Développement d’outils neuroinformatiques spécialisés pour améliorer l’analyse individuelle en médecine personnalisée
Par
Maxime Chamberland
Programmes de Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention du grade de philosophiae doctor (Ph.D.)
en Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Sherbrooke, Québec, Canada Avril, 2017
Membres du jury d’évaluation
Président: Benoit Paquette - Médecine nucléaire et radiobiologie Directeur: Kevin Whittingstall - Médecine nucléaire et radiobiologie
Directeur: Maxime Descoteaux - Informatique Co-directeur: David Fortin - Chirurgie
Évaluateur externe au programme: David Mathieu - Chirurgie
Évaluateur externe à l’Université: Carl-Fredrik Westin - Harvard Medical School c
Développement d’outils neuroinformatiques spécialisés pour améliorer l’analyse individuelle en médecine personnalisée
Par
Maxime Chamberland
Programmes de Sciences des radiations et imagerie biomédicale
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention du diplôme de philosophiae doctor (Ph.D.) en Sciences des radiations et imagerie biomédicale, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke,
Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4
L’imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd) et de l’IRM fonctionnelle (IRMf) permettent d’explorer la connectivité cérébrale de façon in vivo. Avec l’IRMd, l’archi-tecture du cerveau est inférée en observant la diffusion des molécules d’eau le long des faisceaux de matière blanche. La reconstitution virtuelle de ces fibres est appelée trac-tographie et représente encore un défi dans ce domaine. Avec l’IRMf, la connectivité fonctionnelle entre deux régions cérébrales est obtenue en examinant la corrélation spatio-temporelle des basses fréquences présentes dans le signal. Effectuer ces analyses sur l’en-tièreté des voxels du cerveau est très coûteux en termes de temps de calcul et nécessite des connaissances anatomiques précises à chaque individu. Bien qu’il y ait eu d’énormes progrès dans la sophistication des techniques d’imagerie pour traiter les maladies céré-brales, l’infrastructure informatique pour soutenir celles-ci est encore au niveau de l’Âge de pierre, entravant ainsi à leur déploiement en salle d’opération. Il est donc impératif de développer de nouveaux outils informatiques pouvant gérer la complexité de ces données dans un temps efficace.
Cette thèse vise à réorienter le paradigme standard d’imagerie cérébrale qui généralise l’information entre individus vers une approche individualisée. Pour ce faire, nous avons 1) quantifié la variabilité présente dans les données d’IRM. Puis, nous avons 2) développé des outils neuro-informatiques permettant d’explorer la connectivité cérébrale au niveau individuel. Ces outils ont permis entre autres 3) d’améliorer la reconstruction virtuelle des radiations optiques, procurant ainsi une information plus complète aux neurochirurgiens. À terme, les méthodes proposées dans ce mémoire fourniront de l’aide aux chirurgiens afin d’améliorer le pronostic d’un patient.
Mots-clés: Imagerie par résonance magnétique, IRM de diffusion, IRM fonctionnelle, Tractographie, Variabilité, Visualisation
analysis. By
Maxime Chamberland
Program: Radiation sciences and biomedical imaging
Thesis presented at the Faculty of Medicine and Health Sciences for the obtention of Doctor degree diploma in Radiation sciences and biomedical imaging, Faculty of Medicine and Health Sciences, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada,
J1H 5N4
Combining diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) and functional MRI (fMRI) permits a unique way of exploring brain connectivity in vivo. With dMRI, information about the structural architecture of the brain can be obtained by probing the diffusion of water molecules in and around the white matter (WM) fiber pathways. The process of virtually reconstructing these pathways is called tractography and still represents a difficult challenge in the field. With fMRI, functional connectivity is derived by examining the spatio-temporal correlations in the low frequency bracket of the blood-oxygen-level dependent (BOLD) signal. However, this process can be computationally expensive and requires anatomical knowledge.
This thesis aims at shifting the standard brain imaging paradigm of generalizing informa-tion across individuals towards a subject-specific approach. Indeed, valuable informainforma-tion is discarded when assuming constant parameters across subjects. From a neurosurgical perspective, capturing the idiosyncrasies of individuals is paramount and requires a highly-specialized set of mathematical tools. There have been huge advances in the sophistica-tion of brain imaging techniques to treat brain diseases, but computasophistica-tional infrastructure to support the guidance of such treatment has lagged behind, hindering accessibility to their robust deployment. It is therefore imperative to develop a set of new mathematical and computational tools that can handle the complexity of these data in a time efficient man-ner. Here, applied cutting edge computational methods to improve scientific visualization of brain imaging data in a subject-specific fashion. Ultimately, the methods proposed here will allow surgeons to make a far more informed decision on patient outcome.
Keywords: Magnetic Resonance Imaging, Diffusion MRI, Functional MRI, Tractography, Variability, Visualization
T
ABLE DES MATIÈRES
Résumé iv
Summary v
Table des matières vi
Liste des figures ix
Liste des tableaux xi
1 Introduction 1
1.1 Anatomie du cerveau humain . . . 1
1.1.1 Composition . . . 1
1.1.2 Lobes . . . 1
1.1.3 Faisceaux . . . 2
1.2 Imagerie par résonance magnétique . . . 3
1.2.1 Principe et acquisition . . . 3 1.2.2 Visualisation anatomique . . . 5 1.3 IRM de diffusion . . . 7 1.3.1 Principe et acquisition . . . 7 1.3.2 Modélisation . . . 9 1.3.3 Connectivité structurelle . . . 16 1.3.4 Applications neurochirurgicales . . . 20 1.4 IRM fonctionnelle . . . 24 1.4.1 Principe et acquisition . . . 24
1.4.2 Connectivité fonctionnelle au repos . . . 25
1.4.3 Applications neurochirurgicales . . . 26
1.5 Problématique de la variabilité inter-individuelle . . . 29
1.6 Approche proposée . . . 29
2 Quantification de la variabilité inter-individuelle aux niveaux structurel et fonctionnel 31 2.1 Introduction . . . 32 2.2 Methods . . . 34 2.2.1 Structural connectivity . . . 35 2.2.2 Functional connectivity . . . 36 2.2.3 Inter-subject variability . . . 37 2.3 Results . . . 39 2.3.1 Functional variability . . . 39
2.4.1 Low inter-subject variability . . . 46
2.4.2 High inter-subject variability . . . 47
2.4.3 Structural connectivity confounding factors . . . 48
2.4.4 Weak link between functional and structural inter-subject variability 49 2.5 Conclusion . . . 51
2.6 Acknowledgements . . . 51
2.7 Supplementary Material . . . 52
3 Exploration combinée de la connectivité structurelle et fonctionnelle au niveau individuel 57 3.1 Introduction . . . 58
3.2 Methods . . . 60
3.2.1 MRI acquisition . . . 60
3.2.2 Data processing . . . 61
3.2.3 Resting-state connectivity and visualization . . . 62
3.2.4 Combining functional and structural connectivity . . . 63
3.2.5 Experiments . . . 63
3.3 Results . . . 67
3.3.1 Resting-state networks validation . . . 67
3.3.2 Tractography-driven resting-state fMRI . . . 69
3.3.3 Inter-subject variability . . . 71
3.3.4 Neurosurgical planning application . . . 73
3.4 Discussion . . . 75
3.4.1 Visualization and interactivity . . . 76
3.4.2 Seed-based vs independant component analysis . . . 77
3.4.3 Offline validation with AFNI . . . 77
3.4.4 Tractography-driven resting-state fMRI . . . 78
3.4.5 Inter-subject variability . . . 78
3.4.6 Application in neurosurgical context . . . 79
