Dosimétrie interne calculée sur GPU pour le traitement de tumeurs neuroendocrines à l'aide du ¹⁷⁷Lu-octréotate

Dosimétrie interne calculée sur GPU pour le

traitement de tumeurs neuroendocrines à l’aide du

177

_{Lu-octréotate}

Mémoire

Jean-François Montégiani

Maîtrise en physique médicale

Maître ès sciences (M.Sc.)

Québec, Canada

Résumé

Ce projet vise à élaborer un outil de calcul dosimétrique pour les traitements de thérapie radionucléique par radiopeptides (TRRP) au 177Lu-octréotate. Pour ce faire, des images

to-mographiques par émission monophotonique et tomodensitométriques (TEM/TDM) acquises environ 4, 24 et 72 heures après l’administration du radiopharmaceutique sont recalées et quantifiées pour obtenir la biodistribution 4D du composé. Ces images permettent de calcu-ler le taux de dose lors de la séance d’imagerie correspondante. Ces calculs sont réalisés sur processeurs graphiques afin de paralléliser le calcul de la dose. L’utilisation d’une régression biexponentielle permet d’établir les courbes de taux de dose en fonction du temps, qui sont in-tégrées pour obtenir la dose absorbée dans les régions étudiées. L’étude des patients ayant été traités au centre hospitalier universitaire (CHU) de Québec a permis de vérifier les résultats obtenus avec le code, en plus de s’intéresser à la prédiction de la dose rénale et la proportion de la dose absorbée due au rayonnement γ.

Table des matières

Résumé iii

Table des matières v

Liste des tableaux vii

Liste des figures ix

Liste des acronymes et des unités utilisés xi

Remerciements xvii

Introduction 1

1 Thérapie radionucléique par radiopeptides avec le 177Lu-octréotate 3

1.1 Utilisation de la radiation pour les traitements contre le cancer . . . 3

1.2 Thérapie radionucléique par radiopeptides (TRRP) . . . 9

1.3 Utilisation d’un radio-isotope : le lutétium-177 (177Lu) . . . 11

1.4 Traitement de tumeurs neuroendocrines à l’aide du177Lu-octréotate au CHU de Québec . . . 14

2 Utilisation de l’imagerie TEM/TDM pour la dosimétrie des patients traités 19 2.1 Imagerie TEM/TDM . . . 19

2.2 Recalage des images TEM/TDM . . . 23

2.3 Quantification de l’activité à partir des images TEM . . . 28

2.4 Conversion des données récoltées à l’aide de l’imagerie TEM/TDM . . . 31

3 Exécution des calculs dosimétriques à l’aide de processeurs graphiques (GPU) 35 3.1 Réalisation de calculs dosimétriques pour la TRRP . . . 35

3.2 Qu’est-ce qu’un processeur graphique ? . . . 39

3.3 Création d’un outil de calcul de dose pour les traitements de TRRP . . . . 45

4 Évaluation de la dose absorbée lors d’un traitement en TRRP 51 4.1 Paramétrage des caractéristiques de départ . . . 51

4.2 Dépôt de l’énergie provenant du rayonnement β− _{. . . . 54}

4.3 Dépôt de l’énergie provenant du rayonnement γ . . . 55

4.5 Régression biexponentielle du taux de dose en fonction du temps . . . 62

4.6 Évaluation de la dose absorbée lors d’un cycle de traitement . . . 64

5 Vérification du code et dosimétrie des patients traités 67

5.1 Évaluation de la dose rénale absorbée par cycle . . . 67

5.2 Comparaison du code avec VRAK : Voxelized Registration and Kinetics . . 70

5.3 Prédiction de la dose rénale d’un futur cycle de traitement . . . 73

5.4 Proportion de la dose absorbée due au rayonnement γ . . . 76

5.5 Limitations actuelles du code irtGPUMCD . . . 78

Conclusion 81

Bibliographie 85

A Paramètres utilisés pour les déformations rigide et non rigide lors du

recalage des images TDM 101

B Codes Python permettant la conversion des images DICOM en

histo-grammes 3D de ROOT 105

C Codes Python permettant l’affichage des résultats obtenus lors des

si-mulations de irtGPUMCD 107

D Calculs de dose réalisés dans le cadre du projet de recherche 109

Liste des tableaux

1.1 Principales caractéristiques du rayonnement produit par les radio-isotopes

com-munément utilisés pour la TRRP . . . 11

1.2 Énergie des particules produites lors de la désintégration d’un noyau de 177Lu . 13 2.1 Éléments de l’algorithme de recalage disponibles dans le logiciel elastix . . . 26

3.1 Événements importants pour l’utilisation des processeurs graphiques dans les

calculs de haute performance . . . 41

3.2 Caractéristiques importantes de la carte graphique GeForce GTX Titan de

NVI-DIA . . . 42

3.3 Types de mémoire disponible sur une carte graphique . . . 43

4.1 Valeur initiale et contrainte imposée aux paramètres de la régression

biexpo-nentielle du taux de dose dans un patient en fonction du temps . . . 63

5.1 Dose rénale moyenne absorbée à chaque cycle de traitement pour les patients

étudiés. . . 69

5.2 Différence relative entre la dose rénale moyenne absorbée à chaque cycle de

traitement pour les patients étudiés calculée à l’aide de irtGPUMCD et VRAK 72

5.3 Différence entre la dose rénale moyenne absorbée par les reins lors de deux cycles de traitement consécutifs pour les patients étudiés calculée à l’aide du

code irtGPUMCD . . . 74

5.4 Proportion de la dose absorbée par les reins due au rayonnement γ à chaque

cycle de traitement pour les patients étudiés calculée avec le code irtGPUMCD 77

A.1 Paramètres définis pour le recalage à déformation rigide dans le code VRAK . . 102

A.2 Paramètres définis pour le recalage à déformation non rigide dans le code VRAK 103

D.1 Dose rénale moyenne absorbée par les reins à chaque cycle de traitement pour

les patients étudiés calculée avec le code VRAK . . . 109

D.2 Dose rénale moyenne absorbée due au rayonnement γ par les reins à chaque

Liste des figures

1.1 Spectre électromagnétique et section correspondant à la radiation ionisante . . 4

1.2 Effets direct et indirect pour les bris de l’ADN dans un traitement de radio-oncologie . . . 5

1.3 Portée des rayonnements α, β et γ pour divers matériaux . . . 5

1.4 Accélérateur linéaire Clinac iX de Varian et un schéma simplifié de la composi-tion interne d’un accélérateur linéaire. . . 6

1.5 Sources à bas débit (LDR) et à haut débit de dose (HDR) utilisées en curiethé-rapie et un exemple d’implémentation pour le cancer de la prostate . . . 7

1.6 Schématisations de la tomographie par émission de positons et la tomographie par émission monophotonique . . . 8

1.7 Formule chimique d’un octréotide . . . 10

1.8 Schéma de désintégration du 177Lu . . . 12

2.1 Schéma des mouvements lors d’une acquisition en imagerie TDM avec une vue a) axiale et b) sagittale . . . 20

2.2 Schéma de l’acquisition d’une projection en imagerie TEM . . . 22

2.3 Schéma de l’acquisition d’images avec un appareil de TEM/TDM . . . 23

2.4 Appariel TEM/TDM : le Symbia T6 de Siemens . . . 23

2.5 Schématisation du recalage de deux images 2D . . . 25

2.6 Schéma du fonctionnement d’elastix lors du recalage de deux images . . . 27

2.7 Images TDM et TEM originales du jour 0, originales du jour 1 et recalées du cycle de traitement #1 du patient #1 . . . 28

2.8 Phénomènes physiques possibles empêchant la détection d’un photon γ émis lors d’une acquisition d’images TEM . . . 30

2.9 Sensibilité des caméras gamma du Symbia T6 de Siemens du CHU de Québec en fonction du temps pour une plaque de 57Co (photons de 122 keV) . . . 31

3.1 Évolution du nombre d’opérations à virgule flottante par seconde pour les GPU et les CPU . . . 40

3.2 Schématisation de l’architecture d’un GPU . . . 41

3.3 Carte graphique GeForce GTX Titan de NVIDIA . . . 41

3.4 Schématisation du lien entre les unités CPU et GPU dans un ordinateur personnel 42 3.5 Structure logicielle simplifiée d’une carte graphique . . . 44

