Cas clinique

(1)

Madame N.A. âgée de 30 ans

Difficultés de décontraction musculaire

(depuis

l’âge de 13 ans) : mains, cuisses, paupières, langue

«

Muscles bloqués pendant qq secondes

»

Tous les 2 à 3 mois au début, quotidiennement

aujourd’hui

Détérioration très nette lors de la récente grossesse

Difficultés à l’initiation d’un effort et

après

celui-ci

(ex.

Vélo

)

Le froid n’aggrave pas les symptômes

Absence de paralysie (rares dérobements des M.Inf.)

et de douleur

(2)

Aucun



Père

: 53 ans, lombalgies chroniques

+ plaintes

proches de celle de la patiente dans sa jeunesse



Mère : 59 ans, diabète de type II

_{Mère : 59 ans, diabète de type II}



Tante paternelle

_{Tante paternelle}

: plaintes proches



Stop tabac lors de la grossesse, pas d’alcool

_{Stop tabac lors de la grossesse, pas d’alcool}



Biofer®, Cerazette® (minipilule)

_{Biofer®, Cerazette® (minipilule)}

(3)

65 Kg, 10/7,5 cm Hg, 60/minute REBV

Auscultation cardiaque et des vaisseaux du cou : N

Marche et ballant des M.S. : N

Station debout correctement tenue sans Romberg

Serment, Mingazzini : pas de parésie

5 génuflexions sans difficulté, absence de Gowers

Trophisme musculaire : N

R.O.T. : N aux 4 membres

Réflexes cutanés plantaires : en flexion X 2

Sensibilités, nerfs crâniens et épreuves

cérébelleuses cinétiques : N

(4)

Réactions myotoniques à la

percussion des muscles

thénariens bilatéralement

(5)

EMG des muscles Ext dig com, Biceps, Tibialis ant

d

r

Repos

: silence électrique

Percussion

musculaire et

changements

de position

de l’aiguille :

rares myotonies

A

ct

.

V

olontaire

:

discrets signes myogènes

Neurographie motrice

(6)

(7)

Bilan biologique

B

ilan hémo-leucocytaire :

é

osinophilie augmentée

Électrophorèse de l’Hb (ß-thalassémie) : N

Bilan inflammatoire : N

Ac anti-muscles striés et anti-canaux salivaires :

+

CPK et myoglobine : N

Bilan lipidique

et biochimie génétique

: N

K

++

(paralysie périodique) : N

Bilan hépatique :

gamma GT augm.

(58 U

I

/l)

TSH : N

(8)

Biologie moléculaire

5 à 30 répétitions du triplet CTG dans

le gène codant pour

la myotonine

protéine

-

_-

kinase

_kinase

,

_,

cAMP dépendante

_{cAMP dépendante}

,

_,

situé sur le chromosome 19

Absence de dystrophie myotonique de

Steinert

(9)

Cliniquement :

retard de relaxation musculaire

après contraction volontaire ou percussion

Sur le plan

électrique

: contraction musculaire

prolongée, décharge répétitive

Symptômes

Symptômes PhysiopathologiePhysiopathologie ENMGENMG Blocage Blocage Raideur Raideur Hyperexcitabilité membranaire Myotonie électrique Faiblesse Faiblesse Inexcitabilité membranaire et/ou composante dystrophique

Réduction de la taille de la réponse M au repos ou après tests de

provocation (froid, effort) Tracés myogènes

Douleur

(10)

Pathologies dystrophiques

- Dystrophie myotonique (

Steinert

)

- Myopathie myotonique proximale (

PROMM

)

Pathologies non-dystrophiques

- Canalopathies chlore



Myotonie congénitale (AD

Thomsen

,

AR

Becker

)

- Canalopathies sodium



Paramyotonie congénitale (

Eulenburg

)-

)-Adynamie épisodique (

Adynamie épisodique (

Gamstorp

)



Myotonie fluctuante



Myotonie permanente



Myotonie sensible à l’acétazolamide

-

Schwartz-Jampel

(éléments malformatifs

multiples, myotonies et pseudomyotonies)

(11)



Myotonies induites

•

Clofibrate (Atromidin®)Clofibrate (Atromidin®)

•

Inhibiteurs de l’hydroxymethylglutaryl-CoA-reductase Inhibiteurs de l’hydroxymethylglutaryl-CoA-reductase (

(LipitorLipitor ®, Lescol®, Pravasine®, ®, Lescol®, Pravasine®, ZocorZocor®)®)

•

Chloroquine (Nivaquine®, Plaquenil®)Chloroquine (Nivaquine®, Plaquenil®)

•

ColchicineColchicine

•

2,4-Dichlorophenoxyacetate (2,4-Dichlorophenoxyacetate (herbicideherbicide bloquant la gCl bloquant la gCl--))



