Université de Picardie Jules Verne UFR de Pharmacie
THESE EN VUE DU DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Soutenue publiquement le 25/01/2016
Par Ali MATSAR
POINT SUR LA PRISE EN CHARGE ET L’OBSERVANCE DE L’EPILEPSIE CHEZ L’ENFANT EN AMBULATOIRE
Le Président du Jury,
Docteur Jean-Pierre ARNOULD,
Maître des conférences des Universités, HDR, Biologiste des Hôpitaux
Les Membres du Jury,
Docteur Alain ADEHOSSI, Pharmacien Hospitalier Docteur Georges DEWAELE, Pharmacien d’Officine
REMERCIEMENTS
A mon Président de Thèse Docteur Jean-Pierre ARNOULD
Maître des conférences des universités, HDR Biologistes des hôpitaux
Vous me faites le plaisir et l’honneur de présider le jury de ma soutenance de thèse.
Veuillez recevoir mes remerciements et l’expression de mon profond respect.
A mon juge
Docteur Georges Dewaele Pharmacien d’officine
Avec gentillesse, vous avez accepté d’évaluer ce travail.
A mon Directeur de Thèse Docteur Alain ADEHOSSI Pharmacien hospitalier
Vous me faites l’honneur et le plaisir de diriger ce travail.
Merci pour votre enthousiasme, votre disponibilité, vos encouragements, et vos précieux conseils.
A l’ensemble des enseignants de la faculté de Pharmacie d’Amiens ainsi qu’à mes différents maîtres de stage
Merci de m’avoir fait découvrir avec passion, une discipline, un métier
A Ilir, Zafer, Xavier, Ümit, Hugues, Mehdi, Amadou, Julien, Arnaud, Fariel, Chema, Elodie, Lucille
Vous m’avez accompagné avec enthousiasme. Je vous remercie pour votre sincère générosité, et votre soutien infaillible.
Aux parents d’enfants épileptiques, Aux officines de Beauvais
Sans lesquels notre étude n’aurait pas eu lieu, merci pour votre participation et votre disponibilité.
A Merve,
Pour ton amour, ton soutien, ta bonne humeur, ta patience… ils sont les roses et les lis qui emplissent le jardin de mon âme.
A mes frères, Mehmet et Demirkan, A mes parents
Pour votre soutien durant ces longues années d’étude, votre patience et vos sacrifices…votre amour n’a de cesse d’illuminer mon être.
SOMMAIRE
LISTE DES ABBREVIATIONS... 8
TABLE DES ILLUSTRATIONS………..…….………...…………...……... 12
TABLE DES ANNEXES……….. 13
INTRODUCTION... 15
PARTIE I : Rappel sur l’épilepsie………..………. 16
I- L’épilepsie………... 16
I-1 Définition……….… 16
I-2 Physiologie………...……….… 16
II- Historique de l’épilepsie………. 19
PARTIE II : Crises et épilepsies………...…... 21
II-1 Classification des crises épileptiques et des épilepsies…..………. 21
II-1-1- Classification des crises épileptiques………... 22
II-1-2 Classification des épilepsies…………..……..……… 24
II-2 Cas particulier : l’état de mal épileptique..………. 32
PARTIE III : Epidémiologie………..….… 33
PARTIE IV : Prise en charge thérapeutique………..………….. 36
IV-1 Thérapeutiques médicamenteuse………..…………...…….…….. 36
IV-2 Thérapeutiques chirurgicales………...………..… 44
PARTIE V : Etude sur l’observance des enfants épileptiques au comptoir……….…………... 47 V-1 Contexte……….………. 47 V-2 Objectif……….………..…. 47 V-3 Matériels et méthodes………...……….……..… 47 V-4 Résultats………...….. 47 V-5 Discussion……….……..…... 51 CONCLUSION………..… 55 ANNEXES………...……….…….… 56 BIBLIOGRAPHIE………. 69
LISTE DES ABRÉVIATIONS
AC : anhydrase carbonique
ACTH : adrénocorticotrophine (hormone corticotrope)
ADN : épilepsie autosomique dominante à crises frontales nocturnes
AFSSAPS : agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
AMM : autorisation de mise sur le marché
AMPA : α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionate
ANSM : agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Anti-VGKC : anticorps anti-canaux potassiques voltages dépendants
ATPase : adénosine triphosphatase
AVC : accident vasculaire cérébral
BECTS : épilepsie bénigne avec pointes centrotemporales
BHE : barrière hémato-encéphalique
BNFE : épilepsie néonatale familiale bénigne
BZD : benzodiazépine
CAE : épilepsie-absences de l’enfant
CBZ : carbamazépine
EA : état d’absence
EEPCS : encéphalopathie épileptique avec pointes-ondes continues au cours du sommeil
EGCF+ : épilepsie familiale génétique avec crises fébriles +
EM : état de mal épileptique
EME : encéphalopathie myoclonique précoce
EMGTC : état de mal généralisé tonico-clonique
EMPC : état de mal partiel complexe
EPR : épilepsie pharmaco-résistante
EPPR : épilepsie Partielle Pharmaco-Résistante
ESM : éthosuximide
ETMSH : épilepsie temporale mésiale avec sclérose hippocampique
ETP : éducation thérapeutique
FBM : felbamate
GABA : acide γ-aminobutyrique
GBP : gabapentine
HHE : hémiconvulsion-hémiplégie-épilepsie
LEV : lévétiracétam
LFCE : ligue française contre l’épilepsie
LICE : ligue internationale contre l’épilepsie
LKS : syndrome de Landau-Kleffner
MAE : médicament anti-épileptique
MDC : malformation du développement cortical
MDT : multidrug transporters
MEI : épilepsie myoclonique du nourrisson
MRP: multidrug resistance associated protein
NF : neurofibromatose
NMDA : N-méthyl-D-aspartate
OMS : organisation mondiale de la santé
OXC : oxcarbazépine
P-gp : glycoprotéine P
PB : phénobarbital
PHT : phénytoïne
POCS : épilepsie avec pointes-ondes continues pendant le sommeil
PRM : primidone
RM : rufinamide
SNC: système nerveux central
SP : stiripentol
STB : sclérose tubéreuse de Bourneville
SWK: Sturge-Weber-Krabbe
Tab: Tableau
VGB : vigabatrine
VPA : valproate de sodium
TABLE DES ILLUSTRATIONS
FIGURES
Figure 1 : Frontispice de la première édition française du Traité de l’Epilepsie de
Tissot, édité chez Didot à Paris en 1793……….. 14
Figure 2 : Le complexe synaptique……….... 17
Figure 3 : La répartition selon le sexe………..…………..……... 48
Figure 4 : La répartition des causes de refus du générique……….…. 49
TABLEAUX Tableau I : Les principales avancées au sujet de l’épilepsie………..…….. 20
Tableau II : Les différents MAE disponibles en France et en officine chez l’enfant de moins de 12 ans en 2016 ……….….….….. 37
Tableau III : Propriétés pharmacologiques des MAE………..………….….. 38
Tableau IV : Les différentes indications des MAE………...………...… 39
TABLES DES ANNEXES
ANNEXE 1 : Questionnaire sur l’évaluation de l’observance thérapeutique des enfants atteints d’épilepsie………..………...…..…..… 57
ANNEXE 2 : Classification des crises épileptiques (1981)………..…….….... 59
ANNEXE 3 : Classification internationale des épilepsies et des syndromes épileptiques (1989)……….…..… 61
ANNEXE 4 : Classification des facteurs de risques (1993)……..……….… 64
ANNEXE 5 : Classification des états de mal (EM) basée sur la classification des crises épileptiques (1983)………... 67
Figure 1 : Frontispice de la première édition française du Traité de l’Epilepsie de Tissot, édité chez Didot à Paris en 1793 (17)
INTRODUCTION
Dans ce travail, nous allons nous intéresser à la prise en charge de l’épilepsie chez l'enfant. Il faut bien définir les termes qui composent l'intitulé de notre travail. Nous entendons par "enfants", les nouveau-nés, les nourrissons, et les enfants de moins de douze ans. Nous ne traitons pas les formes d'épilepsie plus fréquentes chez l'adolescent que chez l'enfant comme défini ci-dessus. Plus précisément, nous allons nous focaliser sur la prise en charge du jeune patient épileptique en ambulatoire et sur la place du pharmacien d'officine dans cette prise en charge ; nous aborderons également l'importance de l'observance dans la réussite du traitement.