3.5 Conclusion . . . 80
3.6 Acknowledgements . . . 81
3.7 Supplementary material . . . 81
4 Reconstruction de la Boucle de Meyer avec a priori anatomiques 82 4.1 Introduction . . . 83
4.2 Methods . . . 88
4.2.1 Propagation equation . . . 89
4.2.2 Datasets . . . 89
4.2.3 Comparison of MAGNET and deterministic tractography in 15 healthy child controls . . . 90
4.2.4 Comparison between MAGNET and probabilistic tractography in a HCP subject . . . 92 4.2.5 Statistical analysis . . . 92 4.3 Results . . . 94 4.3.1 Deterministic tractography . . . 94 4.3.2 Probabilistic tractography . . . 98 4.4 Discussion . . . 100 4.4.1 Streamline analysis . . . 100
4.4.2 Inter-subject variability of Meyer’s loop . . . 103
4.4.3 Inference of connectivity . . . 103 4.4.4 Characteristics of MAGNET . . . 105 4.4.5 Neurosurgical perspective . . . 106 4.5 Conclusion . . . 107 4.6 Acknowledgements . . . 108 5 Discussion 109 5.1 Contributions de la thèse . . . 109
5.1.1 Quantification de la variabilité inter-individuelle . . . 109
5.1.2 Développement d’outils neuro-informatiques . . . 110
5.1.3 Amélioration de la tractographie de la boucle de Meyer . . . 111
5.1.4 Amélioration de la visualisation scientifique . . . 112
5.2 Directions futures en planification neurochirurgicale . . . 114
5.2.1 Théorie des graphes pour un avenir prometteur . . . 115
6 Conclusions 118 7 Remerciements 119 8 Annexes 121 8.1 Contributions de l’auteur résultant de cette thèse . . . 121
1.1 Coupe coronale illustrant différentes structures du cerveau. . . 2
1.2 Vue sagitalle illustrant les différents lobes du cerveau. . . 2
1.3 Visualisation d’un volume anatomique du cerveau. . . 6
1.4 Séquence de diffusion. . . 7
1.5 Représentation des trois différents types de tenseurs classiques. . . 10
1.6 Cartes de FA normalisées. . . 12
1.7 Représentation traditionnelle de glyphe HARDI. . . 14
1.8 Représentation d’une tracte. . . 17
1.9 Illustration des différents paramètres de tractographie. . . 19
1.10 Première utilisation de la tractographie en contexte opératoire. . . 22
1.11 Illustration des radiations optiques. . . 23
1.12 Tractographie de la boucle de Meyer . . . 23
1.13 Réseaux de connectivité au repos. . . 25
1.14 Corrélation entre 2 signaux fonctionnels. . . 26
1.15 Première apparition de l’IRMf au repos dans un contexte opératoire. . . . 27
1.16 Visualisation de cartes d’IRMf au repos en contexte opératoire de nos jours. 28 2.1 Structural and functional connectivity pipeline. . . 35
2.2 Inter-subject variability pipeline illustrated for a single brain region (left central sulcus, SC profile). . . 37
2.3 Normalized functional and structural inter-subject variability maps back-projected to a brain surface for visualization. . . 39
2.4 Inter-subject variability indices. . . 40
2.5 Relationship between group variability and intra-subject variability (SC). 41 2.6 Left central sulcus tractography (anterior view) shows high consistency with multiple commissural connections sites. . . 43
2.7 Left parahippocampal gyrus tractography (lateral view) shows a large vari-ability with multiple association connections sites. . . 44
2.8 Structural factors related to region size averaged across subjects. . . 45
2.9 Seeding surface area computation. . . 52
2.10 Structural intra-subject variability indices back-projected to a brain sur-face for visualization. . . 52
2.11 Structural factors related to region size averaged across subjects. . . 53
2.12 Functional connectivity (FC) of the central sulcus (L) illustrated for two subjects. . . 53
3.1 Interactive seeding methods proposed for structural and functional con-nectivity. . . 64 3.2 Principle behind the new tractography-driven rs-fMRI correlation method. 66
3.3 Interactively generated resting state networks (z > 4.0) from a single sub-ject used for comparison. . . 68 3.4 Tractography-driven resting-state connectivity of 7 RSNs. . . 70 3.5 DMN and Cg (right) displayed for all subjects. . . 72 3.6 Tractography-driven reconstruction of the DMN applied to a neurosurgical
case. . . 74 3.7 Surgical application using resting-state driven tractography to uncover the
functional and structural motor network of a 31 years old tumor patient with astocytoma of grade III. . . 75 3.8 Functional segmentation of a brain tumor using the BOLD signal. . . 75 4.1 Zoomed view of Meyer’s loop tractography . . . 86 4.2 Anatomical T1-weighted image at the level of Meyer’s loop (axial slice). . 86 4.3 Temporal lobe streamline tractography shows multiple pathways
interdig-itating with the optic radiation (green) and more specifically, with Meyer’s loop. . . 87 4.4 ROIs positioning illustrated for a single subject (S11). . . 91 4.5 Single subject (S5) MAGNET reconstruction of Meyer’s loop shows close
agreement with histological studies. . . 94 4.6 MAGNET reconstruction of Meyer’s loop (green) shows visual
improve-ments in volume coverage and anterior extent as opposed to deterministic tractography using Boolean operators (blue). . . 95 4.7 Streamline occurrence maps averaged across 15 child subjects. . . 96 4.8 Propability-map of ROIs positioning shows coherent overlap between
dif-ferent subjects. . . 96 4.9 Quantitative Meyer’s loop streamline metrics. . . 98 4.10 Quantitative Meyer’s loop distance metrics. . . 98 4.11 Comparison with probabilistic tractography using MRtrix (Tournier et al.,
2012). . . 101 5.1 Visualisation de tractes selon différentes techniques. . . 114 5.2 Visualisation du connectome structurel. . . 117
2.1 Mutual functional and structural regions of low variability (bottom 15% of VFCinterand VSCinter). . . 41 2.2 Mutual functional and structural regions of high variability (top 15% of
VFCinter and VSCinter). . . 42 3.1 Dice coefficients between seven RSNs generated with our method and an
offline method. . . 67 3.2 Jaccard coefficients betwee seven RSNs generated with our method and
an offline method. . . 67 3.3 Bundle-specific tractography parameters used for each RSN. . . 69 3.4 Cingulum-specific tractography parameters and rs-fMRI z-scores used for
the assessment of inter-subject variability. . . 71 3.5 Difference (% change) between reconstruction parameters across subjects
using S6 as reference. . . 73 3.6 Spatial localization in MNI space coordinates of seed regions used for
Figure 3.3. . . 81 4.1 Quantitative streamline metrics of Meyer’s loop tractography using
de-terministic (Det.) and MAGNET techniques performed on a group of 15 child healthy controls. . . 99 4.2 Quantitative distance metrics of Meyer’s loop tractography using
deter-ministic (Det.) and MAGNET techniques performed on a group of 15 child healthy controls. . . 100
L
ISTE DES ABRÉVIATIONS
2D Deux dimensions (Two dimensions) 3D Trois dimensions (Three dimensions) 4D Quatre dimensions (Four dimensions) AFNI Analysis of Functional NeuroImages AND Région d’inclusion (Include region) ANTS Advanced Normalization Tools BA Aire de Brodmann (Brodmann aera) BET Brain extraction tool
BOLD Blood-Oxygenation-Level-Dependant CC Corps calleux (Corpus callosum)
Cg Cingulum
CPU Processeur (Central processing unit)
CSD Déconvolution sphérique contrainte (Constrained spherical deconvolution) CST Faisceau cortico-spinal (Corticospinal tract)
CX Cortex
CUSP Cube et sphère (Cube and sphere)
DCI Imagerie des compartiments en diffusion (Diffusion compartment imaging) DIAMOND Distribution of Anisotropic Microstructural Environments in DCI DMN Default-mode network
DSI Imagerie du spectre de diffusion (Diffusion spectrum imaging) DTI Imagerie par tenseur de diffusion (Diffusion tensor imaging)
FAST FMRIB’s Automated Segmentation Tool
FC Connectivité fonctionnelle (Functional connectivity) FLIRT FMRIB’s Linear Image Registration Tool
GPU Processeur graphique (Graphical processing unit) fMRI/IRMf IRM fonctionnelle (Functional MRI) FSL FMRIB Software Library