3.6 Géométrie des sources SelectSeed de Nucletron, OncoSeed 6711 de Amersham et IsoStar de Imagyn . . . 47

4.1 Représentation graphique du paramétrage de la position de départ des produits de la désintégration du 177Lu . . . 53

4.2 Représentations simplifiées du dépôt local de l’énergie des particules β− _{et de}

l’équilibre électronique pour les voxels dans le cadre d’un traitement de TRRP

au 177Lu-octréotate . . . 54

4.3 Représentation simplifiée de l’effet photoélectrique . . . 56

4.4 Représentation simplifiée de l’effet Compton. . . 57

4.5 Représentation simplifiée de la diffusion Rayleigh . . . 57

4.6 Schématisation simplifiée de l’exécution du code irtGPUMCD lors du calcul d’une distribution du taux de dose chez un patient lors d’un cycle de 177 Lu-octréotate . . . 61

4.7 Courbe du taux de dose rénal en fonction du temps : forme attendue pour les courbes à produire (exemple obtenu des images d’un patient) . . . 64

5.1 Capture d’écran de l’interface graphique du code VRAK . . . 70

5.2 Évolution de la dose rénale moyenne absorbée pour chacun des patients étudiés avec le code irtGPUMCD . . . 75

5.3 Schématisation d’une planification de traitement possible avec l’utilisation du code irtGPUMCD . . . 76

Liste des acronymes et des unités

utilisés

ADN acide désoxyribonucléique

API Application Programming Interface

BED Biological Effective Dose (dose biologique effective en français) Bq becquerel

β bêta

cc centimètre cube

CERN Conseil européen pour la recherche nucléaire CNRC Conseil national de recherches du Canada

CPU Central Processing Unit (processeur central en français) CHU de Québec Centre hospitalier universitaire de Québec

Ci curie

CUDA Compute Unified Device Architecture cps coups par seconde

° degré

°C degré Celsius

DICOM Digital Imaging and Communications in Medicine DOTA acide tétrazacycloèdodéczane-tétraacétique DTPA acide diéthylène triamine penta acétique eV électron-volt

FLOPS Floating point Operations per Second

γ gamma

g gramme

GPU Graphics Processing Unit (processeur graphique en français) Gy gray

GRPM Groupe de recherche en physique médicale

ICRU Internation Comission Radiation Units & Measurements IRM imagerie par résonnance magnétique

ITK Insight Toolkit IV intraveineux(se)

irtGPUMCD Internal Radiotherapy Graphics Processing Unit Monte Carlo Dose HU Hounsfield Units (unités Hounsfield en français)

HDR High dose rate (haut débit de dose en français) L litre

LDR Low dose rate (bas débit de dose en français) m mètre

NaI iodure de sodium

NIST National Institute of Standards and Technology OAR organe à risque

PCI Peripheral Component Interconnect

PMT Photomultiplier tube (tube photomultiplicateur en français) RTE radiothérapie externe

s seconde SVN Subversion

TDM tomodensitométrie

TEM tomographie par émission monophotonique TEP tomographie par émission de positons TNE tumeurs neuroendocrines

TRRP thérapie radionucléique par radiopeptides VRAK Voxelized Registration and Kinetics

À la mémoire de mes grands-pères, qui auraient probablement aimé lire quelques-unes de ces lignes.

Ce sont nos choix, Harry, qui montrent ce que nous sommes vraiment, beaucoup plus que nos aptitudes.

Albus Dumbledore, Harry Potter et la Chambre des Secrets

Remerciements

Un mémoire ne peut réellement se résumer qu’à des équations, des figures et des tableaux. Il s’agit du point culminant d’un long parcours ayant commencé il y a de cela plusieurs années. Je n’aurais pu y arriver sans l’aide, la contribution et la compréhension de nombreuses personnes qui, au cours de mon parcours universitaire et plus particulièrement durant ma maîtrise, ont été indispensables à la création de ce travail.

Tout d’abord, je remercie mes directeurs de recherche Jean-Mathieu Beauregard et et Philippe Després qui ont m’ont été d’un grand secours tout au long de la réalisation de mon projet. Que ce soit par leurs conseils ou leurs réponses à mes questions, ils m’ont permis d’avancer dans ma compréhension de mon projet. J’aimerais également remercier l’ensemble du groupe de recherche en physique médicale, les professeurs comme les étudiants. Ce fut un plaisir de travailler et d’apprendre à connaître chacun des membres de ce groupe unique. Plus particuliè-rement, merci à ceux qui m’ont apporté de l’aide, technique ou morale, dans le cadre du projet que je présente dans ce document : Charles-Antoine, Éric, Marie-Chantal, Olivier, Sharlie et plus particulièrement ma « coauteure » Émilie, il y a de vous dans ce mémoire !

Ensuite, je souhaiterais remercier ceux qui m’ont permis de grandir en tant que personne durant l’ensemble de mon parcours universitaire. J’ai rencontré des personnes exceptionnelles, que ce soit grâce à l’AEGEP, au Festival de Sciences et Génie ou aux Jeux Photoniques qui m’ont permis d’apprendre ce qui n’est pas dans les livres. Et que dire de ma « gang de GPH élargi » sinon qu’ils ont possiblement eu un impact encore plus grand qu’ils peuvent le penser sur la personne que je suis maintenant. L’université est un endroit où tout est possible, et l’ensemble de ces gens m’a permis de le constater.

Finalement, je voudrais remercier ma famille qui m’a toujours soutenu et encouragé dans mon projet de recherche : mes grands-parents, ma marraine, mon parrain, mes cousins et ma cousine. Merci de vous être intéressés à ce que je faisais, même si ce n’est certainement pas le sujet de discussion souhaitable autour d’un repas d’anniversaire (à part pour Bruno évidemment). Plus particulièrement, merci à mon père Mario, ma mère Nathalie, ma petite sœur Caroline et mon petit frère Mathieu. Vous êtes mon public de tous les instants et votre appui inconditionnel me fait chaud au cœur.

Introduction

Le cancer est l’une des principales causes de décès en Amérique du Nord. Selon la Société canadienne du cancer, pas moins de 187 600 nouveaux cas de cancer et environ 75 500 décès ont été enregistrés en 2013 au pays [1]. Bien que des efforts immenses et des montants d’argent impressionnants furent investis afin de trouver une solution à ce type de maladie, le problème reste aujourd’hui l’un des plus traités dans les centres hospitaliers à travers le monde, tant au niveau clinique qu’au niveau de la recherche. Il serait incorrect de dire qu’aucun progrès n’a été fait dans cette lutte. Divers traitements sont maintenant disponibles, les tumeurs observables sont de mieux en mieux caractérisées et les rémissions sont devenues plus fréquentes. Malgré tout, certains types de cancers restent particulièrement dangereux pour les personnes atteintes. Des efforts du côté de la recherche sont nécessaires pour continuer d’améliorer la situation. Un exemple reflétant bien cette situation est le traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE). Il s’agit d’une forme de cancer touchant entre 10 000 et 12 000 canadiens par année, mais dont uniquement 10% ont reçu le bon diagnostic [2]. Il s’agit de tumeurs originant généralement de l’intestin ou du pancréas, bien qu’elles causent des métastases au foie ou ailleurs dans le corps pour une majorité de cas. Cette réalité rend les traitements conventionnels peu efficaces. La radiothérapie externe connaît des succès limités, puisqu’une irradiation implique l’exposition d’une grande quantité de tissus sains. La chirurgie est parfois trop risquée et les traitements chimiques sont souvent peu concluants, particulièrement si la maladie est en progression [3]. Il est possible d’ajouter à cela le fait que la maladie progresse lentement et cause peu ou pas de douleur [4], laissant ainsi également le temps au cancer de se répandre dans le corps entier du patient atteint. Plutôt que de se rabattre sur ces techniques moins efficaces, il est possible d’envisager une nouvelle façon de soigner les personnes atteintes par ce type de cancer et d’ainsi espérer augmenter leurs chances de survie.

La thérapie radionucléique semble être une avenue particulièrement intéressante pour ce type de cancer [5]. Ces traitements de médecine nucléaire consistent généralement en l’injection d’un radio-isotope dans le patient. Le composé radioactif sera guidé, soit naturellement ou à l’aide d’un vecteur biologique, vers les cellules cancéreuses. De cette manière, les tumeurs sont ciblées et la quantité de tissus sains irradiés est minimisée. Différents types de composés peuvent être utilisés en fonction du type précis de cancer. Au CHU de Québec, l’utilisation

du 177Lu-octréotate permet de traiter les patients atteints de TNE. Le protocole consiste

essentiellement en quatre injections de 200 mCi réalisées à deux mois d’intervalles [6].