Ainsi, nous allons tout d'abord faire un rappel historique de l'épilepsie qui nous permettra de nous rendre compte de l'actuelle discrimination ou de l'actuel tabou que peut subir l'épilepsie. Afin de mieux comprendre cette pathologie, ses conséquences et son traitement, nous allons rappeler les bases physiopathologiques de la maladie.
Nous allons faire un rappel sur les différentes formes d’épilepsie de l’enfant. Nous nous intéresserons également à l’épidémiologie qui a une importance capitale dans la compréhension des causes.
Ensuite, nous évoquerons la prise en charge des épilepsies. Une enquête est réalisée auprès des parents d'enfants épileptiques afin de mesurer l'observance du traitement antiépileptique.
Enfin, nous nous demanderons comment se positionne le pharmacien d'officine dans la prise en charge globale. Quelle est la plus-value pharmaceutique, notamment pour améliorer l’observance ?
L'objectif de ce travail est de faire une mise au point sur l'épilepsie de l'enfant tout particulièrement sur l’observance du traitement afin de déterminer le rôle possible du pharmacien d'officine dans la prise en charge. Il s'agit de comprendre la maladie mais également le malade.
PARTIE I : Rappel sur l’épilepsie
I- L'épilepsie
I-1- Définition
Le terme "épilepsie" vient du grec et signifie "saisir par surprise". Ce terme aurait été introduit dans le langage médical occidental aux alentours de 1300. (2)
Selon l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé), l'épilepsie est "une affection neurologique chronique qui touche toute les populations du monde. Elle se caractérise par des crises récurrentes se manifestant par de brefs épisodes de tremblements involontaires touchant une partie du corps ou l'ensemble du corps". Les crises épileptiques représentent la forme clinique de l'épilepsie, et il n'y a pas d'épilepsie s'il n'y a pas de crise épileptique. (35) Les crises d’épilepsies sont des manifestations cliniques paroxystiques motrices, sensitives, sensorielles ou psychiques, accompagnées ou non d’une perte de connaissance, liées à une décharge anormale, excessive et hypersynchrone d’une population plus ou moins étendue de neurones du cortex cérébral. On distingue des crises partielles (ou focales) et des crises généralisées. (25)
I-2- Physiologie
Au niveau cellulaire, l'encéphale est composé de deux types de cellules : les neurones et les cellules gliales. Un neurone est composé d’un corps cellulaire, d’un axone et de dendrites. (9) Il est entouré d’une membrane. Les échanges d’ions de part et d’autres de cette membrane donnent naissance à un potentiel appelé « potentiel de repos de membrane ». L’information nerveuse se transmet de neurones en neurones par ce potentiel. Cet échange d’informations entre neurones se réalise grâce à la présence au niveau des axones de synapses. On distingue deux types de synapse : les synapses chimiques et les synapses électriques. C’est au niveau des synapses chimiques que s’explique en partie le mécanisme pathologique de l’épilepsie.
Comme la figure 2 nous le montre, le complexe synaptique comprend trois parties :
o L'élément pré-synaptique : il contient des vésicules de stockage de neurotransmetteurs
o La fente synaptique : c’est l’espace qui sépare le neurone
pré-synaptique du neurone post-pré-synaptique. C’est à ce niveau que seront libérés les neurotransmetteurs
o L'élément post-synaptique : il permet la propagation du message nerveux.
Figure 2 : Le complexe synaptique (32)
Les neurotransmetteurs sont des substances chimiques libérées par les neurones afin de transmettre l’information nerveuse au neurone suivant. Il existe des neurotransmetteurs excitateurs et des neurotransmetteurs inhibiteurs. Ainsi, selon les récepteurs présents sur le neurone post-synaptique, il est soit activé, soit inhibé. (26) Le principal neurotransmetteur excitateur est le glutamate et éventuellement l’aspartate. Le glutamate agit sur trois types de récepteurs (NMDA, kaïnate/AMPA et métabotropique). En ce qui concerne les neurotransmetteurs inhibiteurs, il y a le
GABA et éventuellement la glycine. Le GABA agit sur deux types de récepteur (GABAa et GABAb). L’activation du récepteur GABAa active un canal ionique perméable aux ions chlore ce qui conduit donc à une hyperpolarisation de la membrane neuronale et une réponse inhibitrice. L’activation du récepteur GABAb quant à elle active un récepteur métabotropique perméable aux ions potassium. Physiologiquement, le système excitateur (glutamate, aspartate) et le système inhibiteur (GABA, glycine) sont en équilibre. (9) (25)
Lors d’une crise d’épilepsie, il se produit ce qu’on appelle une « décharge épileptique ». Cette dernière se caractérise par une hyperexcitabilité et une hypersynchronie neuronale. En effet, les neurones épileptiques émettent des potentiels d’action de manière répétée et synchrone en réponse à un stimulus, alors qu’ils devraient en émettre qu’un seul. Cela se traduit par un déséquilibre de ce système exitateur-inhibteur en faveur du système excitateur.
Par ailleurs, le mécanisme pathologique de l’épilepsie peut également s’expliquer par des modifications des propriétés intrinsèques des membranes neuronales telles que des anomalies des canaux ioniques voltage-dépendants sodiques, calciques ou potassiques, et un déficit en ATPases membranaires responsables du transport ionique. (25)
Enfin, des systèmes neuromodulateurs peuvent agir sur les systèmes excitateur et inhibiteur, tels que les monoamines, l’acétylcholine, les neuropeptides, et l’adénosine. (19)
Cependant, chez le nouveau-né le cerveau est immature. Ce système excitateur-inhibiteur n’est pas fonctionnel. Le neurotransmetteur excitateur est le GABA par neutralisation du glutamate. Par ailleurs, l’hypersynchronie des neurones peut être favorisée par le fonctionnement immature des neurones, car ces derniers émettent plus facilement des potentiels d’action. (9)
II- Historique de l'épilepsie
Auguste Comte (1798-1857) écrivait : « On ne connaît bien une science que lorsqu’on en connaît l’histoire ».
Les premières descriptions des crises épileptiques sont retrouvées sur une tablette d'un manuel de médecine babylonienne. On y retrouve écrit : « Si l’intéressé, en train de marcher, tombe tout à coup en avant, gardant alors ses yeux dilatés, sans les ramener à l’état normal, et s’il est en outre incapable de remuer bras et jambes, c’est une crise d’épilepsie qui lui commence… ».
Dès le VIe siècle avant J-C, la médecine commence à se libérer de la magie avec notamment Hippocrate. Il dit par exemple : « Le Mal sacré n’a rien de plus ou de moins sacré que les autres maladies ni dans sa nature ni dans sa source ».
L’écroulement de l’Empire romain ainsi que le Moyen-âge instaure une longue période dominée par la magie et la sorcellerie. (2) A titre d’exemple, on en arrivait à castrer les hommes épileptiques et à enterrer vivant les femmes enceintes épileptiques. (16)
L’arrivée de la Renaissance, de l’imprimerie ainsi que les échanges entre le monde occidental et oriental permettent à la science d’évoluer. (2)
Le tableau suivant (Tab.I) récapitule les principales avancées ayant permis d’obtenir la classification des syndromes épileptique de 2010.
