?$ #\$5C,;65 vm c nmm 54 #$ #,4%>;$ d),*?;$ne[*3F!69;6>&,5$#\$5C$3699$$<>9;&<$5>$3<?;)!$#$<C,;,65<<6?<)6;4$#\?5 >;,4%;$#$*9noma*9qn[5$<>,4$nm3$564 ;$#$>;,4%;$<9;&<$5><3<?;)!$#\?5$ 9;>,!?3$ C,;3$[ 6?< 3\$5C$3699$X ?5$ 4>;,!$ 9;6>%*$ ?5$ !9<,#$ #$ )6;4$ !65,:?$ !6496<&$#$39;6>&,5$C,;3$9oq[$>>$#$;5,%;$X;$5)$;4$<65>6?;3$*&564$#? [ . ,*?;$n[$9;&<$5>>,65#$3<>;?!>?;$>;,#,4$5<,655$33$#? bn[$>>$;$9;&<$5>>,65;&<?4$3$< ;&<?3>>< #$ 93?< #$ nmm 9? 3,!>,65< <!,$5>,),:?$< ;&!$5>$< #5< 3$< #64,5$< #$ 3 C,;636*,$X #$ 3\53F<$?E;F65<$>#$3;&<6555!$4*5&>,:?$5?!3&,;$de[$46#%3$#? bnX),>3 !6?C$;>?;$ #? 5?4&;6 <9&!,3 #$ _>?;$ $#,!,5$` du $9>$4 ;$ omnme[ 5 #$<<6?<X 3 ;$9;&<$5>>,65<!+&4>,:?$#\?5$9;>,!?3$#? [. $*&564$#? X#\$5C,;65vXt1 X$<>!65<>,>?&#$#$?E!69,$<#\<,493$ ;,5#$ 963;,>&96<,>,C$!6#5>ns9;6>&,5$<#,<>,5!>$<d.e"$>X963F#&5F3&$5p\$>!6,))&$5 r\X $<> <<6!,& ?5$ ;$C$;<$ >;5<!;,9><$ deX ?5$ ,5>&*;<$ d e $> #$< 5?!3&69;6>&,5$< d9e" 5$ ;$9;&<$5>>,65 <!+&4>,:?$ #? *&564$ $> #$< 9;6>&,5$< !6#&$< 9; !$ #$;5,$; $<> ,33?<>;&$ #5< 3 ),*?;$ o[ 644$ 96?; >6?< 3$< ;&>;6C,;?<X 3$ *&564$ #? bn !6#$ p *%5$<#$<>;?!>?;$Z

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(52)

(53)

(54)

(55) . RT Gp120. IN. Surface subunit Gp41. Transmembrain subunit. Gag precursor p55

(56)

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