Présentement, ce type de traitement est administré sans la réalisation de calculs dosimétriques préalables, même si une image pré-traitement est acquise avec un autre radiopharmaceutique. Il n’est donc pas possible d’estimer a priori la distribution de dose chez les patients traités. Cela peut occasionner deux problèmes majeurs. Un patient pourrait recevoir une dose trop élevée pour certains organes sains alors qu’un autre pourrait être en mesure de recevoir un traitement plus agressif afin de traiter les tumeurs considérant une très bonne captation du radiopharmaceutique par les cellules cancéreuses. Pour pallier ce manque, un outil de calcul de dose est nécessaire et permettrait, à long terme, de personnaliser les traitements en offrant au médecin la possibilité d’ajuster l’activité injectée lors des cycles de traitement.

L’objectif de ce projet de recherche est donc d’élaborer un outil de calcul de la dose dans le cadre des traitements de TNE à l’aide du 177Lu-octréotate. Plusieurs éléments devront être

abordés et différentes techniques utilisées pour parvenir à atteindre cet objectif. Première-ment, il est important de bien comprendre comment le traitement est administré au patient et connaître ses caractéristiques (chapitre 1). Ensuite, une grande partie du calcul de dose est possible en raison des images acquises après l’injection du radiopharmaceutique chez le patient. La modalité d’imagerie utilisée sera présentée afin de comprendre l’importance des informations recueillies et les transformations devant leur être apportées pour établir la dosi-métrie du patient (chapitre 2). Dans un autre ordre d’idées, il est important de s’interroger sur le code informatique à utiliser et sur quel matériel informatique ce code devra être exécuté (chapitre3).

Puis, il faudra s’intéresser à la manière précise de calculer la dose déposée chez le patient (chapitre 4). Pour ce faire, il faudra prendre en considération le dépôt de l’énergie par le rayonnement β− _{et le rayonnement γ en plus de faire le lien entre ce paramètre et la dose}

absorbée par le patient. Finalement, la dernière étape consiste à utiliser le code créé dans le cadre d’une étude rétrospective des patients traités au CHU de Québec (chapitre5). Cela devrait également permettre de montrer que l’outil développé produit des résultats cohérents par rapport à la littérature et qu’il peut être utilisé dans un objectif de personnalisation du traitement au177Lu-octréotate.

Chapitre 1

Thérapie radionucléique par

radiopeptides avec le

177

Lu-octréotate

De manière semblable à la radio-oncologie, la médecine nucléaire tire ses origines des décou-vertes successives de la radioactivité par Henri Becquerel (1896) et du radium par Marie Curie (1898). Cette discipline consiste essentiellement en l’administration de composés radiomarqués (auquel un radio-isotope est lié) dans un but de diagnostic ou de traitement [7].

Certes, les départements de médecine nucléaire ont davantage la réputation d’utiliser la ra-diation pour imager certaines maladies plutôt que de l’utiliser dans un objectif de traitement. Cependant, le traitement étudié dans le cadre de ce projet regroupe ces deux facettes en une même procédure médicale : il s’agit de la thérapie radionucléique par radiopeptides (TRRP) avec le 177Lu-octréotate.

Afin de comprendre comment ce type de traitement peut agir, l’utilisation de la radiation dans le but de détruire des cellules cancéreuses sera abordée (section 1.1). Le cas spécifique de la TRRP sera ensuite évoqué (section 1.2) avant de s’attarder au choix du radio-isotope (section 1.3) et aux traitements administrés au CHU de Québec (section1.4).

1.1

Utilisation de la radiation pour les traitements contre le

cancer

1.1.1 Destruction de cellules cancéreuses à l’aide de la radiation

La physique médicale constitue un domaine très large et diversifié. Cependant, il est bien connu qu’une grande proportion des physiciens médicaux cliniques travaillent en radio-oncologie. Cette spécialité de la médecine pourrait être définie comme l’étude du traitement du cancer avec la radiation ionisante, c’est-à-dire la partie du spectre électromagnétique pour laquelle les photons possèdent une énergie suffisante pour arracher un électron à un atome. La figure 1.1

Figure 1.1: Spectre électromagnétique et section correspondant à la radiation ionisante [8]. représente cette section sur l’ensemble du spectre. Il est possible de voir qu’elle contient es-sentiellement les rayons X et les rayons gamma (γ).

La manière de traiter les cellules cancéreuses en radio-oncologie est d’induire des bris aux molécules d’acide désoxyribonucléique (ADN) de celles-ci. Une brisure importante, qui ne serait pas réparée au moment de la mitose, entraîne généralement la mort de la cellule par apoptose. Il y a deux manières d’obtenir ce type de bris. Tout d’abord, un électron énergétique peut venir physiquement rompre les brins d’ADN par ionisation et causer le dommage fatal. Ce phénomène est dit à action directe. Un autre phénomène, nommé effet indirect, peut également affecter l’intégrité de l’ADN par l’entremise de radicaux libres créés lors du passage de rayonnement ionisant. Ici, ce sont des espèces chimiques hautement réactives qui amorcent les bris de l’ADN par ionisation.

Le but au final est donc de détruire l’ensemble des cellules cancéreuses sans affecter les cellules saines, car celles-ci peuvent également mourir si elles subissent les mêmes effets. La figure1.2

illustre les deux phénomènes évoqués. Ces concepts sont à la base de la radiobiologie, fon-dement même des traitements de radio-oncologie. Plus de détails peuvent être trouvés dans certains ouvrages de référence sur le sujet [9,10].

Afin de créer ces effets sur l’ADN, tout type de rayonnement ionisant peut être considéré. Le dépôt d’énergie dans le patient sera toutefois directement relié avec le rayonnement choisi. Par exemple, les photons composant les rayons X ou les rayons γ sont des particules neutres qui vont réagir faiblement avec la matière. Il faut également noter que ce ne seront pas les photons, mais plutôt les électrons arrachés aux atomes composant le patient qui affecteront l’ADN des cellules cancéreuses. Les photons parcourent une distance importante dans le patient, ce qui permet d’ailleurs l’utilisation de ces rayonnements en imagerie médicale.

Il est également possible d’utiliser des particules chargées afin d’irradier une tumeur, puisque leur passage provoquera une ionisation du milieu. Il est possible de penser à différents types de particules, produites par désintégration ou accélérées, répondant à cette description. Par

Figure 1.2: Effets direct et indirect pour les bris de l’ADN dans un traitement de radio-oncologie [11].

Figure 1.3: Portée des rayonnements α, β et γ pour divers matériaux [12].

exemple, les particules β− _{sont produites lors d’une désintégration β}− _{où un neutron devient}

un proton, comme il est possible de le voir à l’équation1.1 :

A

XY → AX+1Z + β−+ ¯νe+ Q (1.1)

Une particule β−_{possède les mêmes caractérisques qu’un électron (masse, charge, interactions}

avec la matière). Elle interagit grandement avec les tissus humains et aura une portée courte dans la matière en comparaison aux photons. Dans un autre ordre d’idées, des particules α, des protons et des ions lourds peuvent également être utilisés en radio-oncologie. Pour illustrer la différence de portée des différents rayonnnements, la figure1.3 compare les particules α, β et γ.

Le choix du type de radiation utilisé doit donc être cohérent avec les caractéristiques du cancer à traiter chez un patient. Actuellement, les faisceaux de photons et d’électrons restent les techniques les plus répandues. Il existe également plusieurs autres manières d’utiliser cette

Figure 1.4: a) Accélérateur linéaire Clinac iX de Varian [13] et b) un schéma simplifié de la composition interne de ce type d’appareil [14].

radiation, comme le montrent les différentes techniques de traitement pouvant être recensées dans les départements de radio-oncologie.

1.1.2 Utilisation de la radiation pour les traitements en radio-oncologie

Afin d’utiliser la radiation pour traiter un cancer, deux grands principes doivent être respectés : — maximiser la dose reçue par les cellules cancéreuses ;

— minimiser la dose reçue par les organes et tissus sains du patient.

Les techniques utilisées pour administrer un traitement se sont améliorées au fil des années, ce qui a mené à une foule de procédures différentes. En radio-oncologie, il est possible de diviser le tout en deux grandes méthodes : la radiothérapie externe et la curiethérapie.

Radiothérapie externe (RTE)

La radiothérapie externe consiste à utiliser une source de radiation extérieure au patient afin d’irradier conformément ce dernier, c’est-à-dire en évitant idéalement l’administration de dose aux organes sains situés autour des tumeurs à traiter. La radiation provient généralement d’un accélérateur linéaire (voir la figure 1.4) : un faisceau d’électrons est accéléré dans un guide d’ondes et projeté sur une cible de tungstène avec des énergies allant jusqu’à 18 MeV, produisant ainsi les faisceaux de photons utilisés pour le traitement (énergies moyennes de 2 et 6 MeV).