FOD/fODF ODF de fibres (Fiber ODF) FPS Images par seconde (Frames per second) Fx Fornix
GM Matière grise (Grey matter)
GRAPPA Generalized Autocalibrating Partially Parallel Acquisition
HARDI Imagerie de diffusion à haute résolution angulaire (High angular resolution dif-fusion imaging)
HBM Human Brain Mapping HCP Human Connectome Project
ICA Analyse par composante indépendante (Independant component analysis) IFOF Faisceau inférieur fronto-occipital (Inferior fronto-occipital fasciculus) ILF Faisceau longitudinal inférieur (Inferior longitudinal fasciculus)
IRM/MRI Imagerie par résonance magnétique (Magnetic resonance imaging) LCS/LCR/CSF Liquide cérébro-spinal (Cerebro-spinal fluid)
LGN Corps géniculé latéral (Lateral geniculate nucleus) MAGNET Magnetic Tractography
MLF Faisceau longitudinal médian (Medial longitudinal fasciculus) MNI Institut neurologique de Montréal (Montreal Neurological Institute) MPRAGE Magnetization-Prepared Rapid Acquisition with Gradient-Echo NLM Moyennes non-locales (Non-local means)
NOT Région d’exclusion (Exclusion region)
ODF Fonction de distribution des orientations (Orientation distribution function) OP Pôle occipital (Occipital pole)
OR Radiation optique (Optic radiation)
PCC Cortex cingulaire postérieur (Posterior cingulate cortex) PVE Estimation des volumes partiels (Partial volume estimation) ROI Région d’intérêt (Region of interest)
RSN Resting-state network
RTT Tractographie en temps réel (Real-time tractography) SC Connectivité structurelle (Structural connectivity) SH Harmoniques sphériques (Spherical harmonics)
SLF Faisceau longitudinal supérieur (Superior longitudinal fasciculus) SNR Rapport signal/bruit (Signal-to-noise ratio)
T Tesla
TE Temps d’écho (Echo time) TP Pôle temporal (Temporal pole)
TR Temps de répétition (Repetition time) Un Faisceau unciné (Uncinate fasciculus) VOI Volume d’intérêt (Volume of interest) WM Matière blanche (White matter) WMQL White Matter Query Language
1.1 Anatomie du cerveau humain 1.1.1 Composition
Le cerveau humain est constitué d’environ 100 milliard (1011) de neurones connectés entre eux par environ 100 billion (1014) de synapses (Herculano-Houzel, 2009). De plus, le cer-veau renferme environ 100 à 130 ml de sang ainsi que 75 ml de liquide céphalo-rachidien (LCR) (Sakka et al., 2011). C’est la composition biologique de ces différents éléments qui nous permet de les distinguer en imagerie par résonance magnétique (IRM) puisqu’ils produisent un contraste de signal différent. Au niveau anatomique, le LCR occupe le sys-tème ventriculaire autour et à l’intérieur du cerveau. C’est dans ce liquide que baigne le cerveau, et sert d’amortisseur afin de prévenir des dommages internes. La matière blanche est, quant à elle, composée d’axones qui sont recouverts par une gaine de myéline. C’est cette couche de myéline qui rend aux fibres1 leur couleur unique et luisante (figure 1.1, droite), tel que décrite par Vesalius dans son atlas du corps humain De Humani Corporis Fabrica (1543). Les fibres de matière blanche relient notamment les différentes aires du cerveau, permettant ainsi de faire circuler l’information nerveuse entre les neurones. Enfin, c’est dans la matière grise que se situent les corps cellulaires. La matière grise est consti-tuée à la fois du cortex ainsi que des noyaux gris situés au centre du cerveau (figure 1.1, gauche). Au cours de son évolution, le cortex se voit contraint d’être replié sur lui-même, en raison de l’espace limité à l’intérieur du crâne. Les creux de ces plis sont appelés sulci alors que les crêtes formées se nomment gyri.
1.1.2 Lobes
Le cerveau est composé de deux hémisphères, séparés par la fissure centrale longitudinale. Chaque hémisphère du cortex cérébral est constitué de différents lobes (figure 1.2). Le lobe frontal, situé devant le sulcus central, joue un rôle important dans le raisonnement, la planification et le contrôle moteur. Le lobe pariétal, situé derrière le sulcus central, permet d’intégrer l’information sensorielle et visuo-spatiale. Le lobe temporal, situé sur les parties latérales du cortex et délimité par la fissure sylvienne, est impliqué dans la mémoire, le traitement auditif et ainsi que dans le langage (Catani et al., 2005). Le lobe
FIGURE1.1 – Coupe coronale illustrant différentes structures du cerveau. Image de gauche adaptée de WikiCommons. Image de droite (modifiée) prise à UMC Utrecht (Pays-Bas).
occipital se situe à l’arrière du cortex et est responsable du traitement des stimuli visuels (Le Bihan et al., 1993). Finalement, le cortex insulaire (ou lobe insulaire) est situé au fond du sillon latéral et est associé aux fonctions limbiques telles la conscience de soi. Au niveau anatomique, le système limbique est situé dans la partie médiane de chaque hémisphère et forme un arc passant du cortex cingulaire vers le gyrus para-hippocampique. 1.1.3 Faisceaux
Il existe trois différents types de fibres dans le cerveau, soit les fibres de projection, d’as-sociation et commissurales (Standring et al., 2005; Fortin et al., 2012). Les fibres de pro-jection établissent notamment des liens verticaux entre le cortex cérébral et les noyaux gris (ex : le thalamus), avec le tronc cérébral ou encore avec la moelle épinière (ex :
moto-FIGURE 1.2 – Vue sagitalle illustrant les différents lobes du cerveau. Adaptée de Wiki-Commons.
même hémisphère. Elles se propagent généralement de manière antéro-postérieure. Par exemple, le faisceau arqué (AF) relie l’aire de Broca à l’aire de Wernicke pour assurer la fonction du langage. Enfin, les faisceaux commissuraux sont des faisceaux d’axones reliant une région d’un hémisphère à une autre région de l’hémisphère opposé. Les fibres transcallosales du corps calleux (CC) ainsi que les commissures antérieure et postérieure en sont des exemples (figure 1.1, gauche).
Comme nous allons le voir dans les sections suivantes, le cerveau d’un individu peut être caractérisé par son Connectome2(Seung, 2012). Pour définir ce Connectome, l’utilisation de techniques avancées d’imagerie in vivo seront nécéssaires et décrites ci-dessous. 1.2 Imagerie par résonance magnétique
1.2.1 Principe et acquisition
L’IRM est une technique d’imagerie médicale capable d’obtenir de l’information détaillée sur les structures internes du corps humain, et ce, de manière non-invasive. La clée derrière le fonctionnement de cette technique repose en fait sur l’abondance des protons d’hydro-gène présents dans l’eau que l’on retrouve dans les différents tissus du corps humain. Un scanner IRM fonctionne d’abord en exposant un échantillon à un champ magnétique généré par un puissant aimant (Haacke et al., 1999). Ce champ magnétique est appelé le champ B0, ayant comme direction correspondante−B→0. En présence de ce champ B0, les
spins magnétiques des noyaux d’hydrogène s’alignent avec−B→0et précessent à la fréquence de Larmorω. La fréquence de Larmor dépend de la force de B0et du ratio gyromagnétique
du proton, soit :
ω = B0λ (1.1)
oùλ = 42.58 MHz/T pour un proton d’hydrogène et où B0est en Tesla (T). Lorsque tout
les spins sont alignés avec le champ B0, une magnétisation nette−→M apparaît le long de−B→0.
Il est cependant impossible de décrire cette magnétisation pour chaque spin individuel. Par contre, il est possible de décrire la magnétisation moyenne des groupes de spins
expé-2Le mot Connectome a été d’abord inventé en 2005 par Olaf Sporns, Giulio Tononi, et Rolf Kotter
Sporns et al. (2005) et indépendamment dans une thèse de Patric Hagmann (2005) pour définir une matrice représentant toutes les connexions anatomiques entre les paires de neurones du cerveau.
rimentant la même force magnétique. En IRM, chaque voxel3de l’image répresente donc ces groupes de spins.