Tableau I : Les principales avancées au sujet de l’épilepsie (2) (16) (17)
Date Auteur Découverte
1452-1519 Leonard de Vinci Reproduction du système nerveux ventriculaire 1596-1650 Descartes Existence de relations mécaniques entre le cerveau, les nerfs
et les muscles
1628-1678 Willis Compréhension de la physiologie cérébrale 1706-1790
1737-1798
Franklin
Galvani Découverte de « l’électricité animale » 1746
Van Muschenbroek de
Leyde
Invention du procédé de stockage de l’électricité statique
1770 Tissot
Tout cerveau peut être atteint d’épilepsie à n’importe quel moment et que l’épilepsie ne se transmet pas
nécessairement
1849 Du Bois-Reymond Confirmation de la découverte de Galvani sur « l’électricité
animale »
1791-1867 1809-1860
Faraday
Todd Lien entre épilepsie et électricité cérébrale 1758-1828 Gall Supposition que le cerveau soit divisé en plusieurs aires
délimitant chacune des fonctions cérébrales différentes 1848 Du Bois-Reymond Description du potentiel d’action
1857 Les bromures sont le premier traitement de l’épilepsie 1787-1869 Purkinje Développement de l’histologie
1810-1882 Schwan Identification de la gaine de myéline
1865 Deiters Description du neurone
1863-1873 Le Littré Le mot « névrologie » est remplacé par « neurologie »
1873 Jackson
Description de l’épilepsie comme « des décharges
occasionnelles, soudaines, rapides et locales de matières grises »
1889 Ramon y Cajals Définition du neurone
1897 Sherrington Concept de synapse
1909 Brodmann et Vogt Cartographie du cerveau et délimitation de 47 aires 1912 Hauptman Découverte de l’action anti-épileptique du phénobarbital
1920 Hans Berger Mise au point de l’EEG
1932 On ne parle plus d’épilepsie mais des épilepsies 1938 Penfield et Jasper Fondation de la chirurgie de l’épilepsie
1970 Gastaut Première classification internationale des crises épileptiques 1981 Gastaut Deuxième classification internationale des crises épileptiques 1989 Première classification syndromique des épilepsies 2010 Dernière classification syndromique des épilepsies
Aujourd'hui encore, l'épilepsie est encore mal connue du grand public. De récentes enquêtes montrent qu’un peu moins d’un français sur dix attribuent encore des causes surnaturelles à l’épilepsie, voir même des troubles mentaux (3%). Malgré ces
idées reçues, l'épilepsie s'est affranchie de son origine divine. Par ailleurs, l'histoire est riche d'épileptiques célèbres tel que Jules César, Napoléon, Alexandre le Grand, Nobel, Dostoïevski, Molière, Socrate ou Van Gogh. (2)
PARTIE II : CRISES ET EPILEPSIES
II-1- Classification des crises épileptiques et des épilepsies
Les classifications des épilepsies sont toujours en discussion. Le but de ces classifications est de catégoriser les épilepsies afin d’organiser nos connaissances et nos diagnostics. (8) En effet, on parle de crises d’épilepsie, et d’épilepsies ou syndromes épileptiques.
Il y a eu différentes classifications (1981, 1989…). La classification en vigueur aujourd’hui est celle datant de 2010. Dans cette dernière classification, on ne parle plus de crises idiopathiques (d’origine génétique), symptomatiques (de causes connues et d’origines diverses) ou cryptogéniques (de causes inconnues) comme c’était le cas dans les précédentes classifications. On parle plutôt de crises d'étiologie génétique, structuro-métabolique (signifiant que la crise est due à une maladie structurelle comme les AVC (Accidents Vasculaires cérébraux), les traumatismes et les infections, ou à une maladie métabolique) et de crises de cause inconnue. (5)
Les crises généralisées et focales sont redéfinies. Les crises généralisées sont par définition des « crises impliquant rapidement des réseaux à distribution bilatérale ». Les crises focales sont définies quant à elles comme des « crises restant localisées, ou impliquant une région plus large, ou des réseaux limités à un seul hémisphère ».
Les épilepsies sont ainsi divisées en deux catégories :
1- Les syndromes électro-cliniques
On parle de « syndrome » car ce sont des épilepsies caractérisées par un âge de début, des caractéristiques EEG, et des types de crises typiques. On observe également d’autres caractéristiques qui permettent de définir un diagnostic précis.
2- Les épilepsies non syndromiques par leurs causes :
a. Les constellations épileptiques (il s’agit de signes cliniques associés à des lésions spécifiques)
b. Les épilepsies structurales/métaboliques (ce sont des épilepsies qui surviennent secondairement à une lésion structurelle ou métabolique)
c. Les épilepsies de cause inconnue (auparavant désignés comme « cryptogéniques ») (5)
II-1-1- Classification des crises épileptiques (5) (28)
La Ligue Internationale Contre l’Epilepsie (LICE) définit une crise d’épilepsie en ces termes : « survenue transitoire de signes cliniques et de symptômes en réponse à une activité anormale excessive ou synchrone du cerveau ». (8)
1- Crises généralisées
- Crises tonico-cloniques : le patient chute et pousse un cri. Son corps est tendu avec un phénomène de cyanose et d’apnée. Puis la phase clonique apparaît avec des myoclonies (contractions musculaires). Après la crise, l’enfant est hypotonique et peut présenter une incontinence urinaire ainsi que fécale.
- Crises toniques : le patient est en hyperextension. Ce sont des crises qui sont brèves et qui apparaissent surtout pendant le sommeil.
- Crises cloniques : ce sont des contractions musculaires rythmiques - Crises atoniques : il y a une perte du tonus musculaire ainsi qu’une
perte de conscience. - Crises absences :
o Typique : L’enfant perd conscience brièvement avec un début et une fin brusque.
o Atypique : L’absence dure plus longtemps avec un début et une fin plus longue.
o Absences avec caractéristiques particulières (absences myocloniques et absences avec myoclonies palpébrales)
- Crises myocloniques : elles se manifestent par des contractions musculaires sans perte de conscience apparaissant surtout après le réveil (il existe des crises myocloniques myocloniques, myoclono-atoniques, myoclono-toniques)
2- Crises focales
Elles sont caractérisées par les symptômes que présente le patient. On ne parle plus de crises focales simples, complexes ou de crises partielles secondairement généralisées comme c’était le cas dans les classifications précédentes. En voici quelques exemples :
- Crises sans altération de la conscience (avec des symptômes moteurs ou végétatifs)
- Crises se manifestant uniquement par des phénomènes sensoriels ou psychiques
- Crises avec altération de la conscience
- Crises évoluant vers une crise bilatérale, convulsive.
3- Crises inconnues
Il s’agit de spasmes épileptiques. Les connaissances actuelles ne permettent pas de classer ces crises comme généralisées, focales ou les deux. D’où le terme « inconnues ».
4- Crises « non classées »
Ce sont des crises qui ne peuvent être classées dans une des trois catégories précédentes.
II-1-2- Classification des épilepsies (5), (8)
Chacun des syndromes détaillés ci-dessous présentent des caractéristiques EEG particulières que nous ne détaillerons pas dans ce travail.
1- Syndromes électro-cliniques (selon l’âge du patient et indépendamment de l’étiologie)
- Période néonatale (< 44 semaines d’âge gestationnel) : → Epilepsie néonatale familiale bénigne (BNFE)
Elle touche autant les garçons que les filles. Les crises débutent le plus souvent entre le 2e et le 3e jour de vie. Les nourrissons ne présentent le plus souvent aucun problème neurologique. Les crises présentent une phase tonique avec par la suite des modifications végétatives et motrices. Le traitement le plus souvent utilisé est le phénobarbital. Le pronostic est favorable.
→ Encéphalopathie myoclonique précoce (EME)
Cette encéphalopathie apparaît avant la 44e semaine d’âge gestationnel. On considère que la cause est génétique et/ou métabolique. On observe principalement des crises type « myoclonus erratiques » touchant autant les filles que les garçons. Actuellement, nous ne disposons pas de traitement efficace. La prise en charge permet à l’heure actuelle de contrôler les crises autant que possible. Le pronostic est défavorable.
→ Syndrome d’Ohtahara
Appelé également encéphalopathie épileptique infantile précoce, cette encéphalopathie apparaît également avant la 44e semaine d’âge gestationnel, bien qu’elle puisse se manifester plus tard. Les anomalies structurelles du cerveau représentent la principale étiologie (parfois génétique également). Les spasmes toniques représentent les principales crises cliniques. Les traitements sont décevants. On utilise les corticostéroïdes (ACTH), le valproate de sodium (VPA), le régime cétogène ou le phénobarbital à haute dose ainsi que la chirurgie. Concernant le pronostic, s’il n’y a pas de décès, le nourrisson présente de graves séquelles neurologiques.