Les dernières années ont vu l’apparition de nouveaux instruments permettant d’obtenir une meilleure précision avec le faisceau d’irradiation, par exemple le TrueBeam de Varian [15] ou encore le CyberKinfe [16] et le TomoTherapy [17] d’Accuray.

Figure 1.5: Sources a) à bas débit (LDR) [18] et b) à haut débit de dose (HDR) [19] utilisées en curiethérapie et c) un exemple d’implémentation pour le cancer de la prostate [20].

Curiethérapie

La curiethérapie fait référence à l’ensemble des traitements de radiothérapie où une source scellée d’élément(s) radioactif(s) est insérée directement dans le patient. De manière générale, cette source sera placée directement dans la zone à traiter, ce qui permettra d’obtenir une très grande dose à proximité des cellules cancéreuses. Deux types de sources sont utilisées : les sources à bas débit de dose (LDR pour low dose rate) et à haut débit de dose (HDR pour high dose rate). Pour les sources LDR, il est possible d’utiliser des implants permanents alors que la curiethérapie HDR se fait avec une seule source contenue dans un projecteur. Cet appareil aura pour tâche de déplacer la source à l’intérieur des cathéters insérés chirurgicalement dans le patient. La figure 1.5 présente d’ailleurs ces deux types de sources ainsi qu’un exemple d’implémentation pour le traitement d’un cancer de la prostate.

Ces techniques sont utilisées depuis de nombreuses années et des résultats cliniques plus qu’in-téressants sont obtenus chaque jour avec les différents protocoles possibles. Bien que d’énormes progrès aient été réalisés au cours des dernières années, une partie non négligeable des tissus sains est irradiée. Et lorsque la taille des tumeurs commence à diminuer, il n’est pas possible d’obtenir la conformité souhaitée pour que le traitement respecte les principes d’un traitement radiothérapeutique.

Bien que l’idée de traiter les tumeurs neuroendocrines à l’aide d’un rayonnement ionisant soit envisageable, il faut trouver une nouvelle façon d’amener photons ou les électrons jusqu’aux cellules malades. Une solution serait d’utiliser un autre élément, un vecteur moléculaire par exemple, pour apporter la radiation préférentiellement aux cellules cancéreuses. Cela per-mettrait d’éviter l’irradiation de tissus sains tout en maximisant la dose aux tumeurs. Fort heureusement, des protocoles de médecine nucléaire ont été développés afin de répondre aux besoins des patients atteints de TNE.

Figure 1.6: Schématisations de a) la tomographie par émission de positons et b) la tomogra-phie par émission monophotonique [22].

1.1.3 Utilisation de la radiation en médecine nucléaire

Plutôt que d’utiliser une machine qui produira de la radiation (radiologie, radiothérapie ex-terne) ou encore d’utiliser des sources scellées contenant un matériau radioactif (curiethé-rapie), la radioactivité est utilisée à l’aide de produits pharmaceutiques radiomarqués, ou radiopharmaceutiques. Il s’agit d’un composé pouvant être administré (par voie orale, par intraveineuse...) à un patient auquel un radio-isotope a été lié. Cela signifie également qu’il n’y a pas de moyen, une fois l’injection réalisée, de retirer la radiation du patient, autre que par élimination biologique et décroissance physique.

Historiquement, la médecine nucléaire est reconnue en tant que spécialité diagnostique en rai-son de la popularité de deux techniques d’imagerie : la tomographie par émission de positons (TEP) et la tomographie par émission monophotonique (TEM). Dans les deux cas, le principe de base est le même : une petite quantité de radiopharmaceutique est administrée au patient. Le radiopharmaceutique, généralement un analogue d’une molécule d’intérêt biologique, sera métabolisé de façon similaire à cette molécule et s’accumulera dans certaines structures du patient. En se désintégrant, le radio-isotope permettra la production d’une image de la biodis-tribution du métabolisme avec la détection de photons γ à l’extérieur du patient. La différence entre la TEP et la TEM vient de la manière dont ces photons sont créés, la TEP utilisant l’annihilation des positons [21] et la TEM la production de rayonnement γ comme cela est illustré à la figure1.6.

En adaptant le radiopharmaceutique utilisé, le principe de base de l’imagerie TEP et TEM peut servir au traitement du cancer. En effet, il devient possible d’amener des radio-isotopes à proximité de cellules cancéreuses et de les irradier en épargnant les tissus sains. Cette

nique porte le nom de thérapie radionucléique1_{. Le radiopharmaceutique choisi est idéalement}

spécifique au cancer traité, de manière à optimiser la captation de radiopharmaceutique par les tumeurs.

Pour ce qui est des tumeurs neuroendocrines, cette nouvelle technique semble prometteuse considérant le fait qu’il est très difficile d’utiliser la chirurgie ou la radiothérapie pour vaincre ce cancer [23]. Il faut toutefois être en mesure de trouver un produit pharmaceutique ayant une grande affinité pour ce type de cellules cancéreuses. Différents vecteurs moléculaires et macromoléculaires ont été testés pour cette tâche : des liposomes, des anticorps, des protéines et mêmes des ions radioactifs [24]. Pour les TNE, une nouvelle possibilité utilisant un peptide analogue de la somatostatine semble prometteuse.

1.2

Thérapie radionucléique par radiopeptides (TRRP)

1.2.1 Qu’est-ce qu’un peptide ?

Brièvement, un peptide est un polymère d’acides aminés. Celui-ci peut prendre une multitude de formes, en fonction du nombre et du type d’acides aminés le composant. Leurs fonctions et propriétés sont elles aussi très diversifiées, mais ils sont principalement à la base de la création des protéines dans le corps humain. Différentes références peuvent être trouvées sur les peptides en TRRP. Par exemple, Forrer et al [25] présente une revue de littérature sur la TRRP en décrivant les différents analogues de la somatostatine pouvant être utilisé alors que Reubi [26] s’intéresse sur les récepteurs des peptides et leur utilité en tant que cible moléculaire pour le diagnostic et le traitement du cancer.

En ce qui a trait aux tumeurs neuroendocrines, des récepteurs à la surface des cellules (SSTR1 à SSTR5) [28] permettent d’établir un lien direct avec une sorte de peptide en particulier : la somatostatine. Il s’agit d’une hormone peptidique ayant comme principale fonction d’inhiber la production d’hormones de croissance et de réguler la digestion. En se liant aux récepteurs de la cellule cancéreuse, la somatostatine empêche la production d’hormones de la tumeur elle-même, permettant ainsi de contrôler la progression du cancer chez le patient. Il est également important de noter que ces récepteurs sont surexprimés par les TNE, élément essentiel pour une captation importante de la part des tumeurs si des analogues radiomarqués de la somatostatine sont administrés au patient.

Une version synthétique de la somatostatine serait tout indiquée pour servir de produit phar-maceutique dans un traitement de thérapie radionucléique. Il se trouve justement que certaines versions existent, les deux principales étant l’octréotide et l’octréotate.

L’octréotide (figure 1.7) est un peptide synthétique analogue à la somatostatine. Il a été synthétisé pour la première fois par Wilfred Bauer [29]. Le peptide a tout d’abord été utilisé

Figure 1.7: Formule chimique d’un octréotide [27].

seul afin de traiter les symptômes des TNE actives [30]. Par la suite, il a été marqué avec de l’indium-111 par chélation grâce à l’acide diéthylène triamine penta acétique (ou DTPA). Ce radiopharmaceutique est utilisé encore aujourd’hui pour détecter les TNE [31]. Puisque l’indium-111 émet des électrons Auger, certains groupes ont également utilisé le composé pour traiter des patients [30,32] avec des résultats mitigés [33]. De meilleurs résultats ont pu être obtenus en liant l’octréotide à l’yttrium-90 puisque le rayonnement β−_{est plus énergétique [34,}

35].

L’octréotate est un peptide légèrement différent de l’octréotide : le terminal thréonine prend la place du terminal thréoninol [33]. De plus, l’utilisation du lutétium-177 et de l’acide acide tétrazacycloèdodéczane-tétraacétique (ou DOTA) pour la chélation a permis d’avoir également des résultats intéressants pour des patients inopérables. En fait, certaines études ont même démontré un avantage certain pour l’utilisation de ce radiopharmaceutique en comparaison à ceux réalisés avec l’octréotide [36, 37]. Ces résultats peuvent être attribués à la meilleure affinité de l’octréotate avec les récepteurs SSTR2 des tumeurs neuroendocrines [38], mais également au choix du radio-isotope utilisé.