Pour chacun de ces groupes, on peut décrire−→M par sa composante longitudinale−→Mz
(ali-gnée avec −B→0) et sa composante transverse −−→Mxy. Lorsque les spins sont à l’équilibre, la
magnétisation n’a que la composante−→Mz. La magnitude de celle-ci dépend du nombre de
protons dans le groupe de spins et de la force de B0. On mesure ensuite la
magnétisa-tion transverse à l’aide d’une bobine réceptrice. Le scanneur peut donc ensuite émettre un pulse de radio-fréquence (RF) pour faire basculer−→M dans le plan transverse, en utilisant la fréquence de Larmor nécessaire. La durée du pulse détermine avec quelle force la magné-tisation sera basculée dans ce plan. Lorsque le pulse RF s’arrête, tous les spins présents dans un groupe sont donc en phase et la magnétisation nette commence à se réaligner avec −B→0. Cachés derrière ce procédé se retrouvent en fait deux processus de relaxation
apelés relaxation spin-réseau (T1) et relaxation spin-spin (T2). La relaxation T1 décrit la
récupération de la magnétisation dans−→Mz et la relaxation T2 décrit la décroissance de la
magnétisation dans−−→Mxy. La rapidité de ces processus de relaxation est déterminée par les
temps de relaxation T1et T2, où T2est toujours plus court que T1. Les relaxations
longitu-dinale et transverse se décrivent dans le temps tel que :
Mz(t) = Mz,eq− (Mz,eq− Mz(0)et/T1) et Mxy(t) = Mxy(0)et/T2) (1.2)
où Mz(t) et Mxy(t) sont les magnétisation longitudinale et tranverse dans−→Mz et−−→Mxy au
temps t, Mz,eq est la magnétisation longitudinale à l’équilibre, Mz(0) et Mxy(0) sont les
relaxations longitudinale et transverse immédiatement après le pulse RF et T1et T2sont en
secondes. Pour un temps t, le signal mesuré dans le plan transverse peut donc être décrit comme :
S(t) =
y∈ℜ3ρ(y) · Mxy(y,t) · e
−iωtdy (1.3)
où S(t) est le signal mesuré au temps t, ρ(y) est la densité de protons à la position y ∈ ℜ3, M
xy(y,t) est la magnétisation transverse au temps t et à la position y et e−iωt décrit
l’oscillation des spins dans le plan transverse avec la fréquence de Larmorω. Malheureu-sement, ce signal global n’apporte pas d’information sur les groupes de spins individuels. Pour être en mesure de recevoir un signal relié à la structure locale du spécimen, des gra-dients de champ G sont utilisés. Ceux-ci sont en fait trois gragra-dients orthogonaux tel que : G(y,t) = Gx(y,t) + Gy(y,t) + Gz(y,t). Ces gradients influencent les spins qui précessent
oùω(y,t) est la fréquence de Larmor à la position y et au temps t. De plus, chaque gra-dient a sa propre fonction. Ici, Gzpermet d’encoder la coupe, Gxest le gradient de lecture
et permet d’encoder la fréquence et Gy permet d’encoder la phase. Ensemble, ces
gra-dients permettent d’encoder une image dans une représentation de Fourier dans l’espace k. Lorsque l’acquisition de l’espace k est terminée, une transformation de Fourier inverse peut être utilisée afin d’obtenir la partie réelle de l’image, et ce, pour chaque coupe du volume 3D.
1.2.2 Visualisation anatomique
On représente généralement les images acquisent en IRM sous forme de volume 3D. Il est possible de naviguer dans ce volume 3D au moyen de coupes axiales, coronales et sagittales, tel qu’illustré à la figure 1.3a. Cependant, l’information contenue dans cette vue se résume à une série d’images 2D empilées les unes sur les autres, rendant parfois complexe l’analyse et l’interprétation de ces données.
Le rendu de surface, est actuellement l’approche standard pour faciliter la visualisation scientifique (figure 1.3b). Généralement, un maillage est extrait des données et est carac-térisé par le fait que l’ensemble de ses vertices4relient des voxels ayant la même valeur (Lorensen et Cline, 1987). Dans les applications médicales, cette soi-disant iso-surface5 est une façon de délimiter différents tissus, tels que la peau, le crâne ou encore le cerveau. En effet, en raison du contraste élevé entre les différents tissus de l’image, il suffit souvent d’appliquer un simple seuil afin de générer un iso-contour dans l’image.
Une forme dérivée du rendu de surface consiste à afficher la silhouette de l’objet en ques-tion (figure 1.3c), technique originalement décrite par Étienne de Silhouette (Lawonn, 2015). En imagerie médicale, ce type de visualisation permet d’afficher rapidement une forme simpliste du cerveau et facilite ainsi la mise en contexte. Cette silhouette est définie en analysant chaque paire de triangle (i, j) du maillage partageant une arête. Mathéma-tiquement, un contour est décelé chaque fois que le signe du produit scalaire entre la
4Points 3D constituant les triangles d’un maillage.
FIGURE 1.3 – Visualisation d’un volume anatomique du cerveau. a) Affichage traditionel par coupes. b) Affichage 3D à l’aide d’une iso-surface. Cette surface est constituée de plusieurs vertex (version agrandie). c) Affichage par la méthode des silhouettes.
normale6d’un triangle et le vecteur de vue diffère, tel que :
Contour si signe(ni,v)! = signe(nj,v), (1.5)
où n est le vecteur normal d’un triangle donné et v est le vecteur de vue qui pointe vers la caméra. Notons que le rendu de surface peut s’appliquer sur différents types de techniques d’imagerie. Les prochaines sections feront l’objet de techniques d’imagerie 4D ayant une
FIGURE 1.4 – Séquence utilisée pour l’IRMd. Deux gradients de diffusion (Gdi f f)
intro-duisent un décalage dephase proportionel au déplacement des molécules d’eau dans la direction du gradient. δ : duration du gradient, Δ : temps entre deux gradients, Gphase :
gradient d’encodage de phase, Gcoupe : gradient de sélection de coupe, Glecture : gradient
de lecture, RF : pulse de radio-fréquence.
composante directionnelle ou encore, temporelle. 1.3 IRM de diffusion
1.3.1 Principe et acquisition
Le mouvement aléatoire des molécules d’eau repose sur le mouvement Brownien, énoncé par Albert Einstein en 1956 (Einstein, 1956). Cette théorie stipule l’eau diffuse de manière isotrope dans plusieurs directions, et ce, dans un milieu sans contraintes. En présence de structure (ex : axones), l’eau que renferme le cerveau a tendance à se propager le long des faisceaux de fibres plutôt que de traverser ceux-ci. C’est cette caractéristique particu-lière qui permet à l’IRM de diffusion (IRMd) de mesurer l’intensité du déplacement des molécules d’eau (LeBihan et Breton, 1985; Le Bihan et al., 2001; Basser et Jones, 2002; Jones, 2010). Pour ce faire, on applique un gradient de diffusion (n) dans une certaine direction afin de faire basculer la magnétisation des molécules d’eau et ainsi, en affecter la diffusion. Le signal d’acquisition varie donc en fonction de l’intensité de la diffusion des molécules d’eau. En mesurant de tels signaux dans de nombreuses directions différentes, il est possible d’approximer une fonction de probabilité de densité (PDF) qui, à son tour, est liée aux différents environements microstructurels du cerveau.
une séquence de diffusion typique écho-planaire (EPI). Cette séquence est populaire en IRMd parce qu’elle permet d’acquérir une image complète de l’espace k, ce qui la rend très rapide. Cette caractéristique est d’une importance majeure puisque l’IRMd nécessite l’acquisition de mesures dans de nombreuses directions. De plus, cette séquence est ca-ractérisée par un pulse RF à 90◦suivie d’un second pulse RF à 180◦positionné entre deux gradients de diffusion pour l’encodage de phase. Les deux gradients sont de durée δ et sont séparés par un tempsΔ. Sans ces gradients de diffusion, les spins commenceraient à se déphaser tout juste après l’impulsion du pulse RF à 90◦, puis seraient inversés par le second pulse RF à 180◦au temps t avec un écho de spin au temps 2t. En présence de gra-dients de diffusion, un décalage de phase supplémentaire est imposé au cours du premier gradient et est annulé avec le second gradient. Un spin stationnaire n’est donc pas affecté par ces gradients. Cependant, lorsqu’un spin s’est déplacé dans la direction du gradient de diffusion pendant Δ, ce dernier ne sera pas exposé à la même force de gradient lors du rephasage, conservant ainsi une phase résiduelle. Le signal mesuré dans cette direction sera donc atténué plus rapidement pour un voxel donné. Chaque image acquise en IRMd a donc une position dans l’espace q correspondant au vecteur7q, défini comme :
q= 1
2πγGδ, (1.6)
oùγ est le rapport gyromagnétique des protons d’hydrogène, G est la force du gradient de diffusion etδ est la durée du gradient de diffusion. Dans ce contexte, l’espace q peut être considéré comme une représentation complexe du PDF. La relation entre l’espace q et le PDF a été donnée par Stejskal et Tanner (Stejskal et Tanner, 1965) et stipule que :
S(y,g) = S0(y)
ℜ3 py,t(x)exp(−iq(x − y))dx, (1.7)
où S(y,g) est le signal avec des gradients de diffusion orientés le long de g à la position y, S0(y) est le signal sans gradients de diffusion et q provient de l’équation précédente. Il
est possible d’échantillonner complètement l’espace q en faisant varier q. Étant donné un espace q entièrement échantillonné, il est ensuite possible de reconstruire py,t en utilisant
une transformée de Fourier inverse 3D. Cette technique de reconstruction est connue sous le nom d’imagerie du spectre de diffusion (DSI) (Wedeen et al., 2005). Malheureusement, l’échantillonnage complet de cet espace nécessite plus de 515 mesures, rendant la tech-nique du DSI trop longue pour être utilisée en pratique. Beaucoup d’autres méthodes ont été proposées afin de reconstruire py,t sans avoir à échantillonner l’entièreté de l’espace q,
dont la plus répandue : le tenseur de diffusion (DTI).