Myotonies révélées

_{Myotonies révélées}

•

Suxamethonium (Myoplégine®)Suxamethonium (Myoplégine®)

•

ßß₂₂ mimétiques: mimétiques: Fenoterol (Fenoterol (BerotecBerotec®, Duovent®), ®, Duovent®), Ritodrine (

Ritodrine (Pre-parPre-par®)®)



Myotonies des neuropathies :

syn. d’Hausmanowa-Petrusewicz

•

Myotonies vraies, sporadiques, aux M. Sup. et à la langueMyotonies vraies, sporadiques, aux M. Sup. et à la langue

(12)

Génétique

Génétique : : ADAD, pénétrance complète, expressivité variable , pénétrance complète, expressivité variable (

(anticipationanticipation), Ch ), Ch 19q13.319q13.3 (1992), amplification d’une répétition du (1992), amplification d’une répétition du trinucléotide

trinucléotide CTGCTG (> 50) au niveau du gène codant pour la (> 50) au niveau du gène codant pour la myotonine protéine kinase (

myotonine protéine kinase (DMPKDMPK)) Myotonie

Myotonie : souvent : souvent méconnueméconnue, améliorée par la répétition du , améliorée par la répétition du mouvement (warm-up), prédomine au niveau des mains

mouvement (warm-up), prédomine au niveau des mains

Atrophie musculaire et faiblesse

Atrophie musculaire et faiblesse : face, cou ( : face, cou (s.c.m.s.c.m.), segments ), segments distaux

distaux des membres des membres Douleur

Douleur : 0: 0 Début

Début : de 0 (forme congénitale) à l’âge adulte: de 0 (forme congénitale) à l’âge adulte

Cataracte

Cataracte (lampe à fente)(lampe à fente), , calvitie fronto-pariétale précocecalvitie fronto-pariétale précoce cœur : BB, bloc AV, flutter et fibrillation auriculaire

cœur : BB, bloc AV, flutter et fibrillation auriculaire

hypogonadisme, atrophie testiculaire, intolérance au glucose,

diabète II, hypersomnie, apnées centrales, troubles de la

personnalité, neuropathie périphérique…

ENMG

(13)

Génétique

Génétique : AD, Ch : AD, Ch 3q213q21 (2001), amplification d’une répétition du (2001), amplification d’une répétition du quadruplet

quadruplet CCTGCCTG (75-11.000) au niveau du gène codant pour la (75-11.000) au niveau du gène codant pour la protéine ZNF9 (

protéine ZNF9 (amplification faibleamplification faible)) Myotonie

Myotonie : souvent méconnue, : souvent méconnue, aggravée par la chaleur aggravée par la chaleur (améliorée (améliorée par le froid)

par le froid)

Atrophie musculaire et faiblesse

Atrophie musculaire et faiblesse : segments : segments proximauxproximaux des des membres (

membres (hypertrophie des molletshypertrophie des mollets)) Douleur

Douleur : : douleur ou inconfort douleur ou inconfort musculairemusculaire Début

Début : de 8 à 50 ans, : de 8 à 50 ans, pas de forme congénitalepas de forme congénitale

Cataracte, arythmie cardiaque, hypogonadisme, intolérance au

glucose, hypersomnie,

glucose, hypersomnie, hyperintensité T2hyperintensité T2 de la substance blanche à de la substance blanche à l’IRM…

l’IRM…

ENMG

ENMG : myotonies électriques (parfois : myotonies électriques (parfois peu abondantespeu abondantes), tracés ), tracés myogènes

(14)

Génétique

Génétique : Ch : Ch 7q357q35, mutation du gène codant pour le canal chlore , mutation du gène codant pour le canal chlore musculaire (

musculaire (CLCN1CLCN1) responsable d’une réduction de la gCL ) responsable d’une réduction de la gCL induisant une instabilité avec hyperexcitabilité membranaire

induisant une instabilité avec hyperexcitabilité membranaire

(myotonie) et/ou une inexcitabilité membranaire (faiblesse)

Myotonie

Myotonie d’intention d’intention diffusediffuse, plus , plus sévèresévère distalement, aux M. Inf., distalement, aux M. Inf., chez l’homme et dans la forme récessive,

chez l’homme et dans la forme récessive, warm-upwarm-up Faiblesse musculaire (AR)

Faiblesse musculaire (AR) : proximale, corrigée par la répétition : proximale, corrigée par la répétition de la contraction (warm-up)

de la contraction (warm-up)

Douleur

Douleur : des : des myalgies myalgies sont parfois décritessont parfois décrites Début

Début : naissance-puberté (AD), 5-12 ans (AR): naissance-puberté (AD), 5-12 ans (AR)

ENMG

ENMG : myotonies électriques; : myotonies électriques; dans la forme récessivedans la forme récessive : : décrément de la réponse M lors de la

décrément de la réponse M lors de la SNR à 10 HzSNR à 10 Hz (4’’) ou après un (4’’) ou après un effort bref

effort bref de contraction (10’’), de contraction (10’’), tracés myogènestracés myogènes Hypertrophie musculaire

Hypertrophie musculaire : diffuse prédominant aux : diffuse prédominant aux M.Inf. et dans la forme récessive (coexistant parfois

M.Inf. et dans la forme récessive (coexistant parfois

avec une atrophie distale aux M.Sup.)