1.2.2 Avantages de l’ajout d’un radio-isotope aux peptides

Par contre, l’effet inhibiteur des analogues de la somatostatine n’est pas suffisant pour éra-diquer les tumeurs neuroendocrines chez le patient. Toutefois, en conjuguant la liaison du peptide synthétique à la destruction des cellules cancéreuses selon les phénomènes décrits à la section1.1.1, il devient possible de traiter efficacement les patients. C’est de cette manière que la thérapie radionucléique par radiopeptides (ou TRRP) a vu le jour.

Radio-isotope t1/2 EM ax(β−) Portée γ ? Eγ

Libre parcours moyen [42]

- jours MeV mm (eau) - keV cm (eau)

177_{Lu 6.71 0.50 2.0 [41] Oui 113 / 208 6.06 / 7.39} 90_{Y 2.67 2.28 11 [43] Non -}

-111_{In 2.8 e}-_{Auger - Oui 171 / 245 6.92 / 7.78}

Table 1.1: Principales caractéristiques du rayonnement produit par les radio-isotopes com-munément utilisés pour la TRRP [44].

Toutefois, le choix d’un radio-isotope ne peut pas être aléatoire. Il faut que les propriétés de celui-ci fassent en sorte de traiter de manière optimale les tumeurs auxquelles le radiophar-maceutique va se lier. Sans cela, il devient même possible que les tissus sains autour de la tumeur reçoivent une trop grande dose pour que le traitement soit bénéfique pour le patient. Le radio-isotope doit donc déposer de l’énergie sur une très courte distance, de manière à ce que la destruction des cellules cancéreuses soit importante. De plus, la TRRP devrait idéale-ment permettre de voir, via une modalité d’imagerie, la distribution du radiopharmaceutique dans le patient. De cette manière, il est possible pour le médecin de voir si le composé s’attache aux tumeurs ou encore si le traitement ne fonctionne pas et que la captation par les tumeurs n’est pas satisfaisante. Cependant, ce ne sont pas tous les radio-isotopes qui permettent cela. Il faut que le rayonnement ait une énergie suffisante pour avoir une forte probabilité de sortir du patient et d’être détecté par des caméras gamma.

Les avantages de la TRRP sont donc bien réels en comparaison avec l’utilisation de peptides non-radiomarqués. Pour retirer ces avantages, le radio-isotope doit être sélectionné avec soin et tenir compte de la situation particulière des tumeurs neuroendocrines. Et heureusement, un parmi ceux qui sont accessibles sort du lot comme étant tout indiqué pour l’ensemble des conditions évoquées.

1.3

Utilisation d’un radio-isotope : le lutétium-177 (

_Lu)

Le radio-isotope 177Lu est utilisé dans différents traitements en raison de ses propriétés

phy-siques et des différents types de désintégrations qu’il peut subir. Il est par exemple utilisé avec des anticorps CC-49 dans un traitement pour le cancer des ovaires [39], ou bien encore avec un autre type de peptide pour le traitement du cancer de la prostate [40]. Son association avec l’octréotate pour les tumeurs neuroendocrines est également bien connue des chercheurs [41] et cela pour différentes raisons. Parmi celles-ci, il est possible de mentionner l’énergie des particules β− _{après leur émission et la présence d’un rayonnement γ. Les principales}

carac-téristiques du rayonnement produit par le 177Lu sont présentées au tableau 1.1 alors que la

Figure 1.8: Schéma de désintégration du 177Lu [45].

1.3.1 Autres radio-isotopes utilisés en TRRP

Ce dernier n’est toutefois pas le seul radio-isotope à être utilisé en TRRP. Parmi l’ensemble des éléments utilisés en thérapie radionucléique [44], l’yttrium-90 (90Y) et l’indium-111 (111In)

sont les plus courants, outre le177Lu [41,43]. Le90Y est également un émetteur β−_{, mais plus}

énergétique que le177Lu : les particules émises possèdent une énergie maximale de 2.2 MeV, ce

qui correspond à un parcours maximal de 11 mm dans les tissus humains. De bons résultats cliniques ont pu être démontrés [35], mais les inconvénients majeur sont qu’il ne produit pas de photons γ permettant sa visualisation directe et qu’il tend à être plus toxique pour les reins.

Il n’est donc pas rare de voir le 111In être utilisé conjointement avec le 90Y de manière à

obtenir une image TEM de manière traditionnelle. En effet, le111In se désintègre par capture

électronique, ce qui a pour effet de libérer un photon γ de 171 keV ou de 245 keV. Un diagnostic peut donc être posé grâce à cet élément sans irradier de manière significative le patient. En utilisant un peptide semblable, il est donc possible d’obtenir la future distribution du90Y ou

d’utiliser le111In comme agent thérapeutique, grâce aux électrons Auger produits.

Il faut toutefois noter que le 90Y est plus efficace pour les grosses tumeurs étant donné la

pénétration obtenue par ses particules β− _{[6]. Une porte semble toutefois ouverte avec des}

recherches montrant qu’il est possible d’utiliser le rayonnement de freinage (bremsstrahlung) produit par les particules β− _du 90Y pour créer une image TEM [46, 47], ou encore

d’uti-liser du 86Y ou du 90Y afin de réaliser des images en tomographie par émission de positons

Particules β−(Emoy / Emax)

Énergie (keV) Probabilité par désintégration (%) 47.66 / 177.0 11.61 78.61 / 248.6 0.006 111.69 / 385.3 9.0 149.35 / 498.3 79.4 Probabilité totale 100.00 Photons (E)

Énergie (keV) Probabilité par désintégration (%) 71.64 0.172 112.95 6.17 136.72 0.0469 208.37 10.36 249.67 0.2008 321.32 0.210 Probabilité totale 17.16

Table 1.2: Énergie des particules produites lors de la désintégration d’un noyau de177Lu [45]. (TEP). D’autres radio-isotopes pourraient également mener à la mise au point de radiophar-maceutiques tels que le phosphore (32P), le cuivre (64Cu et 67Cu), le gallium (67Ga et 68Ga),

le strontium (89Sr), le technicium (99mTc), l’étain (117mSn), le samarium (153Sm), l’holmium

(166Ho) et le rhénium (186Re et188Re) [41,44, 48]. Il est toutefois important de noter que le 68Ga et le 99mTc sont des agents diagnostiques et non thérapeutiques.

1.3.2 Caractéristiques et avantages du 177_Lu

Malgré cet éventail de choix, certaines caractéristiques permettent au 177Lu de se distinguer.

Tout d’abord, cet élément est depuis déjà quelques années associé avec l’octréotate et utilisé en milieu clinique [49]. Bien que le composé ne soit pas encore accessible commercialement au Canada, des traitements autorisés par Santé Canada peuvent être réalisés. D’un point de vue physique, le 177Lu est un émetteur β−_{, la particule émise ayant une certaine énergie}

cinétique. Comme il est possible de le voir à la figure 1.8, le noyau d’hafnium-177 (177Hf)

peut être excité et émettre un photon afin de revenir à l’état stable. Ce rayonnement γ va traverser le patient en quantité suffisante pour être détecté par une machine de tomographie par émission monophotonique (TEM). Plusieurs énergies de photons sont possibles, comme le montre le tableau1.2, mais ce sont les photons de 208 keV qui sont récoltés pour reconstruire la biodistribution du composé. Il devient alors possible d’utiliser un seul composé pour le traitement et l’imagerie.

effet, la portée des particules dans les tissus est d’au maximum 2 mm, ce qui convient également aux petites tumeurs. Tous ces avantages font donc en sorte que le choix du177Lu-octréotate

est tout indiqué pour la TRRP.

1.4

Traitement de tumeurs neuroendocrines à l’aide du

177

_{Lu-octréotate au CHU de Québec}

Depuis l’automne 2012, le CHU de Québec est en mesure de traiter des patients affectés par des tumeurs neuroendocrines (section 1.4.1 avec le 177Lu-octréotate. Seulement ceux ayant

un cancer très avancé peuvent subir de la TRRP avec un protocole qui ressemble à d’autres études sur ce même radiopharmaceutique [50].

Le traitement total prévoit quatre injections d’environ 200 mCi (soit environ 7.4 GBq) de

177Lu chacune. Lors de chaque cycle, une séance d’injection (section 1.4.2) et un protocole

d’imagerie (section 1.4.3) sont réalisés. Un délai de 6 à 10 semaines s’écoule entre les cycles, étalant ainsi le traitement sur environ six mois.

1.4.1 Description des tumeurs neuroendocrines

Les TNE représentent un large spectre de tumeurs provenant des cellules neuroendocrines présentes dans le corps humain. Certaines caractéristiques très générales seront présentées, mais une personne intéressée par plus de détails pourra se référer à différents travaux réalisés à ce sujet [51–54].