Le DTI (Basser et al., 2000; Basser et Jones, 2002) permet de modéliser les propriétés de diffusion des tissus cérébraux. En posant comme hypothèse que la diffusion de l’eau suit une distribution gaussienne 3D, on suppose qu’une seule population de fibres traverse chacun des voxels. Cette technique utilise le fait qu’un coefficient de diffusion apparent (ADC) (LeBihan et Breton, 1985) peut être obtenu en comparant le signal d’un point unique dans l’espace q (q = 0) avec une mesure sans gradients de diffusion (q = 0) tel que :
S(y,g) = S0(y)e−bADC(y,g) et donc ADC(y,g) = −
1 bln(
S(y,g) S0(y)),
(1.8)
où py,t(x) dans ce cas-ci est supposé gaussien, ADC(y,g) est le coefficient de diffusion
apparent et b est est le terme de pondération regroupant le temps effectif de diffusion et la puissance des gradients, donné par :
b= γ2G2δ2(Δ −δ
3), (1.9)
où, une fois de plus,γ est le ratio gyromagnétique, G est la force du gradient, δ est la durée du gradient,Δ est le temps de déplacement des molécules d’eau et b est donné en s/mm2. La valeur de b ainsi reliée au temps de diffusion. Cela signifie que si b est choisi assez petit, le profile de diffusion à n’importe quelle position peut être considérée comme sphérique. L’augmentation de b permet donc aux molécules d’eau de diffuser plus longtemps et par le fait même, d’interagir avec les structures cérébrales environnantes. La relation entre l’ADC et b n’est donc pas linéaire ou directe, d’où le terme de coefficient de diffusion apparent. Il est important de rappeler que l’information contenue dans un voxel (2× 2 × 2 mm3) est en fait une grossière approximation de ce qui se déroule réellement à l’échelle du micron. Le tenseur de diffusion se caractérise par une matrice D 3× 3 symétrique et définie positive : D = ⎛ ⎜ ⎝ Dxx Dxy Dxz Dxy Dyy Dyz Dxz Dyz Dzz ⎞ ⎟ ⎠.
FIGURE 1.5 – Représentation des trois différents types de tenseurs classiques. a) Tenseur sphérique. b) Tenseur linéaire. c) Tenseur planaire. Image générée avec Unity3D.
Ces six coefficients sont estimés en remplaçeant l’ADC de l’équation 1.8 par D tel que : S(y,g) = S0exp(−bgTDg),
où S0 correspond à l’image de base sans pondération (b= 0s/mm3), g est le vecteur du
gradient de diffusion appliqué à la position y et b est le terme de pondération regroupant le temps effectif de diffusion et la puissance des gradients. Ce système linéaire est résolu en utilisant la méthode des moindres carrés (Basser et al., 1994). Il est cependant recom-mandé d’utiliser une méthode pondérée afin de résoudre ce système (Veraart et al., 2013; Tax et al., 2015b; Chang et al., 2005). En effectuant une décomposition en valeurs singu-lières du tenseur D, on obtient trois valeurs propresλ1, λ2 et λ3 avec λ1 > λ2> λ3 > 0
associées à trois vecteurs propres e1, e2 et e3. La plus grande valeur propre λ1 indique la
direction principale e1, associée au tenseur D. L’axe de diffusion principal e1correspond
donc à l’orientation préférentielle de diffusion des molécules d’eau le long d’un faisceau d’axones.
Le tenseur de diffusion est répandu à travers la communauté des neurosciences, principa-lement par sa simplicité. Il est possible d’estimer un tenseur en chaque voxel avec seule-ment six mesures pondérées en diffusion. Cependant, on prérère conditionner le problème de résolution inverse en prenant généralement au moins 12 mesures. Le tenseur possède une propriété géométrique fondamentale permettant d’estimer la diffusion de l’eau dans les tissus sous-jacents. En fonction deλ1, λ2 et λ3, le tenseur peux s’allonger, s’applatir
ou encore se gonfler comme illustré à la figure 1.5. En absence de restrictions physiques, comme dans les ventricules, le tenseur prend la forme d’une sphère (figure 1.5a). On dit alors que la diffusion est isotrope lorsque λ1= λ2= λ3. Le tenseur peut aussi avoir la
Finale-Ces métriques sont souvent utilisées à des fins de comparaison entre différents sujets lors d’études de groupes car elles fournissent une information sur la propriété des tissus sous-jacents.
La carte d’anisotropie fractionnaire (FA) (Pierpaoli et al., 1996) est sans aucun doute la mesure la plus populaire auprès des chercheurs en DTI. Toujours normalisée entre 0 et 1, la FA indique à quel point nous sommes en présence d’une forte région d’anisotropie (FA = 1) comme dans les régions avec une seule direction de diffusion, ou encore si nous sommes en présence d’eau libre (FA = 0) comme dans les ventricules. La FA est calculée comme suit : FA = 3 2· (λ1− λ)2+ (λ2− λ)2+ (λ3− λ)2 λ2 1+ λ22+ λ32 , avecλ = λ1+ λ2+ λ3
3 . La figure 1.6 illustre une carte de FA et sa version colorée appelée carte RGB calculée comme suit :
RGB= FA · (e1(x),e1(y),e1(z)).
Cette dernière encode l’information directionnelle selon un code de couleurs bien défini en IRMd. Lorsque la direction principale du vecteur propre e1 est dans la direction
gauche-droite du cerveau, on l’associe à la couleur rouge (R). Pour une direction orientée de manière antéro-postérieure, on utilise la couleur verte (G). La couleur bleu (B) représente, quant à elle, les directions verticales.
Cependant, l’une des principales limitations du tenseur est qu’il lui est impossible de mo-déliser les voxels ayant de multiples directions sous-jacentes (ex : croisement de fais-ceaux). Cette limitation se doit d’être adressée puisqu’on estime que ces configurations complexes constituent entre 66 et 90% de la matière blanche (Jeurissen et al., 2013). Par conséquent, il est important d’aller au-delà du tenseur et donc de se tourner vers de nou-velles techniques de reconstrucion capables de décrire le processus de diffusion de manière non gaussienne.
(a) Carte de FA. (b) Carte RGB.
FIGURE 1.6 – Cartes de FA normalisées.
1.3.2.2 Au-delà du tenseur
Afin de résoudre les limitations du DTI, des techniques plus sophistiquées telles que les méthodes à haute résolution angulaire (HARDI), ont vu le jour. Comparativement au faible nombre de directions mesurées en imagerie du tenseur de diffusion, les méthodes HARDI peuvent atteindre une centaine de directions afin de reconstruire le PDF qui décrit le phé-nomène de diffusion en 3D (Tuch, 2002; Descoteaux et al., 2007). Un nombre élevé d’orientations entraîne cependant une augmentation du temps d’acquisition pour un su-jet qui devra subir une telle séquence d’IRMd. L’information contenue par le PDF nous indique à quoi peut ressembler la structure complexe des fibres sous-jacentes, ce que le tenseur ne pourrait pas faire en raison de ses propriétés géométriques gaussiennes. La fonction de distribution des orientations (ODF8) (Tuch, 2002; Descoteaux et al., 2007) de diffusion (dODF) contient l’information angulaire reliée au PDF et représente la pro-babilité de diffusion des molécules d’eau à l’intérieur d’un voxel. Notons ici qu’il existe plusieurs méthodes HARDI dans la littérature et une revue détaillée de ces méthodes se retrouve dans Seunarine et Alexander (2009); Descoteaux (2015).