- Nourrisson de moins de 1 an :
→ Epilepsie du nourrisson à crises focales migrantes (21)
Cette épilepsie apparaît entre la première semaine et le 7e mois de vie. Elle touche autant les garçons que les filles. C’est une épilepsie comprenant des crises partielles en continue et concernant différentes régions du cerveau. Les crises sont motrices. La thérapeutique médicamenteuse n’est pas efficace. Le pronostic est défavorable.
→ Syndrome de West
Egalement appelé « syndrome des spasmes infantiles » lorsque les spasmes commencent dès les premières années de vie. Les spasmes épileptiques sont les crises qui caractérisent ce syndrome. Une étiologie génétique, métabolique ou une malformation cérébrale en seraient la cause. Le traitement principal repose sur les corticostéroïdes ou le vigabatrine (VGB). Le pronostic est fonction de l’étiologie.
→ Epilepsie myoclonique du nourrisson (MEI)
On observe essentiellement des crises myocloniques apparaissant entre 4 mois et 3 ans. Ses crises sont contrôlées avec un traitement simple à base de VPA. Le développement psychomoteur est normal. C’est un syndrome rare. Les garçons sont davantage touchés que les filles. Ce syndrome apparait chez un patient sain. Le pronostic est favorable bien qu’on note parfois quelques problèmes concernant l’évolution cognitive des enfants.
→ Epilepsie bénigne du nourrisson
Elle touche davantage les garçons. Les crises débutent entre le 1er et le 7e jour de vie. On note des crises cloniques. Il n’y a jamais de crises toniques. Bien que les médicaments antiépileptiques (MAE) ne soient pas très efficaces pour ce type d’épilepsie, le diazépam et la phénytoïne (PHT) ont donné quelques résultats. Le pronostic est favorable.
→ Epilepsie familiale bénigne du nourrisson (13)
L’âge d’apparition des crises est compris entre 3 et 12 mois. Ce sont des crises focales. L’enfant dévie sa tête d’un côté. Les crises surviennent chez un enfant « normal », sans problème neurologique particulier. Le pronostic est favorable. C’est une épilepsie sensible à la thérapeutique médicamenteuse.
→ Syndrome de Dravet
Appelé également « épilepsie myoclonique sévère du nourrisson », le syndrome de Dravet résulte dans la plupart des cas d’un problème génétique. Les garçons sont davantage touchés que les filles. L’âge moyen d’apparition se situe entre 5 et 8 mois. La première crise est une crise clonique, généralisée ou unilatérale, déclenchée par la fièvre. Puis, entre 1 et 4 ans, d’autres types de crises apparaissent et le développement de l’enfant ralentit. Ces nouvelles crises peuvent être des crises généralisées tonico-cloniques ou des crises généralisées cloniques, des crises myocloniques, des absences atypiques. Le traitement repose sur les MAE principalement et parfois sur le régime cétogène. Le topiramate (TPM) est efficace. L’éthosuximide (ESM) agit chez les patients présentant des crises myocloniques. Le pronostic est défavorable. L’enfant continue à présenter des crises. Ils présentent également un déficit cognitif et le risque de décès est élevé.
→ Encéphalopathie myoclonique des affections non progressives
L’âge moyen se situe vers 7 ans. On retrouve une prédominance féminine. Le plus souvent les crises commencent par un état de mal myocloniques avec beaucoup « d’absences » et de secousses vers l’âge de 14 mois. Le pronostic est mauvais. Le traitement repose sur l’association ESM-VPA ou le lévétiracétam (LEV) seul.
- Enfant (1 à 12 ans) :
→ Crises fébriles +1
Appelé également « syndrome d’épilepsie familiale génétique avec crises fébriles + » (EGCF+). Il s’agit d’un syndrome avec une composante génétique. L’enfant présente
des crises fébriles surtout, voir des crises fébriles +. Ces dernières sont autant des crises fébriles pouvant persister longtemps que de simples crises fébriles avec également des crises afébriles. Le pronostic est bon. Les MAE classiques sont efficaces.
→ Syndrome de Panayiotopoulos
C’est un syndrome génétique. L’âge d’apparition se situe entre 1 et 14 ans, le plus souvent entre 3 et 6 ans. Il touche autant les filles que les garçons. Les crises sont surtout végétatives. C’est-à-dire que bien souvent il y a des vomissements, déviation unilatérale des yeux, changement de comportement. La conscience est intacte. Le pronostic est bon. Concernant le traitement, on utilisera la carbamazépine (CBZ), le VPA ou le LEV.
→ Epilepsie à crises myoclono-atoniques
Autrefois appelé épilepsie myoclono-astatique, ce syndrome comprend de multiples crises. On note des absences, des crises toniques, et des crises atoniques. Ces crises débutent entre 7 mois et 6 ans. La prédominance est masculine. Les facteurs génétiques jouent un rôle important. Les crises myoclono-astatiques sont des crises avec des secousses brèves concernant le cou, les épaules, les bras et les jambes. Le pronostic est variable. Le VPA et l’ESM sont efficaces pour traiter les crises myocloniques. La lamotrigine (LTG) agit sur les crises généralisées tonico-cloniques. Le régime cétogène2 également présente un intérêt. La CBZ et la VGB doivent être évitées.
→ Epilepsie bénigne avec pointes centrotemporales (BECTS)
L’âge d’apparition se situe entre 1 et 14 ans (surtout entre 7 et 10 ans). Les garçons sont davantage touchés. C’est un syndrome génétique. On note des crises rolandiques consistant en des symptômes faciaux, des manifestations oro-pharyngo-laryngées, un arrêt de la parole et une hypersalivation. Des crises généralisées tonico-cloniques peuvent également être présentes. Le pronostic est favorable. Les MAE ne sont pas indispensables. La rémission arrive avant l’âge de 16 ans.
2 Apport d’une grande quantité de matières grasses et d’une faible quantité d’hydrates de carbone, de
→ Epilepsie autosomique dominante à crises frontales nocturnes (ADNFLE)
Cette épilepsie est caractérisée par des crises motrices survenant au cours du sommeil. Comme son nom l’indique, elle a une prédominance génétique. L’âge d’apparition se situe entre 8 et 11,5 ans. On note des troubles cognitifs. Le pronostic est favorable. Le traitement le plus efficace est l’utilisation de la CBZ.
→ Epilepsie à crises occipitales de début tardif (type Gastaut)
Appelé également « épilepsie occipitale idiopathique de l’enfant de type Gastaut ». Cette épilepsie présente des crises occipitales. Ce sont des crises qui se manifestent principalement par des hallucinations visuelles et/ou amaurose 3 . C’est une pathologie rare. L’âge de début est en moyenne de 8-9 ans. Elle touche autant les garçons que les filles. Le pronostic est incertain. Les crises répondent à la CBZ.
→ Epilepsie avec absences myocloniques
C’est un syndrome rare touchant plus les garçons que les filles. On note des facteurs génétiques. L’âge d’apparition se situe en général vers 7 ans. Les crises sont surtout des absences myocloniques qui se manifestent par des secousses myocloniques. Le pronostic est variable. Le VPA et l’ESM représentent les médicaments les plus efficaces.
→ Syndrome de Lennox-Gastaut
C’est un syndrome qui débute vers l’âge de 8 ans. Les crises peuvent être diverses : crises toniques, absences atypiques, crises atoniques, myoclono-atoniques et myocloniques. Les enfants atteints de cette forme présentent un retard mental. On note une prédominance masculine. Le syndrome de Lennox-Gastaut fait partie des épilepsies les plus pharmaco-résistants. Le traitement médicamenteux comme non médicamenteux est très difficile à mettre en place. Par conséquent, le pronostic n’est pas favorable.