Les premières observations de ces tumeurs remontent à 1867 [51], mais ce n’est qu’en 1907 que Siegfried Oberndorfer nomma les TNE par l’expression carcinoid tumor [52]. En 1914, André Gosset et Pierre Masson ont identifié qu’elles provenaient des cellules des systèmes endocrinien et nerveux [53]. Leur composition est grandement hétérogène et mène à différents débats quant à la classification de ces dernières. Elles ont également différents sites d’origines, les plus fréquents étant :

— les poumons et les bronches ; — le petit intestin ;

— le rectum ; — le pancréas ; — le colon.

La taille des TNE n’est pas constante, mais sont de manière générale petites. Par exemple, des métastases de moins d’un centimètre peuvent être trouvées chez des patients [52]. La progression des TNE peut survenir sans la détection des symptômes par le patient ou le médecin traitant [54]. Les plus fréquents sont :

— de la transpiration ; — des rougissements ; — de la diarrhée.

Différents traitements sont disponibles pour les TNE. Bien que la chirurgie soit l’option à pri-vilégier, il est fréquent que les patients soient dirigés vers d’autres options [52]. Les principales alternatives utilisées sont :

— le soulagement des symptômes (symptom relief ) avec l’octréotide ou le lanréotide ; — la chimiothérapie ;

— la radiologie interventionelle ; — la TRRP.

1.4.2 Procédure de l’administration du 177_{Lu-octréotate}

Dans un premier temps, l’administration du radiopharmaceutique a généralement lieu le lundi (jour 0). Le chlorure de lutétium (177LuCl

3) est reçu le vendredi précédent (jour -3) et n’est pas

encore lié à l’octréotate (octréotate). C’est au jour 0 qu’une certaine quantité de DOTA-octréotate (de l’ordre de 300 à 400 µg pour une dose standard de 200 mCi ou 7.4 GBq) sera calculée pour être liée au radio-isotope. Les deux produits sont chauffés pendant 30 minutes à environ 80°C par un bain-marie. Un chélateur (DOTA signifiant acide tétrazacycloèdodéczane-tétraacétique) permet ensuite d’établir le lien. Après avoir laissé refroidir et avoir filtré le radiopharmaceutique, une évaluation de la quantité de 177Lu lié est réalisée afin de s’assurer

que la très grande majorité des noyaux (supérieur à 95 %) sont effectivement attachés à l’octréotate.

Pendant ce temps, une infirmière doit également s’assurer de préparer le patient pour le trai-tement. Un contrôle des signes vitaux est réalisé avant d’installer deux voies intraveineuses (IV) périphériques, une dans chacun des bras du patient. Celles-ci permettront l’injection du radiopharmaceutique. Avant cela, une pré-médication (8 mg de dexaméthasone, 16 mg de on-densétron et 1 mg de ativan) et une perfusion d’acides aminés sont données au patient. Le rôle de la perfusion consiste essentiellement à occuper les reins durant le traitement. En ad-ministrant le tout sur une période de 4 heures, débutant 30 minutes avant l’administration du

177Lu-octréotate, les reins capteront une moins grande proportion du radiopharmaceutique.

La perfusion est composée de 25 g de lysine et 25 g d’arginine dans 1 L de salin.

Pour ce qui est du radiopharmaceutique, une mesure de l’activité est réalisée à la fin de la préparation du177Lu-octréotate. L’administration est faite par le médecin qui, sur une période

de 15 minutes et à l’aide d’une pousse-seringue, injecte le produit dans la voie IV non occupée par la perfusion. Une fois l’administration terminée, tout le système d’injection est rincé au

salin afin de s’assurer que le patient reçoit toute l’activité disponible. Cela n’empêche toutefois pas qu’une minime partie du 177Lu-octréotate restera dans la seringue et les tubulures ; une

mesure de l’activité de l’équipement est donc réalisée pour déduire ce qui a été réellement injecté dans le patient.

1.4.3 Séances d’imagerie TEM/TDM suivant l’injection

Une fois l’administration du radiopharmaceutique et de la perfusion d’acides aminés termi-nées, il est possible d’utiliser l’imagerie TEM/TDM pour recueillir l’ensemble des informations nécessaires pour le suivi du traitement et le calcul de dose. Idéalement, il aurait été intéressant de procéder à des acquisitions de manière répétée au cours des semaines suivant l’injection. Par contre, il faut considérer le patient dans ce protocole, pour qui chaque séance consiste en un examen d’environ 45 minutes comportant tous les désagréments de devoir se rendre à l’hôpital. Au CHU de Québec, il a été décidé de procéder à trois acquisitions TEM/TDM :

— Imagerie au jour 0 (lundi) - TEM/TDM ;

— Imagerie au jour 1 (mardi) - TEM/TDM et prise d’une image pancorporelle (tête aux pieds) ;

— Imagerie au jour 3 (jeudi) - TEM/TDM.

De manière générale, les images sont prises pour couvrir la région de l’abdomen, soit du foie jusqu’au commencement des jambes. Si certains patients possèdent des tumeurs à d’autres endroits, il est possible de modifier la région d’intérêt.

1.4.4 Objectif du projet de recherche

Comme il a été possible de le constater, la TRRP utilise les avantages de la médecine nucléaire pour permettre un traitement radio-oncologique à un type de cancer qui ne pourrait pas réellement bénéficier de la radiothérapie externe ou de la curiethérapie. Bien évidemment, les fondements radiobiologiques derrière l’utilisation de la radiation sont les mêmes en TRRP, mais il existe des différences fondamentales entre les types de radiothérapie évoqués. Cela aura comme conséquence l’élaboration d’une nouvelle façon d’utiliser l’imagerie et la dosimétrie afin de procurer le meilleur traitement possible au patient.

En effet, si les résultats obtenus jusqu’à maintenant avec le 177Lu-octréotate sont

encoura-geants, peu de rémissions complètes ont été observées [6]. Une des raisons pouvant expliquer le tout est que l’activité injectée au patient est la même pour tous, sans égard aux doses de radiation absorbées par les organes et les tumeurs. L’utilisation d’un outil de calcul dosimé-trique pourrait par exemple indiquer après un cycle quels sont les candidats à l’administration d’une plus grande quantité de radiopharmaceutique, menant ainsi à une personnalisation des traitements administrés.

L’élément central de cet objectif est toutefois le calcul de la dose lors d’un cycle de traite-ment. Sans cela, il est impossible d’évaluer quantitativement la captation des tumeurs, mais également des organes à risque (OAR) devant être préservés. Le projet de recherche présenté consiste donc en l’élaboration d’un code rapide et fiable qui calculera la dose déposée chez un patient. Avant de se lancer dans les simulations, le code devra être en mesure d’utiliser les images produites par les deux modalités (TEM/TDM) utilisées dans le protocole d’imagerie des traitements pour établir l’environnement dans lequel les calculs auront lieu.

Chapitre 2

Utilisation de l’imagerie TEM/TDM

pour la dosimétrie des patients traités

L’un des avantages de l’utilisation du177Lu en tant que radio-isotope en TRRP est la possibilité

d’utiliser le rayonnement γ pour imager la biodistribution du radiopharmaceutique (voir la section1.3.2). Pour arriver à obtenir cela, un appareil combinant deux modalités d’imagerie se révèle particulièrement utile non seulement pour la détection des photons γ, mais également pour faire correspondre le tout avec l’anatomie du patient observé. Il s’agit de l’imagerie TEM/TDM.

Une fois que les bases théoriques de cette technique seront établies (section 2.1), deux étapes importantes de l’utilisation de l’imagerie seront abordées : le recalage (section2.2) et la quan-tification (section 2.3) des images récoltées. Sans cela, l’idée même d’obtenir une dosimétrie complète pour un patient lors d’un cycle de traitement ne pourrait être envisagée.

2.1

Imagerie TEM/TDM

L’imagerie TEM/TDM consiste essentiellement en l’utilisation conjointe de deux modalités : la tomodensitométrie (TDM, section 2.1.1) et la tomographie par émission monophotonique (TEM, section 2.1.2). Chacune de ces modalités fournit des informations essentielles pour le calcul de la dose, et leur combinaison limite le nombre d’examens pour le patient et simplifie le traitement des images obtenues (section 2.1.3).

2.1.1 Tomodensitométrie (TDM)

La tomodensitométrie (TDM) est la reconstruction tomographique de la densité électronique d’un patient déterminé à l’aide de l’atténuation de rayons X traversant celui-ci. Même si les principes physiques à la base de cette technologie sont les mêmes depuis l’avènement de cette modalité, l’imagerie TDM a beaucoup évolué au cours des 30 dernières années [55].