Les ODFs sont représentées à l’aide des harmoniques sphériques (HS) (Descoteaux et al., 2007). La transformation en HS sur la sphère est équivalente à la transformée de Fou-rier dans le plan. Le signal peut donc être exprimé comme une combinaison linéaire des éléments de la base d’harmoniques sphériques. La microstructure présente dans chaque voxel est caractérisée par une fonction ψ(θ,φ). Cette fonction définie sur la sphère est
où les cml sont les coefficents d’harmoniques sphériques obtenus par la transformation en HS, les Ylmcorrespondent aux éléments de la base orthogonale de fonctions complexes et lmax représente l’ordre de troncature de la série de Laplace. Cette base tronquée contient
R= (lmax+ 1)(lmax+ 2)/2 coefficients. Par exemple, pour un ordre l = 8, il existe 45
coefficients. Sachant que le signal de diffusion est réel et symétrique, la base des HS ne tient compte que des ordres pairs (Descoteaux et al., 2008). Sous forme matricielle, le signal S de diffusion s’écrit :
S= CB
où C représente la matrice des coefficents d’harmoniques sphériques {c0,c1,...,cR} et B
est la matrice qui représente la base tronquée en HS.
L’une des méthodes HARDI les plus utilisée est la fonction de distribution des orientations de fibres (fODF), une version améliorée de la dODF. Cette dernière consiste à aiguiser la représentation géométrique afin d’en accentuer les contours, et ainsi les maxima, par dé-convolution (Descoteaux et al., 2009) ou par dédé-convolution sphérique à partir du signal de diffusion (Tournier et al., 2007). La fODF permet de détecter plus finement les régions où l’angle de croisement entre deux populations de fibres est faible. En utilisant le théorème de la convolution, on effectue plutôt la multiplication S = RF dans le domaine fréquentiel, où R est la réponse estimée du signal en présence d’une seule fibre dans une représentation d’harmoniques sphériques, et F l’orientation attendue de la distribution de fibre, toujours en HS. En connaissant le signal HARDI S et en se servant de la méthode des moindres carrés, il est possible d’isoler la fODF avec
F= (RTR)−1RTS.
Cependant, une régularisation contrainte est cruciale afin de réduire l’effet du bruit (Tour-nier et al., 2007; Descoteaux et al., 2009).
1.3.2.3 Visualisation de glyphes HARDI
La quantité d’information angulaire que renferment les méthodes HARDI devient vite un problème complexe lorsque vient l’étape d’afficher ces données. L’information locale contenue dans les données d’IRMd est donc souvent représentée sous forme de petites
a) b) c)
FIGURE 1.7 – Représentation traditionnelle de glyphe HARDI. Les points présents sur la sphère tesselée (a) sont mis à l’échelle en fonction de la valeur de l’ODF (b). Les maxima sont ensuite extraits et affichés sous forme de bâtonnets (c).
constructions géométriques appelées glyphes. L’utilisation de ces glyphes permet de vi-sualiser plus facilement le phénomène de diffusion en chaque point du cerveau. De ma-nière traditionelle, la visualisation de glyphes HARDI commence par la génération d’une sphère unitaire tesselée selon un certain ordre. Les points de cette sphère sont ensuite déformés en fonction de l’équation de surface suivante :
(r = ψ(θ,φ),θ,φ) | θ ∈ [0,π],φ ∈ [0,2π],
avec r, le rayon de chaque point mis à l’échelle sur la sphère comme le démontre la fi-gure 1.7. La valeurψ de l’ODF normalisée au point (θ,φ) indique l’intensité de diffusion dans cette direction. Bien qu’intuitive, cette méthode est lente et peu efficace en terme de mémoire. En conservant une glyphe de tesselation d’ordre 16 (2256 points sur la sphère) pour chaque voxel d’un volume de dimension 128× 128 × 60 mm3, le niveau d’interacti-vité avec les données devient pratiquement nul. C’est pour cette raison que les glyphes ne sont généralement affichées que sur la coupe observée, et recalculées lorsque l’utilisateur visualise une nouvelle coupe. L’utilisation d’une tesselation plus simple est souvent une option qui permet d’obtenir un gain de performance lors de l’inspection et la navigation des coupes. Cependant, certains détails subtils seront alors manquants sur la surface de la glyphe. De plus, l’utilisation d’une résolution angulaire moindre peut causer ainsi un léger décalage des maxima9de la fonction.
L’étape d’extraction de maxima est nécessaire pour la plupart des algorithmes de tracto-graphie présents dans la littérature (Descoteaux et al., 2009; Tournier et al., 2010, 2012; Chamberland et al., 2014a). Ce sont ces directions principales qui déterminent les chemins à suivre lors de la tractographie. Les maxima sont représentés sous la forme de petits
à son point de terminaison. Il est possible de représenter plusieurs bâtonnets par voxel, en fonction de la complexité de la structure microbiologique sous-jacente. Les bâtonnets comportent plusieurs propriétés visuelles. L’interaction avec un tel champ de directions principales s’effectue sans aucune latence puisque le nombre de vertex à afficher est mi-nime. La coloration des bâtonnets est souvent la même que celle utilisée lors de la création de cartes RGB décrites précédemment. L’orientation locale de chaque maxima est donc directement encodée sous forme de vecteur de couleur. Les maxima apportent non seule-ment de l’information directionnelle au sujet de la diffusion mais contiennent aussi de l’information implicite sur l’intensité de la diffusion. C’est à l’intérieur de la norme de chaque bâtonnet que se retrouve cette information. La norme des maxima correspond en fait à la valeur de l’ODF associée à cette direction. Cette mesure peut être utilisée lors du processus de tractographie comme critère d’arrêt.
La détection de maxima ne s’effectue cependant pas sans coûts. La méthode d’extraction la plus répandue dans la littérature repose sur le concept mathématique des différences finies, appliqué à la sphère. La première étape consiste à déterminer l’ensemble des voisins d’un vertex v, défini par(θv,φv) situés en périphérie d’une sphère de tesselation n pour un cône
d’ouverture donnée. Un point p dans la direction(θp,φp) est donc voisin de v si l’angle
formé par ces deux directions est inférieur àθmin. Une fois le système de voisinage obtenu,
la prochaine étape menant à l’extraction des maxima consiste à projeter les coefficients d’harmoniques sphériques sur la sphère, en effectuant le produit CB pour chaque ODF. La matrice C contient les coefficients d’harmoniques sphériques et B représente la base d’harmoniques sphériques utilisée. Les valeurs sont ensuite ramenées dans l’intervalle [0,1] par une normalisation de type min − max :
ψ = ψ − min(ψ) max(ψ) − min(ψ)
Un seuil est ensuite appliqué (généralement 0.5) sur les valeurs d’ODF obtenues afin d’en éliminer les faux positifs. Un faux positif est une direction principale qui répond au critère de détection locale, mais qui est jugé trop faible pour être classé comme un maximum réel de l’ODF. Chaque pointψ(θ,φ) est ensuite comparé à tout son voisinage afin de détermi-ner si celui-ci est un maximum local. Les points qui réussissent ce test sont alors considé-rés comme des maxima globaux de l’ODF. L’extraction des maxima par différences finies
est en fait une détection de contours définie dans le domaine discret et appliquée sur la sphère. Une version proposée par Garyfallidis et al. (2012) consiste à parcourir la liste des triangles T qui composent l’ODF une seule fois. Pour chaque triplet de points p formant un triangle, on effectue une simple comparaison des valeurs de l’ODF. L’algorithme an-nule de ce fait deux des trois points formant chaque triangle du maillage. Les points qui n’auront pas été abaissés à la sortie de l’algorithme seront considérés comme des maxima globaux de l’ODF. Tel que mentionné plus haut, les techniques de détections de maxima reposent sur le niveau de raffinement de la sphère. Une tesselation trop faible peut entraîner un décalage angulaire dans la détection de sommets. En contrepartie, une tesselation trop élevée augmente considérablement le temps de calcul dédié à cette étape du traitement. En somme, bien que simplistes, les maxima renferment assez d’informations permettant à l’oeil humain d’analyser rapidement l’organisation structurelle du cerveau.
1.3.3 Connectivité structurelle
Rappelons qu’à partir des reconstructions locales énumérées dans ce chapitre, nous sommes en mesure d’extraire la direction préférentielle de diffusion des molécules d’eau pour tous les voxels. La tractographie consiste ensuite à intégrer cette information directionelle afin de reconstruire la connectivité structurelle. Une tracte10 est représentée par une série de points pipossédant des coordonnées (xi,yi,zi) (figure 1.8). Étant un champ de recherche
en plein essor, les différentes techniques permettant la visualisation de ces tractes seront abordées à la section Discussion de cette thèse.