→ Encéphalopathie épileptique avec pointes-ondes continues au cours du sommeil (EEPCS)
Egalement appelé « encéphalopathie en relation avec un état de mal électrique épileptique pendant le sommeil lent ». C’est un syndrome rare caractérisé par des crises tonico-cloniques, par des absences et par des crises partielles motrices. On note une détérioration de l’état neurologique de l’enfant (troubles du langage, troubles moteurs, troubles du comportement). L’âge d’apparition des crises varie de 2 à 12 ans, avec un pic autour de 4-5 ans. Les benzodiazépines (BZD), le VPA, l’ESM et récemment le LEV sont les MAE les plus efficaces. Le pronostic est favorable.
→ Syndrome de Landau-Kleffner (LKS)
Egalement appelé « aphasie épileptique acquise ». Ce syndrome est considéré comme un sous type de l’encéphalopathie épileptique avec la présence de pointes-ondes continues au cours du sommeil.
→ Epilepsie-absences de l’enfant (CAE)
L’âge d’apparition se situe entre 4 et 10 ans (surtout entre 5 et 7 ans). La prédominance est féminine. Les crises sont principalement représentées par des absences courtes et fréquentes avec perte de conscience. Il existe une forte prédisposition génétique. Cette épilepsie a un bon pronostic. Le traitement repose sur l’ESM, le VPA et la LTG, en monothérapie ou en association.
- Epilepsies dont l’âge de début est moins spécifique : → Epilepsie focale familiale à foyer variable (enfant et adulte)
C’est une épilepsie à composante génétique présentant des crises focales pouvant concerner différentes parties du cerveau bien que touchant essentiellement le lobe frontal et temporal. L’âge d’apparition se situe vers 10 ans. On note un retard intellectuel chez certains enfants. Cette forme répond bien aux différents MAE.
2- Constellations (syndromes chirurgicaux)
→ Epilepsie temporale mésiale avec sclérose hippocampique (ETMSH)
C’est une épilepsie qui touche le lobe temporale mésial. La première crise se manifeste souvent par une convulsion généralisée ou une crise partielle complexe, souvent fébrile. Elle apparait avant l’âge de 4 ans. Il existe une prédisposition génétique importante. C’est une épilepsie sujette très souvent aux pharmaco-résistances. Le traitement chirurgical est un recours en cas d’échec des MAE. Le pronostic est satisfaisant après une intervention chirurgicale.
→ Syndrome de Rasmussen
Il s’agit d’une épilepsie due à une inflammation progressive caractérisée par des crises de type partiel moteur ou de type généralisé tonico-clonique ainsi que par un déficit moteur et cognitif. C’est une épilepsie qui touche autant les garçons que les filles. L’âge d’apparition est de 5 ans en moyenne. L’étiologie reste inconnue. Le traitement chirurgical peut apporter des résultats alors que les MAE présentent une résistance.
→ Epilepsie à crises gélastiques et hamartome hypothalamique
Par crises gélastiques, on entend la survenue de rires. Ce sont des crises typiques d’un hamartome hypothalamique (une excroissance constituée par une malformation de l’hypothalamus). Cependant, on peut rencontrer également des crises atoniques et toniques ainsi qu’une détérioration cognitive. Le pronostic dépend de la taille de l’hamartome. Le traitement repose sur la chirurgie car bien que les crises toniques et atoniques soient sensibles aux MAE, ce n’est pas le cas pour les crises gélastiques.
→ Hémiconvulsion-hémiplégie-épilepsie (HHE) (7)
Il s’agit d’une épilepsie partielle rare qui touche des enfants de moins de 4 ans. Les filles sont légèrement plus exposées. Les crises se manifestent souvent par des crises tonico-cloniques dans un contexte fébrile touchant surtout un des deux côtés du corps. La conséquence immédiate de ces convulsions est l’apparition d’une hémiplégie. Par la suite, on peut observer des crises focales. Le pronostic est
favorable. Les MAE sont efficaces. Cependant, le traitement principal repose sur la prévention des convulsions fébriles.
→ Les épilepsies qui ne peuvent pas être classées dans une des épilepsies citées plus haut et qui peuvent être reconnues par l’absence ou la présence d’une anomalie structurelle ou métabolique ainsi que par le mode de début de la crise (généralisée ou focale) (5)
3- Epilepsies en relation avec une anomalie structurale-métabolique
→ Malformations du développement cortical (MDC) :
Elles sont associées à des épilepsies souvent pharmaco-résistantes. On y remarque un déficit neurologique et cognitif de sévérité variable selon de le degré de
malformation et le stade de l’embryogénèse. (11)
→ Syndrome Neurocutané :
Ce terme regroupe un ensemble de maladies qui provoquent le plus souvent chez l’enfant des lésions cutanées. Les maladies les plus courantes du syndrome neuro-cutané sont la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), les neurofibromatoses (NF) et le syndrome de Sturge-Weber-Krabbe (SWK). On observe dans ce dernier, le plus souvent des crises partielles hémicorporelles, controlatérales à l’angiome cutané. (18) Les crises d’épilepsie sont le plus souvent généralisées dans la STB. (29) (4)
→ Tumeur : épilepsies dues à des tumeurs cérébrales
→ Infections :
Les infections cérébrales sont caractérisées par les germes en cause (virus, bactérie, parasite, myobactérie, champignon, prion, etc…), le terrain sur lequel elles surviennent (immunocompétent, immunodéprimé, voyage…) ou leur forme clinique (méningites, encéphalites, abcès…). (23)
4- Angiomes (malformations des vaisseaux sanguins)
→ Souffrance périnatale : il s’agit de lésions cérébrales hémorragiques → Accident vasculaire : AVC
→ Etc…
5- Epilepsies de causes inconnues
6- Crises épileptiques qui ne sont pas diagnostiquées comme une forme d’épilepsie (crises néonatales bénignes et crises fébriles)
II-2- Cas particulier : l’état de mal épileptique (6), (25)
Les états de mal épileptique (EM) sont des syndromes épileptiques caractérisés par la répétition rapprochée de crises d’épilepsie, avec persistance pendant la phase intercritique, d’une altération de la conscience et/ou de signes neurologiques traduisant un épuisement neuronal des aires corticales impliquées dans les décharges épileptiques. Ainsi, il existe plusieurs types d’EM. Les EM durent en moyenne entre 10 et 30 minutes.
En 1983, Gastaut propose une classification des EM basée sur la classification des crises épileptiques de 1981 (cf annexes). Cependant, les EM ne peuvent être réduits à la superposition des types de crises qui les composent. Ainsi, en 1994 Shorvon propose une classification syndromique des EM dérivée de la classification syndromique internationale de 1989. Les EM sont classés selon trois catégories en fonction de la clinique, de l’âge d’apparition et du type de syndrome épileptique (s’il existe).
On distingue les EM convulsifs et les EM non convulsifs. L’EM convulsif que l’on rencontre le plus souvent est l’état de mal généralisé tonico-clonique (EMGTC). On distingue l’EMGTC franc et l’EMGTC larvé. L’EMGTC franc est caractérisé sur le plan clinique par des crises toniques et/ou cloniques accompagné d’une altération de la conscience, voire d’un coma. Ces crises changent progressivement d’allure au fur et à mesure que l’EM progresse. La phase tonique devient plus longue, les secousses musculaires de la phase clonique deviennent moins prononcées et plus brèves. Au bout de 30 à 45 minutes, des troubles neurovégétatifs apparaissent tels que tachycardie, hypertension, apnée, sueur... C’est l’EMGTC larvé. Des crises
neuronales irréversibles, provoquées par la répétition des crises, apparaissent à partir d’une heure de crises.
Le traitement médicamenteux comprend différentes solutions : diazépam, clonazépam, midazolam, phénytoïne (PHT), phénobarbital (PB). On développe ces différentes thérapies dans la partie IV.
Il existe aussi des EM non convulsifs comme l’état d’absence (EA) et les états de mal partiels complexes (EMPC). L’EA comporte une confusion mentale d’intensité variable qui peut durer des heures voir des jours. L’EMPC est constitué de crises partielles, temporales ou extratemporales, suffisamment récurrentes pour entraîner un état confusionnel.