Figure 2.1: Schéma des mouvements lors d’une acquisition en imagerie TDM avec une vue a) axiale et b) sagittale.

Globalement, l’acquisition d’une image TDM suit une procédure uniforme. Tout d’abord, le patient prend place sur la table d’examen. Dans les cas où le positionnement du patient doit être reproductible (par exemple pour les traitements en RTE), cette étape peut s’avérer critique. Des éléments comme des lasers de positionnement et des marques à la peau sont alors particulièrement utiles.

L’appareil de TDM contient deux éléments important : une source de rayons X et un détecteur. Ceux-ci sont opposés à 180˚et vont tourner autour du patient. Le faisceau de photons sera ainsi atténué afin d’atteindre le détecteur. Afin d’obtenir une image en 3D, la table se déplacera vers l’appareil de manière à obtenir de nombreuses projections d’une même « tranche axiale ». La figure2.1 montre un schéma de ces mouvements au cours d’un examen standard.

Chaque projection obtenue provient de l’irradiation du patient à une position donnée de la source. Elle indique l’atténuation subie par les photons X au cours de leur parcours dans le patient. En combinant ces projections, il devient possible de produire une image 3D à l’aide d’une reconstruction tomographique. L’image obtenue est en unités Hounsfield (nombres HU), une échelle linéaire permettant la transformation des coefficients d’attéuation en une mesure de la radiodensité où celle de l’eau est nulle [56]. Les nombres HU peuvent être reliées à la densité électronique grâce à une calibration préalable de l’appareil.

Dans un examen clinique, deux types d’acquisitions sont généralement effectuées. Dans un premier temps, une acquisition en projection permettra de bien choisir la région d’intérêt. L’image sera de faible qualité et n’est pas conservée après l’acquisition. Ensuite, la prise de l’image tomodensitométrique aura lieu. Une bonne résolution et un faible rapport signal sur bruit sont nécessaires pour ce type d’image. Toutefois, l’amélioration des ces paramètres signifie plus de radiation. il y a donc un compromis à faire pour limiter la dose reçue par les patients n’ayant pas à recevoir un traitement radiatif.

La modalité TDM permet de recueillir deux informations importantes sur l’anatomie d’un patient. En premier lieu, elle permet de connaître la morphologie particulière de la personne. Le positionnement, la grosseur et la forme des organes internes sont différents pour chaque patient. Afin d’arriver à simuler le dépôt de la dose, il faut connaître le milieu dans lequel les particules produites par la désintégration du 177Lu pourront interagir. D’ailleurs, la deuxième

information obtenue par l’imagerie TDM est tout simplement la densité électronique de chacun des voxels composant l’image. Des études ont permis de faire le lien entre cette densité et la composition d’un tissu biologique [57]. Cette correspondance est essentielle d’un point de vue physique pour le choix des sections efficaces des différentes interactions considérées lors du calcul de dose.

L’imagerie TDM peut donc être dite anatomique alors que l’imagerie TEP et TEM sont plutôt de nature fonctionnelle. L’image obtenue avec le tomodensitomètre permettra de voir où se trouvent précisément les organes du patient, mais il ne sera pas possible d’y distinguer les sites ayant une captation élevée d’octréotate. Et sans la biodistribution du177Lu-octréotate, le

calcul de la dose déposée ne pourrait être réalisé. L’utilisation d’une autre modalité d’imagerie est donc nécessaire.

2.1.2 Tomographie par émission monophotonique (TEM)

La tomographie par émission monophotonique consiste en la captation du rayonnement γ provenant d’un radiopharmaceutique administré au patient suivi de la reconstruction tomo-graphique de la distribution [58]. Tout comme l’imagerie TDM, les évolutions et améliorations de cette modalité ont été nombreuses au cours des dernières années [59]. La figure 2.2 pré-sente le fonctionnement général d’un appareil de TEM : une caméra est placée à proximité du patient de manière à capter les photons produits lors d’une désintégration γ du radio-isotope utilisé. Un collimateur, choisi en fonction de l’énergie de la radiation, permet de limiter l’ac-cès aux détecteurs aux photons perpendiculaires au détecteur. La caméra est positionnée au même endroit pour un certain intervalle de temps et tourne ensuite à une nouvelle position, le but ultime étant de réaliser une rotation de 360° autour du patient. Les projections ainsi obtenues permettront une reconstruction tomographique de l’image qui aura comme résultat la distribution du radiopharmaceutique en 3D dans le patient.

Parmi les radio-isotopes pouvant être utilisés pour la TEM, le technétium-99m (99mTc) est

le plus répandu [58]. Il produit des photons de 140 keV avec une demi-vie de courte durée à environ 6 heures. Tout élément produisant un rayonnement γ, comme le 177Lu, peut être

utilisé dans cette modalité d’imagerie.

L’imagerie TEM est fonctionnelle : la biodistribution du radiopharmaceutique est imagée par la détection des photons γ émis du patient. Bien qu’il soit possible de reconnaître certains organes en raison, par exemple, de leur captation connue du radiopharmaceutique utilisé, il ne sera

Figure 2.2: Schéma de l’acquisition d’une projection en imagerie TEM.

pas possible de révéler précisément et entièrement l’anatomie du patient. La correspondance entre les sites « actifs » et leur position dans le patient peut s’avérer complexe à réaliser. Dans l’optique d’établir la dosimétrie d’un traitement de TRRP, connaître la biodistribution du radiopharmaceutique et la proportion de désintégrations enregistrées dans chaque voxel permettra la réalisation d’un calcul de dose représentatif de l’image acquise en TEM.

2.1.3 Caractéristiques de l’imagerie TEM/TDM

L’imagerie TDM et l’imagerie TEM s’appuient sur des principes de base très différents et fournissent des informations complémentaires et nécessaires à la réalisation du calcul de dose dans un traitement de TRRP. L’idéal dans le cadre de ce type de traitement est donc de définir une manière de bénéficier des avantages des deux techniques et d’obtenir l’ensemble de l’information lors d’une seule séance d’acquisition : l’imagerie TEM/TDM permet cela. L’imagerie TEM/TDM consiste simplement en l’utilisation successive des deux modalités dis-tinctes que sont la TEM et la TDM, mais à l’aide d’un seul appareil. La figure2.3indique le fonctionnement d’un tel appareil. Dans un premier temps, le patient subit un examen TEM dans lequel les caméras gamma tournent autour de lui, et ensuite il est placé dans le tomo-densitomètre pour une acquisition TDM.

Le principal avantage avec ce type d’appareil est la correspondance spatiale entre les deux images acquises. Comme les deux appareils sont reliés entre eux et que la table sur laquelle le patient repose est la même dans les deux cas, il est possible de positionner les images obtenues dans le même système de référence. D’un point de vue pratique, cela évite d’avoir à recaler les images de deux modalités différentes en plus de faire subir un seul examen aux patients traités.

La figure 2.4 présente une image de l’appareil utilisé dans le cadre des traitements au CHU de Québec. Il s’agit d’un Symbia T6 de la compagnie Siemens comprenant deux détecteurs

Figure 2.3: Schéma de l’acquisition d’images avec un appareil de TEM/TDM.

Figure 2.4: Appariel TEM/TDM : le Symbia T6 de Siemens [60].

gamma et un tomodensitomètre. Dans ce cas-ci, l’utilisation des deux caméras au lieu d’une seule comme illustrée dans les schémas permet de réduire de moitié le temps d’acquisition de l’image TEM, mais le principe reste exactement le même.

Dans le cadre du projet, trois séances d’imagerie TEM/TDM sont réalisées à la suite de l’administration du 177Lu-octréotate au patient (voir la section 1.4.3). Cela rend disponibles

les informations de base pour réaliser le calcul de dose, mais certaines modifications doivent leur être apportées. En effet, les images brutes ne permettent pas de réaliser le calcul de la dose ; le recalage des images TEM/TDM (section2.2) et la quantification de l’activité à partir des images TEM (section 2.3) ont toutefois permis de modifier convenablement celles-ci et ainsi permettre des calculs dosimétriques pour les traitements de tumeurs neuroendocrines.

2.2

Recalage des images TEM/TDM

Durant un cycle de traitement, un patient subira trois examens TEM/TDM approximative-ment 4, 24 et 72 heures après l’administration du 177Lu-octréotate. Ces différentes acquistions

permettent de voir la diminution de la concentration du radiopharmaceutique dans le temps. Cela est dû à la décroissance physique du 177Lu et à l’élimination biologique du

radiophar-maceutique. Toutefois, des différences anatomiques et de positionnement ne permettent pas d’utiliser les images brutes pour quantifier la cinétique du 177Lu-octréotate dans un organe.