1.3.3.1 Familles de tractographie
On représente les diverses méthodes de tractographie par deux catégories distinctes, soit les méthodes ayant une approche locale et celles ayant une approche globale. Les mé-thodes de tractographie locales sont généralement divisées en deux catégories, soit les ap-proches déterministes et probabilistes. Les méthodes de tractographie globales sont assez récentes dans la littérature et proposent une approche différente de celle adoptée par les al-gorithmes locaux de tractographie. L’idée générale consiste à trouver la connection la plus probable entre deux régions spécifiques du cerveau (Reisert et al., 2011; Neher et al., 2012; Christiaens et al., 2015). On y retrouve, entre autres, des approches basées sur des géodé-siques (Jbabdi et al., 2008), des réseaux bayésiens (Jbabdi et al., 2007) ou des méthodes visant à minimiser une certaine fonction de coût global sur tous les voxels du cerveau (Fillard et al., 2009). En général, cette famille de méthodes entraîne de longues heures de calculs intenses et, de ce fait, elles se prêtent moins bien aux applications orientées
FIGURE 1.8 – Représentation d’une tracte.
vers la recherche clinique, où le temps de traitement des données est un facteur crucial. Dans ce mémoire, la famille des algorithmes de tractographie déterministe sera mise en valeur. Les méthodes déterministes sont souvent jugées plus faibles que les méthodes de reconstruction probabilistes, en grande partie à cause de leur vulnérabilité au bruit présent dans les données. Une erreur de détection de maxima de quelques degrés peut engendrer une déviation totale de la tracte en cours de propagation. En contrepartie, les méthodes déterministes ont l’avantage d’être efficaces en temps de calcul. Elles ne nécessitent aussi que très peu d’informations locales afin d’initialiser le processus de tractographie. De plus, la tractographie probabiliste a tendance à générer un nombre plus important de tractes et, par le fait même, un plus haut taux de faux positifs (Neher et al., 2015; Cote et al., 2013; Maier-Hein et al., 2016). Afin de bien comprendre les algorithmes de tractographie pré-sentés dans ce mémoire, un aperçu des différents paramètres impliqués par ces algorithmes sera tout d’abord présenté (figure 1.9).
1.3.3.2 Paramètres de tractographie
la zone d’initialisation : Généralement, les tractes sont calculées pour l’ensemble du cer-veau à l’aide d’un masque binaire représentant la matière blanche. On place aléatoirement des points d’initialisation pour couvrir l’ensemble des voxels du masque. Une version plus stratégique de la méthode aléatoire consiste à s’assurer que chaque voxel du masque com-porte au moins une point d’initialisation. Le reste de celles-ci sont ensuite disposées de façon aléatoire. On parle alors d’une méthode d’initialisation semi-aléatoire. Une autre approche consiste à initialiser les tractes à la frontière entre la matière grise et la matière blanche (Smith et al., 2012c; Girard et al., 2014). Ce genre d’initialisation vient renforcer
l’hypothèse que chaque tracte doit connecter deux points du cortex l’un avec l’autre. De ce fait, on réduit le nombre de tractes qui risquent de se terminer dans la matière blanche, ce qui est anatomiquement non-plausible. Une autre méthode d’initialisation consiste à lancer des tractes à l’intérieur d’une région d’intérêt (ROI) pré-déterminée. Cette région peut pro-venir d’une segmentation manuelle ou automatique, créant ainsi un masque binaire d’un ensemble réduit de la matière blanche. Ce type d’initialisation est utile lorsqu’on cherche à obtenir un faisceau spécifique. L’extraction du CST présenté dans Girard et al. (2012), et auquel l’auteur de cette thèse à collaboré, a fait l’objet d’une telle méthode d’initialisation ciblée.
le pas de propagation Δt : Ce paramètre détermine la distance entre chacun des points de la tracte en cours de génération. Celui-ci varie généralement entre 0.2 mm et 1 mm (Descoteaux et al., 2008; Tournier et al., 2012; Conturo et al., 1999) en fonction de la résolution spatiale de l’image. Un pas de propagation trop grand peut entraîner une diver-gence du faisceau en cours de reconstruction vers un faisceau adjacent. Un pas trop petit entraîne conséquemment une augmentation du nombre de points par tracte. Cette augmen-tation ajoute non seulement du poids au fichier de tractes, en affectant ainsi l’interaction. Des méthodes de compressions ont été proposées afin de réduire la taille des fichiers de tractes (Presseau et al., 2015)
le masque de tractographie : La tractographie de la matière blanche doit impérativement s’effectuer à l’intérieur de celle-ci, là où les directions extraites des données de diffusion sont plus cohérentes. Par exemple, il est inutile d’extraire les maxima dans la région du LCR puisqu’il n’existe aucun faisceau d’axones traversant cette région. L’utilisation d’un masque de la matière blanche généré à partir d’une image T1 est souvent l’option favorisée (Guevara et al., 2011). L’utilisation de cartes probabilistes peuvent aussi être injectées aux algorithmes de tractographie afin de restreindre la propagation de tractes dans les région anatomiquement cohérentes (Smith et al., 2012c; Girard et al., 2014). Des méthodes DTI basées sur des cartes scalaires telles que la FA utilisent cette carte afin d’injecter de l’in-formation sur le type de diffusion sous-jacente. Récemment, deux groupes ont séparément proposé d’utiliser l’information microstructurelle contenue dans l’amplitude de la fODF (Raffelt et al., 2012; Dell’Acqua et al., 2013). Cette amplitude serait en fait proportion-nelle à la densité de fibres sous-jacentes à chaque direction et pourrait être utilisée comme un masque de tractographie.
l’angle d’ouverture (θ) : Ce paramètre permet de régulariser l’allure des tractes. La di-rection de propagation d’une tracte est contrainte par un cône d’ouverture 2θ. Sachant qu’il est impossible d’obtenir des virages abruptes à 90◦ dans la matière blanche, cette
FIGURE 1.9 – Illustration des différents paramètres de tractographie. Image adaptée de (Cote et al., 2013).
contrainte permet de rejeter les tractes où l’angle entre deux points est supérieur àθ. Cette contrainte peut aussi être exprimée à l’aide d’un rayon de courbure R= 2·sin(θ/2)Δt impli-quant le pas de propagationΔt (Tournier et al., 2012). Cependant, si l’on étudie la théorie de la sheet structure (Wedeen et al., 2012b; Catani et al., 2012; Wedeen et al., 2012a; Tax et al., 2016), cette contrainte peut être relaxée afin d’explorer pleinement le voisinage local de chaque voxel.
la longueur maximum (max) : Les tractes plus grandes qu’un seuil max sont
automa-tiquement éliminées par l’algorithme de reconstruction. Ce paramètre permet de filtrer celles qui sont considérées trop longues et qui ne reflètent pas le modèle anatomique réel (ex : boucles). La contrainte de longueur minimum (min) permet d’exclure, quant à elle,
les tractes trop courtes pour les même raisons anatomiques.
Les paramètres énumérés ci-haut seront tous accessibles et modifiables grâce à la tracto-graphie interactive en temps réel décrite au chapitre 3. L’utilisateur sera ainsi en mesure de pouvoir directement analyser l’effet apporté par chacun d’eux et leurs impacts sur le résultat final de la tractographie (Chamberland et al., 2014a, 2015).