PARTIE III : EPIDEMIOLOGIE
L'épilepsie est la maladie neurologique la plus fréquente chez les enfants. Elle affecte des personnes de tous âges, de toutes origines ethniques et de toutes classes sociales. Elle touche environs 1% de la population mondiale. (22) (14)
Incidence
Le taux d’incidence moyen d’enfants épileptiques est d’environ 5-7 cas pour 10 000 enfants de 0 à 15 ans. On observe cependant un taux d’incidence moyen plus élevé dans les pays en voie de développement.4
L’incidence de l’épilepsie a été estimée dans diverses régions et sur une période couvrant 70 ans. Les taux d’incidence moyen variaient de 41/100 000 enfants-année (Nouvelle-Ecosse, 1977-1985) à 82,3/100 000 enfants-année (Nord de la Suède, 1975). Cependant, lorsqu’on compare l’incidence de l’épilepsie au fil du temps on remarque une baisse. (12) En effet, lorsqu’on compare une étude réalisée à Ferrara (Italie) de 1964 à 1978, et une autre étude réalisée au même endroit entre 1996 et 2005, l’incidence diminue. Cette baisse d’incidence concerne toutes les tranches d’âge de 0 à 14 ans. On remarque le même phénomène dans d’autres études réalisées à Rochester (Minnesota) de 1934 à 1984 (baisse de 26%) et en Angleterre de 1974-1983 à 1984-1993 (baisse de 60%). (10)
L’incidence des crises d’épilepsie est la plus élevée dans la première année de vie et diminue tout au long de l’enfance. Le taux d’incidences cumulées de l’épilepsie chez l’enfant de moins de 15 ans est d’environ 0,8%. Les taux d’incidence sont globalement plus élevés chez les garçons. Cependant, avant l’âge de 5 ans, le taux d’incidence est 30 à 60% plus élevé chez les filles, alors que les taux ont tendance à être 10 à 20% plus élevé chez les garçons plus âgés. Aucune différence significative n’a été observée lorsqu’on a essayé de comparer l’incidence par groupes ethniques.
Prévalence
Le taux de prévalence de l’épilepsie chez l’enfant est d’environ 4-5 pour 1 000 enfants, soit environ 0,5%. Les taux de prévalence augmentent avec l’âge, allant d’environ 2-3 pour 1 000 enfants jusqu’à l’âge de 7 ans à 4-6 pour 1 000 à 11-15 ans. Globalement, les taux sont légèrement plus élevés chez les garçons que chez les filles. On observe des taux légèrement plus élevés chez les enfants afro-américains. La prévalence dans les pays en voie de développement est plus élevée que dans les pays développés. Elle est par exemple de l’ordre de 10-18 pour 1 000 tous âges confondus en Amérique latine et en Afrique, contre 3-9 dans les pays industrialisés. (24)
L’étude qui a été menée en 1991 à Rochester (Minnesota) a permis d’évaluer des tendances temporelles de la prévalence de l’épilepsie chez l’enfant. On y note une légère baisse des taux de prévalence de 1940 à 1980 pour les enfants de moins de 9 ans, et une augmentation chez les enfants de 10 à 14 ans. La baisse de prévalence chez les moins de 9 ans concorde avec la baisse d’incidence rapportée.
Etiologie
On observe que 55% à 75% des épilepsies sont d’origine inconnue, et par conséquent seulement 25% à 45% des épilepsies sont attribuées à des facteurs de risque spécifiques.
Epilepsies et troubles du développement
Le pourcentage d’enfants atteints d’épilepsie présentant d’autres troubles neurologiques ou des troubles du développement varie de 25% à 45%.
Pronostic
La majorité des enfants épileptiques ne présenteront plus de crises par la suite. Le pronostic dépend beaucoup de l’étiologie et de la présence d’autres anomalies neurologiques. 64% de cas d’enfants épileptiques présentaient une rémission des crises (5 ans sans crises avec ou sans l’aide de thérapie) lors d’une étude (Sillanpaa, 2000). Cependant, ce pronostic était revu à la baisse lorsqu’on ciblait l’étude aux cas d’enfants non traités (47%). Une étude à long terme a démontré que le meilleur moyen d’obtenir une rémission était une réponse précoce au traitement. Dans cette étude, on remarque également que la rémission sans l’usage de médicament s’obtenait plus facilement avec les épilepsies d’étiologie idiopathique ou cryptogénique qu’avec celles d’origine symptomatique. En effet, cette probabilité était de 92% pour les épilepsies idiopathiques, 67% pour les épilepsies cryptogéniques, et 30% pour les épilepsies symptomatiques. Le taux d’enfants rechutant après une rémission est estimé à 13% après 20 ans parmi ceux diagnostiqués avant 10 ans, et à 22% chez ceux âgés de 10 à 19 ans au moment du diagnostic. Après l’arrêt du MAE, la probabilité de rechute dans l’année qui suit est de 0,25. Elle est de 0,29 lors de la deuxième année. (12)
PARTIE IV : Prise en charge thérapeutique
Dans les chapitres précédents, on a pu constater la complexité de l’épilepsie. Cette complexité est également valable en ce qui concerne la prise en charge thérapeutique. La prise en charge thérapeutique repose sur la thérapeutique médicamenteuse et chirurgicale ainsi que sur la diète cétogène.
IV-1 Thérapeutiques médicamenteuses
Le but d’un MAE est de contrôler les crises avec la meilleure tolérance possible. (15) L’enfant présentant un organisme immature, les posologies des MAE sont différentes de celles des adultes. En effet, d’un point de vue pharmacocinétique on distingue quatre différences chez l’enfant :
- La biodisponibilité : chez le nourrisson l’absorption digestive est immature. Elle devient mature vers 1 an. La voie rectale étant donc la voie de référence.
- La distribution : l’enfant a un volume hydrique plus important, et un compartiment lipidique moins important que l’adulte. Cela explique la nécessité d’une dose de charge plus importante.
- La métabolisation : elle se situe au niveau hépatique. Or, les systèmes hépatiques sont immatures jusqu’à l’âge de 3-4 ans. Ce qui explique qu’il faille une dose plus faible chez l’enfant que chez l’adulte.
- L’élimination : La fonction rénale est immature de la naissance aux premiers mois de vie. Il faut donc diminuer et répartir les doses (9)
Le tableau qui suit (Tab. II) récapitule les MAE utilisés chez l’enfant dans les officines françaises.
Tableau II : Les différents MAE disponibles en France et en officine chez l’enfant de moins de 12 ans en 2016 (15) (27) DCI Princeps® Carbamazépine (CBZ) Tégrétol® Clobazam (BZD) Urbanyl® Clonazépam (BZD) Rivotril® Diazépam (BZD) Valium®
Ethosuximide (ESM) Zarontin®
Felbamate (FBM) Taloxa®
Gabapentine (GBP) Neurontin®
Lamotrigine (LTG) Lamictal®
Lévétiracétam (LEV) Keppra®
Midazolam (BZD) Buccolam®
Oxcarbazépine (OXC) Trileptal®
Phénobarbital (PB) Gardenal®, Alepsal®, Aparoxal®, Kaneuron®
Phénytoïne (PHT) Dy-Hydan®
Primidone (PRM) Mysoline®
Rufinamide (RM) Inovelon®
Stiripentol (SP) Diacomit®
Topiramate (TPM) Epitomax®
Valproate de Sodium (VPA) Dépakine®, Dépakine Chrono®, Micropakine®
Vigabatrine (VGB) Sabril®
Zonisamide (ZNS) Zonegran®
Les MAE peuvent agir à trois niveaux :
- Stimulation de l’activité inhibitrice des neurones (inhibition de la recapture et de la dégradation du GABA, action sur les récepteurs du GABA)
- Inhibition de l’activité excitatrice des neurones (action sur les récepteurs du glutamate)
- Action sur les canaux ioniques (canaux sodiques, calciques et potassiques)
Ces MAE ont chacun des propriétés pharmacologiques différentes que l’on a récapituler dans un tableau (Tab. III).