Bien que les images acquises le même jour (une image TEM et une image TDM) soient par-faitement recalées, cela n’est pas le cas pour les images des différentes séances.

Afin de pouvoir calculer la dose déposée au cours du traitement, il sera donc nécessaire de recaler ces images entre elles. Dans le cadre de ce projet, le recalage par déformation non rigide a été utilisé (section2.2.1) grâce au logiciel elastix (section2.2.2) pour procéder au recalage des images TDM, en appliquant par la suite les transformations obtenues aux images TEM. Cette étape du traitement des images a permis de regrouper les images d’un cycle de traitement au sein du même système de référence et ainsi être en mesure d’extraire les informations anatomiques et la biodistribution 4D du radiopharmaceutique. Il s’agit d’éléments essentiels pour la dosimétrie (section2.2.3).

2.2.1 Description générale du recalage d’images

Le recalage d’images (image registration en anglais) consiste en l’alignement de deux images afin de faire correspondre les points ayant les mêmes coordonnées spatiales : il s’agit d’un champ d’études vaste et complexe en lui-même qui dépasse le cadre de ce projet de recherche. Pour une description plus complète du domaine, des ouvrages de référence spécialisés seront plus instructifs [61].

Au cours du protocole d’imagerie dans un traitement de TRRP, le même patient est imagé à trois reprises. Et bien que celui-ci puisse changer de position entre les séances, les images acquises devraient pouvoir correspondre les unes avec les autres. L’utilisation du recalage permettra idéalement de « corriger » les différences entre les images et d’ainsi faire correspondre les anatomies des séances en plus de les exprimer dans le même système de référence.

La figure2.5schématise le traitement souhaité pour les images lors d’un recalage. Deux images représentent le même objet physique à deux temps différents. Une des images est considérée comme la référence (l’image fixe), idéalement l’image considérée comme étant la plus fidèle du patient ou encore celle de la situation la plus reproductible. Le processus de recalage consiste à trouver les modifications ou transformations devant être imposées à l’image fixe pour retrouver l’autre image (image mobile). Certains critères sont évalués afin de déterminer la similarité entre les deux images, et un processus itératif permet généralement de raffiner le résultat. Ce processus peut être répété un certain nombre de fois en regroupant un nombre prédéfini de pixels, simplifiant ainsi la convergence. Chacune de ces répétitions est appelée une résolution. Mathématiquement, le problème peut être exprimé par les équations2.1et2.2où Tµreprésente

la transformation paramétrique imposée, C la fonction de coût, S la mesure de similarité, P

Figure 2.5: Schématisation du recalage de deux images 2D.

le terme de pénalité, γ le poids entre les deux derniers éléments et finalement IF et IM pour

les images fixe et mobile respectivement : ˆ

Tµ=arg minTµC(Tµ; IF, IM), (2.1)

C(Tµ; IF, IM) = −S(Tµ; IF, IM) + γP (Tµ). (2.2)

Un recalage peut être effectué selon deux types de déformation de l’image mobile : une défor-mation rigide ou non rigide. Dans le premier cas, l’image est considérée comme un corps rigide ne pouvant que subir des translations ou des rotations. Pour la déformation non rigide, il est possible de voir la forme de l’objet physique changer au cours du recalage. Les plus attentifs auront remarqué que la figure 2.5 présente le cas non rigide. Pour le projet, le même choix s’imposait, puisque le positionnement et la forme des organes internes sont les éléments les plus susceptibles de changer entre les séances d’imagerie, situation qui ne serait pas tenue en compte par un recalage rigide.

D’ailleurs, l’étape du recalage est plus complexe que la schématisation présentée. En effet, il faut considérer des images 3D provenant de deux modalités d’imagerie différentes pour un total de trois séances. Deux décisions importantes ont été prises pour la réalisation de cette étape. Premièrement, il a fallu choisir quelle séance serait l’image fixe parmi les trois séances. Un choix arbitraire de l’image récoltée lors de la journée du traitement (jour 0) a été réalisé, puisqu’il n’y a, a priori, aucune différence significative dans le positionnement du patient entre les séances d’imagerie. Deuxièmement, une décision par rapport à la modalité recalée devait être prise. Bien qu’il soit possible de recaler des images TEM entre elles [62], ce sont plutôt les images TDM qui ont été utilisées à cette fin. Des différences importantes sont présentes et normales au sein des images TEM entre les séances, par exemple l’activité urinaire ou digestive, alors que l’anatomie du patient ne change que très peu sur la même période de temps, simplifiant ainsi le recalage.

Élément de

l’algorithme Description sommaire Choix disponibles

Mesure de similarité

Il s’agit du paramètre évalué pour dé-terminer la ressemblance entre les deux images. Il s’agit généralement d’une com-paraison entre l’intensité des voxels (tons de gris) de l’image fixe et de l’image mo-bile, quelquefois comparée à la moyenne ou à l’écart-type de l’image entière.

Sum of Squared Differences (SSD), Normalised Correlation Coefficient (NCC), Mutual Information (MI), Normalized Mutual Information (NMI)

et Kappa Statistic (KS).

Échantillonnage de l’image

Il s’agit de la méthode de sélection des voxels utilisés pour évaluer la mesure de similarité. Le choix logique ici est de considérer l’ensemble de l’image, mais une autre technique permet de diminuer le temps de calcul.

Full (toute l’image), Grid (sélection de coordonnées sur une grille), Random (sélection aléatoire parmi les positions

des voxels) et RandomCoordinate (sélection aléatoire parmi toutes les

positions possibles).

Interpolation

Il s’agit de la technique utilisée pour déterminer l’intensité à des positions ne correspondant pas directement à un voxel. Ces techniques présentent des de-grés de qualité et de rapidité différents, impliquant le choix d’un compromis par l’utilisateur.

Nearest neighbour (intensité du voxel le plus près), Linear (intensité des voxels voisins pondérée par la distance) et N-th

order B-spline (interpolation par une B-spline d’ordre n).

Transformation

Il s’agit du modèle mathématique des transformations à trouver au cours du re-calage. C’est avec ce choix que l’utilisa-teur décidera entre une déformation ri-gide ou non riri-gide.

Translation (Tµ(x) = x + t), Rigid (Tµ(x) = R(x − c) + t + c), Similarity (Tµ(x) = sR(x − c) + t + c), Affine (Tµ(x) = A(x − c) + t + c) et B-splines (Tµ(x) = x +P_xk∈Nxpkβ3 _x−xk σ  ). Optimisation

Il s’agit du processus itératif utilisé pour optimiser µ le vecteur de paramètres de la transformation utilisée. Cela signifie que les paramètres d’un pas k permettront de déterminer la situation à l’itération k + 1.

Gradient descent (évaluation de la dérivée de la fonction de coût) et Robbins-Monro (approximation de la

dérivée de la fonction de coût).

Table 2.1: Éléments de l’algorithme de recalage disponibles dans le logiciel elastix. Le choix de la TDM pour le recalage apporte toutefois un nouveau problème : comment mo-difier également les images TEM à la suite du recalage ? Le choix de l’algorithme et du logiciel de recalage d’images devra donc être en mesure de réaliser des recalages par déformation non rigide et d’appliquer les transformations calculées sur un autre type d’imagerie. Heureusement, il se trouve qu’un outil est en mesure de répondre à nos besoins.

2.2.2 Utilisation du logiciel de recalage elastix

elastix [63] est un logiciel libre basé sur Insight Toolkit (ITK) [64] pour le recalage d’images dans le domaine médical. Ce logiciel a été choisi parce qu’il permet d’utiliser différentes mé-thodes de recalage paramétrique par intensité (parametric intensity-based registration methods) et de personnaliser une majeure partie des paramètres. Les détails de ce type de méthodes se trouvent dans les livres de référence sur le sujet [61,65]. Le choix a également été motivé par le fait que d’autres membres du Groupe de recherche en physique médicale (GRPM) du CHU de Québec ont développé une certaine expertise dans l’utilisation d’elastix pour le recalage d’image de tomodensitométrie à faisceau conique sur des images TDM [66,67].

Cinq éléments importants sont présents dans elastix afin de réaliser un recalage. Le tableau2.1

présente une courte description de chacun ainsi que les choix disponibles dans le logiciel [65]. La figure2.6présente également le fonctionnement général de l’algorithme lors de l’exécution d’un recalage de deux images.