(15)

(16)

(17)

Génétique

Génétique : AD, Ch : AD, Ch 17q23-2517q23-25, mutation du gène codant pour la , mutation du gène codant pour la sous-unité alpha du canal Na musculaire votage-dépendant

sous-unité alpha du canal Na musculaire votage-dépendant

(

(SCN4ASCN4A) responsable d’un retard d’inactivation du canal induisant ) responsable d’un retard d’inactivation du canal induisant un gain de fonction avec instabilité et hyperexcitabilité

un gain de fonction avec instabilité et hyperexcitabilité

membranaire (myotonie) ou inexcitabilité membranaire (faiblesse)

Myotonie

Myotonie paradoxale aggravée par l’exerciceparadoxale aggravée par l’exercice, par le froid, de , par le froid, de topographie

topographie cheiro-facio-linguale cheiro-facio-linguale (fermeture répétée des yeux)(fermeture répétée des yeux) Faiblesse musculaire

Faiblesse musculaire : accès paralytiques (dizaine de minutes à : accès paralytiques (dizaine de minutes à une heure ou plus) déclenchés par un

une heure ou plus) déclenchés par un court repos après un court repos après un exercice important

exercice important, le , le froidfroid, le jeune, un repas riche en K, le jeune, un repas riche en K++

Douleur Douleur : 0: 0

Début

Début : enfance, adolescence: enfance, adolescence

ENMG

ENMG : myotonies électriques (parfois uniquement au froid : 29°C); : myotonies électriques (parfois uniquement au froid : 29°C); incrément

incrément (> 300%) après contraction volontaire (5’) pendant les (> 300%) après contraction volontaire (5’) pendant les crises et test de

crises et test de McManisMcManis en dehors des crises en dehors des crises Trophicité musculaire

(18)

Génétique

Génétique : Ch : Ch 17q23-2517q23-25, mutation du gène codant pour la sous-, mutation du gène codant pour la sous-unité alpha du canal Na musculaire votage-dépendant (

unité alpha du canal Na musculaire votage-dépendant (SCN4ASCN4A)) Myotonie

Myotonie fluctuantefluctuante : début dans l’enfance d’une : début dans l’enfance d’une myotonie retardéemyotonie retardée survenant après l’exercice (qq minutes à 30’) parfois accompagnée de

survenant après l’exercice (qq minutes à 30’) parfois accompagnée de

douleur, agravée par le K

douleur, agravée par le K++, non aggravée par le froid, sans faiblesse , non aggravée par le froid, sans faiblesse

musculaire, avec une trophicité musculaire normale

Myotonie permanente

Myotonie permanente : myotonie sévère permanente pouvant : myotonie sévère permanente pouvant entraver la respiration, accompagnée d’une hypertrophie

entraver la respiration, accompagnée d’une hypertrophie

musculaire importante

ENMG

ENMG : myotonies électriques : myotonies électriques

Myotonie sensible à l’acétazolamide

Myotonie sensible à l’acétazolamide : myotonie paradoxale non : myotonie paradoxale non aggravée par le K

(19)

Biologie moléculaire

(Paris, service du Dr B. HAINQUE)

Absence de mutation du gène du canal

sodium musculaire SCN4A. En

particulier, absence des mutations

décrites pour la myotonia fluctuans.

(20)

Myotonie :

Myotonie : déclenchée ou aggravée par le froid (déclenchée ou aggravée par le froid (paramyotonieparamyotonie), ), parfois myotonies infracliniques chez un hétérozygote pour la

parfois myotonies infracliniques chez un hétérozygote pour la

forme récessive de la myotonie congénitale

Tracés myogènes

Tracés myogènes : : SteinertSteinert, , PROMMPROMM, , BeckerBecker,, durant les crises durant les crises d’

d’adynamie épisodiqueadynamie épisodique Incrément

Incrément (> 300%) (> 300%) après contraction volontaireaprès contraction volontaire (5’) (5’) ouou SNR

SNR prolongée prolongée (Abd. V) (Abd. V) : : pendant les crises d’adynamie épisodiquependant les crises d’adynamie épisodique Décrément