Tableau III : Propriétés pharmacologiques des MAE (6) (27)
Mécanismes
Substances Na+ Ca2+ GABA GLU Autres
Liaison aux protéines Elimination T1/2 (h) PB + + AMPA 60% H, R 40-70 PHT ? ? ? ? ? 90% H, R 24-48 PRM + + 45% H 8-15 ESM + R 30 BZD + * H ** CBZ + 70-80% H 16-24 VPA +/- +/- + Importante H 15-17 FBM ? ? ? ? ? 22-25% R, H 15-23 VGB GABAT R 5-8 GBP + + R 5-7 LTG + 55% H 7-136 TPM ? ? ? ? ? 13-17% H, R 21 TGB GABAR 96% H 2-9 OXC + +/- 40% H 9 LEV + VS R, EH 5-6 ZNS + + AC 40-50% R, H 60 RM + 34% EH 6-10 SP GABAT GABAR 99% H, R 4,5-13
- * clobazam 85%, clonazépam 85%, diazépam 95-98%, midazolam 96-98% - ** clobazam 20 heures, clonazépam 20-60 heures, diazépam 32-47
heures, midazolam 3 heures
- Mécanismes : inhibition des canaux (sodium Na+, calcium Ca2+), inhibition des récepteurs (glutamate, GLU), inhibition d’enzyme (anhydrase carbonique, AC ; GABA-transaminase, GABAT) ; agoniste de récepteurs (GABAa) ; modulation de vésicule synaptique (VS) ; inhibiteur de recapture GABA (GABAR)
- Elimination : rénale (R)
- Métabolisme : hépatique (H), extrahépatique (EH) - T1/2 : temps de demi-vie
Il existe des mécanismes d’action non élucidés :
- FBM : le mécanisme d’action est non élucidé
- TPM : on suggère un blocage des canaux sodiques voltage-dépendants, une potentialisation de l’activité du GABA et une action antagoniste concernant la capacité du kaïnate à activer le kaïnate/AMPA (6) (27) (33) (38)
- PHT : le MA est probablement dû à une action sur les canaux sodiques et calciques voltages-dépendants, à l’inhibition du flux de calcium à travers les membranes des neurones et à la stimulation de l’activité sodium-potassium ATPase des neurones et cellules gliales. (41)
Ces MAE présentent ainsi des indications que l’on va détailler dans le tableau qui suit (Tab. IV).
Tableau IV : les différentes indications des MAE (27) (33)
Indications Molécules
Epilepsies partielles (crises partielles avec ou sans généralisation secondaire)
CBZ, Clobazam, Clonazépam, GBP, LTG, LEV, OXC, PB, PRM, TPM, VPA, ZNS, PHT Epilepsies partielles résistantes (avec ou sans
généralisation secondaire) VGB
Epilepsies généralisées (crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, spasmes infantiles)
Clobazam, Clonazépam Epilepsies généralisées (crises cloniques,
toniques, tonico-cloniques) PB, PRM, VPA Epilepsies généralisées (absences, crises
myocloniques et atoniques) ESM, VPA
Epilepsies généralisées (crises tonico-cloniques) CBZ, LTG, TPM, PHT
Syndrome de Lennox-Gastaut Clobazam, Clonazépam, FBM, LTG, RM, TPM, VPA
Prévention des convulsions fébriles lors d’une
fièvre Diazépam
Traitement d’urgence de l’état de mal épileptique Clonazépam, Midazolam, Diazépam, PHT, PB
Absences typiques LTG
Traitement de l’état de mal épileptique après
échec des BZD et/ou de la phénytoïne. PB Convulsions tonicocloniques généralisées chez
des patients atteints d’une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de
Dravet)
SP Spasmes infantiles (syndrome de West) VGB Prévention de la récidive de crises après une ou VPA
plusieurs convulsions fébriles, présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, en
absence d’efficacité d’une prophylaxie intermittente par BZD
Crise convulsive du nourrisson et de l’enfant Diazépam
Tolérance médicamenteuse (9) (27) (33)
L’enfant peut présenter des effets indésirables graves nécessitant l’arrêt du traitement. Ces effets indésirables se traduisent par des réactions dermatologiques sévères, des aplasies médullaires, des atteintes hépatiques ou hématologiques, des troubles cognitifs, des pancréatites, des anomalies du champ visuel…
Mais l’enfant peut présenter également des effets indésirables moins graves ne nécessitant pas l’arrêt du traitement comme des réactions cutanées non graves, des troubles visuels légers, des céphalées, une fatigue, une somnolence, des vertiges…
Le cas des médicaments génériques (28)
Rappelons qu’un médicament générique est une « copie » du médicament princeps. Son avantage est d’ordre économique. En effet, un médicament générique doit, pour obtenir une AMM, être testé sur des sujets sains de moins de 35 ans. Ce qui pose problème chez l’enfant. Des tests permettent de vérifier que le générique contient bien les mêmes principes actifs aux mêmes concentrations, la même biodisponibilité, ainsi que le même dosage et la même voie d’administration. Cependant, les excipients peuvent être différents (attention aux excipients à effet notoire). On parle ainsi de médicaments bioéquivalents. Les normes de cette bioéquivalence sont larges : plus ou moins 20% de biodisponibilité.
Concernant les MAE, les médicaments génériques ne peuvent garantir la même efficacité et la même tolérance que le médicament princeps. En plus de ces normes de bioéquivalence, les MAE présentent également des marges thérapeutiques étroites. Par ailleurs, les études de bioéquivalence ne prennent pas en compte la polythérapie des MAE.
En 1990, l'American Academy of Neurology a déconseillé de remplacer les molécules princeps de CBZ et de PHT par leurs génériques et de surveiller les concentrations plasmatiques en cas de substitution. Les concentrations plasmatiques
thérapeutiques de CBZ sont comprises entre 17 et 50 µmol/l. (31) Pour le PHT, les concentrations plasmatiques thérapeutiques dépendent de l’âge de l’enfant :
- Enfants de moins de 3 mois : 24 à 56 µmol/l - Enfants de plus de 3 mois : 32 à 80 µmol/l (36)
En 2007, des cliniciens ont démontré que la substitution d’un princeps par un générique ou d’un générique par un autre générique augmentait le risque de récidive de crises d’épilepsie ou le risque d’aggravation d’épilepsie mal contrôlée.
L’ANSM (anciennement Afssaps) recommande ainsi aux médecins d’instaurer un dialogue avec leur patient afin de leur expliquer le principe d’un médicament générique. Si nécessaire, l’ANSM rappelle que le médecin peut refuser la substitution du MAE à l’aide de la mention manuscrite « non substituable ».
Dans un second temps, elle recommande également aux pharmaciens de vérifier l’absence de cette mention sur l’ordonnance, et de vérifier que le patient accepte bien le générique si la mention n’est pas présente.
Le 1er janvier 2015, l’avenant 8 à l’accord national sur les génériques préconise pour quatre MAE (VPA, LEV, TPM, LTG), le choix d’utiliser ou non un générique. Cette décision doit être laissée à l’appréciation du neurologue et du patient. Le pharmacien n’est pas concerné par la décision. Le neurologue doit alors inscrire la mention manuscrite « non substituable ». En cas d’absence de cette mention, le pharmacien ne peut substituer le MAE sans l’accord du patient. Si le patient et le neurologue choisissent le médicament générique, le pharmacien doit veiller à toujours délivrer le même générique provenant du même laboratoire. Concernant les autres MAE (à l’exception de VPA, LEV, TPM, LTG), le médecin devra rédiger la mention « non substituable » pour que le patient puisse être remboursé. Et en cas de refus, le MAE sera à sa charge. (34)
A contrario, un récent rapport de l’ANSM datant de 2008 indique que la seule substitution ne peut être à l’origine de la survenue de crises épileptiques. (40)
Pharmaco-résistance (28) (37) (14)
En plus des épilepsies pharmaco-résistantes (EPR), il existe des épilepsies pharmaco-sensibles, des épilepsies pharmacodépendantes, et des épilepsies avec une pseudo-pharmacorésistance.
Les épilepsies pharmaco-résistantes sont des épilepsies partielles symptomatiques ou cryptogéniques pour lesquelles il n’existe aucun traitement efficace malgré des essais.
Les épilepsies pharmaco-sensibles sont des épilepsies généralisées idiopathiques qui répondent rapidement à une monothérapie et pour lesquelles un arrêt de traitement après 2 ou 3 ans sans crise est possible.