Décrément (> 25 %) après (> 25 %) après SNR à 10 HzSNR à 10 Hz (4’’) ou (4’’) ou exercice courtexercice court (contraction volontaire de 10’’):

(contraction volontaire de 10’’): Myotonie congénitale (AR)Myotonie congénitale (AR) Exercice long

Exercice long (5’ : (5’ : contraction volontairecontraction volontaire 225’’-5’’-reposrepos 5’’) 5’’) ( (McManisMcManis)) Pendant ou juste après l’effort

Pendant ou juste après l’effort : : incrémentincrément > 3 > 300%%

adynamie épisodique ou pp secondaire à une thyrotoxicose

Après effort

Après effort : : décrémentdécrément > > 4040%%

adynamie épisodique ou pp secondaire à une thyrotoxicose

et

(21)

Hypokalemic

Hyperkalemic

Thyrotocic Thyrotocic

Primary hyeraldosteronism (Conn)

Urinary potassium wastage

Renal tubular acidosis

Juxtaglomular apparatus Juxtaglomular apparatus hyperplasia (Barter) hyperplasia (Barter) Fanconi’s syndrome Fanconi’s syndrome

Gastrointestinal potassium wastage

Villous adenoma

Laxative

Laxative abuse abuse

Pancreatic noninsulin-secreting

tumors with diarrhea

Nontropical sprue Nontropical sprue Barium intoxication Barium intoxication Drug-induced Drug-induced Potassium-depleting

Potassium-depleting diureticsdiuretics

Addison’s disease Addison’s disease Hypoaldosteronism Hypoaldosteronism Excessive potassium Excessive potassium supplementation supplementation Potassium-sparing

Potassium-sparing diureticsdiuretics Chronic renal failure

Chronic renal failure Rhabdomyoloysis

(22)

Quinine (200 to 1.200 mg/j)

Phénytoïne (300-400 mg/j)

Méxilétine (150 to 1.000 mg/j :

Méxilétine (150 to 1.000 mg/j : MexitilMexitil (antiarythmique de classe I, (antiarythmique de classe I,

stabilisateur de membrane)

Tocaïnide (toxicité hématologique)

Dilantine (300 to 400 mg/j, niveau thérapeutique : 10 - 20 µl/ml)

Diurétiques thiazidiques (diminution du K

Diurétiques thiazidiques (diminution du K++ extracellulaire) extracellulaire)

Procaïnamide (125 to 1.000 mg/d) (risque de LE disséminé)

Carbamazépine :

Carbamazépine : TegretolTegretol (inhibiteur du canal Na)(inhibiteur du canal Na)

Acétazolamide (125 to 750 mg/j) :

Acétazolamide (125 to 750 mg/j) : DiamoxDiamox (inhibiteur de l’anhydrase (inhibiteur de l’anhydrase

carbonique) diminution de la kaliémie par acidose métabolique)

sans effet dans la paramyotonie sans effet dans la paramyotonie

(23)

Tableau clinique de myotonie congénitale si > 50% des canaux Cl

Tableau clinique de myotonie congénitale si > 50% des canaux Cl-

-sont non fonctionnels

sont non fonctionnels

Canal Cl

Canal Cl-- a une structure tétramérique_{a une structure tétramérique}

1 allèle muté et 1 allèle non muté 1 allèle muté et 1 allèle non muté : :

4 monomères normaux : 1/16 4 monomères normaux : 1/16 4 monomères anormaux : 1/16 4 monomères anormaux : 1/16

3 monomères normaux et 1 anormal : 4/16 3 monomères normaux et 1 anormal : 4/16 3 monomères anormaux et 1 normal : 4/16 3 monomères anormaux et 1 normal : 4/16 2 monomères normaux et 2 anormaux : 6/16 2 monomères normaux et 2 anormaux : 6/16

-

- Mutation qui rend le canal ClMutation qui rend le canal Cl-- non fonctionnel quand 3 monomères sont non fonctionnel quand 3 monomères sont

anormaux : 5/16 des canaux Cl

anormaux : 5/16 des canaux Cl-- sont non-fonctionnels sont non-fonctionnels

Hétérozygote de la forme AR

Hétérozygote de la forme AR (myo. infraclinique chez l’homme)(myo. infraclinique chez l’homme)

-- Mutation qui rend le canal ClMutation qui rend le canal Cl-- non fonctionnel quand 1 ou 2 monomères sont _{non fonctionnel quand 1 ou 2 monomères sont}

anormaux : 15/16 ou 10/16 des canaux sont non-fonctionnels anormaux : 15/16 ou 10/16 des canaux sont non-fonctionnels

Forme AD

2 allèles mutés

2 allèles mutés : 100% des canaux Cl : 100% des canaux Cl-- sont non fonctionnels sont non fonctionnels

Homozygote de la forme AR