Les épilepsies pharmacodépendantes représentent des épilepsies idiopathiques ou symptomatiques pour lesquelles l’arrêt du traitement provoque une recrudescence des crises.
Les épilepsies avec une pseudo-pharmacorésistance sont des épilepsies dont le diagnostic d’épilepsie est erroné et dont l’utilisation d’une thérapeutique est inappropriée ou insuffisante.
En France, 30% des épilepsies seraient pharmaco-résistantes. Parmi ces épilepsies, 60% auraient une origine partielle.
Par définition, une EPR se caractérise par une persistance de crises de nature épileptique. Certaines sont suffisamment fréquentes ou invalidantes chez un patient compliant, recevant depuis au moins deux ans un MAE correctement prescrit. On considère qu’on est en présence d’une épilepsie partielle pharmaco-résistante (EPPR) lorsqu’on a utilisé au moins deux MAE majeurs de profils pharmacologiques différents et au moins une association de deux MAE. Le type de médicament prescrit ne joue aucun rôle dans cette résistance.
Concernant le mécanisme d’action de cette résistance médicamenteuse, plusieurs hypothèses se confrontent. La première est une surexpression de transporteurs multidrogues (MDT : « multidrug transporters ») au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette famille de transporteurs comprend la glycoprotéine P (P-gp) et la « multidrug resistance associated protein » (MRP). Ces transporteurs permettent de limiter l’accumulation de substances lipophiles au niveau du
parenchyme cérébral. En effet, les substances lipophiles passent facilement la BHE contrairement aux substances hydrophiles. La pharmaco-résistance peut donc se justifier par une surexpression de MRP et de P-gp qui empêche le passage du MAE dans le cerveau. En effet, en général les MAE pénètrent dans le cerveau par diffusion passive. Cependant, de nombreuses études montrent que plusieurs MAE majeurs peuvent faire l’objet d’un transport actif via la MRP et la P-gp.
La deuxième hypothèse est une modification de la vascularisation. Cette dernière implique une modification du débit sanguin ainsi que l’expression de protéines qui filtrent les médicaments. En effet, lors d’une crise d’épilepsie les neurones ont besoin d’énergie. Or, le débit sanguin est moins fonctionnel pendant une crise. Par ailleurs, les vaisseaux sanguins cérébraux possèdent une barrière qui filtre les composants du sang, mais qui en temps normal laisse passer les médicaments.
La troisième hypothèse est une perte d’excitabilité des canaux potassiques. En effet, lors d’une EPPR l’excitabilité des neurones est augmentée. Cette excitabilité est due à une perte de fonction des canaux potassiques « voltages dépendants ».
Concernant la quatrième hypothèse, on a remarqué chez certains patients présentant une EPPR cryptogénique un taux anormalement élevé d’anticorps anti-canaux potassiques voltages-dépendants (anti-VGKC).
La cinquième hypothèse est une prédisposition génétique. Des gènes peuvent prédisposer à une pharmaco-résistance.
Parmi les EPR on peut citer par exemple la sclérose hippocampique, le syndrome du chromosome 20 en anneau, les épilepsies frontales symptomatiques, les épilepsies réflexes alimentaires et le syndrome de Rasmussen.
Les EPPR conditionnent la thérapeutique chirurgicale bien qu’on puisse également avoir recours à la thérapeutique médicamenteuse. Cependant, le traitement d’une EPPR ne se résume pas à ces deux thérapies. Il nécessite une prise en charge multidisciplinaire (médical, social…).
Il faut préciser que le choix de médicaments avec AMM pour les enfants de moins de 2 ans est restreint.
Concernant la stratégie thérapeutique, il est recommandé d’utiliser une bithérapie uniquement après l’échec d’au moins deux monothérapies. Il faut éviter d’utiliser une
association de plus de deux MAE dans le traitement des EPPR. Enfin, on doit réévaluer l’épilepsie ainsi que son traitement dans un centre spécialisé en cas d’échec d’une ou plusieurs bithérapies. On recommande ainsi une monothérapie à base de CBZ ou de VPA. La posologie peut être augmentée jusqu’au seuil d’apparition des effets indésirables.
Par ailleurs, le traitement doit être régulièrement réévalué dans un centre spécialisé en raison de la maturation cérébrale qui peut rendre difficile le diagnostic et éliminer une pseudo-pharmacorésistance. La prescription de CBZ doit être prudente en raison des risques d’aggravation de certaines épilepsies. L’alternative la plus fréquente reste la chirurgie.
IV-2 Thérapeutiques chirurgicales
La chirurgie s’adresse aux épilepsies partielles chroniques, handicapantes, pharmacorésistantes, accessibles chirurgicalement, non liées à une lésion évolutive et pour lesquelles l’ablation de la zone épileptogène n’entraînera pas de déficit ou tout au moins un déficit jugé avant l’intervention comme acceptable par le patient et les médecins. (6) Son but est de supprimer les crises par exérèse des structures corticales primitivement affectées par les décharges épileptiques. (28)
Il existe différentes techniques neurochirurgicales pour traiter l’épilepsie. On en choisira une selon le type d’épilepsie, la localisation fonctionnelle de la zone épileptogène, ainsi que les bénéfices et risques de l’intervention. Ces différentes techniques sont basées sur les principes de :
- résection : lésionectomie, lobectomies et résections multilobaires
- déconnexion : callosotomie, hémisphérotomie, transsections sous-piales - neurostimulation : elle s’effectue au niveau du nerf vague
- lésion par radiation (= radiochirurgie) (6)
On distingue deux grands types d’intervention chirurgicale : les interventions palliatives et les interventions curatives.
Les interventions palliatives ont pour but d’améliorer l’état du patient sans chercher à guérir totalement l’épilepsie. (25) Les interventions palliatives regroupent la callosotomie, les transsections sous-piales et la stimulation vagale. (6)
La callosotomie consiste en une section partielle ou complète du corps calleux. Elle est indiquée dans des épilepsies telles que le syndrome de Lennox-Gastaut ou les spasmes infantiles. La callosotomie est progressivement remplacée par la stimulation vagale qui apporte les mêmes bénéfices mais avec moins d’inconvénients. (6) (28)
Les transsections sous-piales consistent en de multiples sections corticales parallèles les unes aux autres. (6) Elles sont indiquées dans le LKS. (28)
La stimulation vagale chronique intermittente consiste en la stimulation électrique du nerf vague au moyen d’une électrode implantée dans la région cervicale gauche, connectée à un stimulateur sous-cutané de type pace-maker. (25) La stimulation peut se faire de manière régulière ou déclenchée sur demande par l’intermédiaire d’un aimant que le patient applique sur sa poitrine. Elle peut entraîner des effets indésirables : raucité de la voix, toux, douleur pharyngée. Elle est indiquée à partir de l’âge de 3 ans dans les EPPR. (25) (28)
Les interventions curatives s’adressent aux patients présentant une EPPR évoluant depuis au moins 2 ans. La zone épileptogène doit se trouver dans une zone dont l’exérèse n’entraînera pas de déficit neurologique ou neuropsychologique significatif. (25) Elles regroupent les techniques de lésionectomie, cortectomie, lobectomie, résection multilobaire, hémisphérectomie et la technique de gamma-knife. (14) (37) Le gamma-knife est une thérapeutique radiochirurgicale qui permet la délivrance d’une dose importante de photons sur une zone très délimitée du cerveau et de petite taille. Utilisée essentiellement dans le traitement de certaines tumeurs, elle est encore considérée comme expérimentale en épileptologie. (3)
Le traitement antiépileptique doit être poursuivi au moins 2 ans après l’intervention, puis progressivement diminué. On considère qu’un patient est guéri lorsqu’il ne présente plus aucune crise 5 ans après l’intervention. Parmi les patients considérés comme « non guéris », on note un nombre important de patients présentant une réduction du nombre et/ou de l’intensité de leurs crises. Les complications de la chirurgie sont rares (moins de 5% des cas). Lorsqu’elles surviennent, elles sont en règle général transitoires et peu handicapante. (25)