1.3.3.3 Tractographie locale déterministe
L’évolution d’une tracte au point p(t) se caractérise généralement par une intégrale curvi-ligne définie comme :
p(t) = p0+
t
0
où v correspond à la direction associée au point p(t). Puisque les images acquises sont discrétisées sur une grille voxelique, la formulation discrète de l’évolution d’un point pn
vers pn+1 se résume à :
pn+1= pn+ v(pn)Δt,
avecΔt le pas de progression défini plus haut. La tractographie locale déterministe consiste donc à suivre l’orientation principale de diffusion en chaque voxel, en avançant dans cette direction à l’aide du pas de propagation jusqu’à l’atteinte d’un critère d’arrêt. S’il existe plus d’une direction au voxel courant, la direction formant l’angle le plus petit avec la direction d’arrivée est choisie, permettant ainsi aux tractes de continuer leur évolution (Mori et al., 1999; Basser et al., 2000; Tournier et al., 2012; Behrens, 2004; Desco-teaux et al., 2009; Conturo et al., 1999; Jones et al., 1999). Cette hypothèse peut cependant s’avérer fausse de dans certains cas et sera remise en question au chapitre 4 (Chamber-land et al., 2016). En somme, les algorithmes déterministes servent souvent d’inspiration afin d’élaborer de nouvelles méthodes de propagation de tractes de par leur simplicité. 1.3.3.4 Tractographie locale probabiliste
La tractographie locale probabiliste est similaire aux méthodes déterministes en terme d’équation de propagation. Cependant, elle considère une incertitude supplémentaire dans les maxima d’une fODF par exemple. Effectivement, la fODF peut être considérée comme la fonction de densité de probabilité de fibres pour la tractographie probabiliste (Desco-teaux et al., 2009; Tournier et al., 2012, 2010; Raffelt et al., 2012). Au lieu de propager la tracte le long du maxima de l’ODF, les algorithmes probabilistes pigent une direction aléa-toire dans un cône d’ouverture autour du lobe correspondant à la direction d’entrée dans le voxel. Chaque voxel est connecté aux autres voxels avec une certaine probabilité. Si suffi-samment de tractes sont générées, la plupart des voxels du cerveau seront connectés par au moins une tracte. Les tractogrammes probabilistes contiennent bien souvent un plus grand nombre de faux positifs (Neher et al., 2015; Cote et al., 2013; Maier-Hein et al., 2016). Des techniques permettant d’inclure de l’information anatomique a priori (Smith et al., 2012b; Girard et al., 2014) ainsi que du filtrage a posteriori (Smith et al., 2013a; Pestilli et al., 2014; Daducci et al., 2015) ont été proposées afin de ne conserver que les tractes les plus plausibles.
1.3.4 Applications neurochirurgicales
Contrairement à la tractographie traditionellement effectuée sur une large cohorte de su-jets sains, la tractographie en contexte opératoire se doit d’être adaptée à chaque sujet afin
renforcer cette prémisse. Plusieurs facteurs entravent l’application de la tractographie en contexte opératoire. Chez les patients, le temps d’imagerie, c’est-à-dire l’acquisition des données brutes, est limité par rapport aux sujets sains pour de multiples raisons. Entre autres, un patient pourrait avoir de la difficulté à être allongé dans un scanneur pendant plusieurs minutes, sans engendrer d’artefacts de mouvement. De plus, dans les cas lésion-nels, la lésion elle-même (ex : tumeur infiltrative) complexifie la tractographie, diminuant ainsi sa précision. Une résection maximale est souvent requise afin d’établir un diagnostic sur une base histologique et aussi de réduire l’effet de masse engendré par la tumeur. Ce-pendant, en raison de l’hétérogénéité et de la nature infiltrante des gliomes11, la résection d’un tel type de tumeur se trouvant à proximité des zones éloquentes comporte un risque de déficit neurologique au niveau post-opératoire (Sanai et al., 2008).
Le faisceau pyramidal (l’une des structures les plus importantes de la matière blanche) marque la toute première apparition de la tractographie dans un contexte neurochirurgical (Coenen et al., 2001) (figure 1.10). Outre le faisceau cortico-spinal, les radiations optiques (Chen et al., 2009; Kamada et al., 2005) ainsi que le faisceau arqué (Kamada et al., 2007; Catani et al., 2005) sont des faisceaux majeurs qui ont reçu une attention particulière. La raison en est toute simple : les fonctions visuelles et de langage respectives à ces faisceaux sont d’une importance majeure pour l’être humain.
1.3.4.1 Résection du lobe temporal
Les radiations optiques sont communément définies en trois parties, à savoir la portion supérieure, centrale et inférieure, correspondant chacune à différentes zones du champ vi-suel (Ebeling et Reulen, 1988). En particulier, la boucle de Meyer fait partie du faisceau inférieur, qui débute à partir des noyaux géniculaires latéraux, se propageant antérieure-ment autour de la corne temporale du ventricule latéral, pour finaleantérieure-ment se reprojeter vers le pôle occipital (Ebeling et Reulen, 1988; Benjamin et al., 2014; Rubino et al., 2005).
11Les glioblastomes sont un groupe de tumeurs hautement hétérogènes représentant près de 31% des cas
de tumeurs au cerveau et près de 80% des cas de tumeurs malignes (Zhu et al., 2012). En 2007, l’Organi-sation Mondiale de la Santé (WHO) a émis une échelle permettant la classification des différents types de tumeurs, selon leur grade. Les gliomes de grade I et II sont classifiés comme étant des tumeurs de bas grade, alors que les gliomes de grade III et IV en sont de haut grade. Les patients atteints d’une tumeur de grade I ou II ont une espérance de vie généralement plus grande que 5 ans, alors que ceux atteints d’une tumeur de grade III ou IV survivent en moyenne de 1 à 3 ans (Louis et al., 2016). À noter qu’en 2016, le WHO a émis une nouvelle classification qui permet de mieux séparer les différents types de tumeurs en fonction de leurs propriétées moléculaires.
FIGURE1.10 – Première apparition de la tractographie en contexte opératoire. On y voit 2 sujets (A et B) atteints d’une tumeur située dans le cortex moteur, engendrant un effet de masse sur le faisceau pyramidal. Image tirée de (Coenen et al., 2001) avec permission de Wolters Kluwer Health.
Ce faisceau, bien connu grâce à la dissection Klingler, a été étudié intensivement dans le passé (Ebeling et Reulen, 1988; Choi et al., 2006; Chowdhury et Khan, 2010; Peltier et al., 2006; Peuskens et al., 2004; Pujari et al., 2008; Rubino et al., 2005; Sincoff et al., 2004; Ture et al., 2000), principalement en raison de sa fonction : transmettre l’information vi-suelle au cortex visuel. La radiation optique est également l’une des voies primaires de la matière blanche à atteindre une myélinisation complète (Kinney et al., 1988). Fait impor-tant, l’étendue et ainsi que l’angulation de la boucle de Meyer varie largement de manière inter-individuelle (Ebeling et Reulen, 1988; Goga et Ture, 2015), ce qui complexifie sa comparaison entre différents sujets ou encore avec des mesures démographiques.
D’un point de vue neurochirurgical, toute opération ciblant les structures mésiales tem-porales présente un risque potentiel d’induire des déficits visuels au patient (Lilja et al., 2015; Schmitt et al., 2014; Winston et al., 2011). Par exemple, la résection du lobe est un traitement bien établi et efficace pour l’épilepsie du lobe temporal (Wiebe et al., 2001), une maladie neurologique caractérisée par la répétition de crises non provoquées. Cepen-dant, il est d’un enjeu crucial pour les neurochirurgiens de minimiser le risque d’engendrer une nouvelle morbidité pour le patient lors de l’opération, tout en maximisant l’étendue de la résection. Le danger dans de telles interventions est donc d’éviter le plus que possible la boucle de Meyer, située à proximitée du lobe temporal (figure 1.12).
Comme il en sera question au chapitre 4, grand nombre d’études en tractographie ont tenté de reconstituer les radiations optiques (Benjamin et al., 2014; Clatworthy et al., 2010; Dayan et al., 2015; Hofer et al., 2010; Lilja et al., 2014; Sherbondy et al., 2008b;
FIGURE 1.11 – Illustration des radiations optiques. Image adaptée et courtoisie de Dr. Patrick Roth (Hackensack University).
FIGURE 1.12 – Tractographie de la radiation optique (vert) mise en contexte avec une surface du cerveau (mauve). La ligne bleu indique la plus courte distance entre la boucle de Meyer et le pôle du lobe temporal.
Tax et al., 2014a; Winston et al., 2011; Wu et al., 2012; Yamamoto et al., 2005; Yogara-jah et al., 2009; Bernier et al., 2014; Kammen et al., 2015; Martinez-Heras et al., 2015; Nowell et al., 2015; Renauld et al., 2016), mais la reconstruction précise de ce faisceau demeure incomplète à ce jour.
Se faisant, l’une des questions les plus soulevées consiste à se demander à quel point les tractes générées sont-elles fidèles à ce qui se retrouve à l’intérieur du cerveau humain ? La validation des résultats est loin d’être une étape facile. Les paramètres impliqués dans les algorithmes de reconstructions de fibres reposent donc en grande partie sur les
connais-sances anatomiques existantes dans la littérature. Des dissections ex vivo (Zemmoura et al., 2014) peuvent aussi être effectuées pour des fins de comparaisons, bien qu’elle requièrent une expertise exceptionnelle. L’ajout de traceurs microbiologiques est aussi une option envisageable, bien que complexe (Dauguet et al., 2007; Knosche et al., 2015). Pour toutes ces raisons, la validation des tractes est donc plus souvent de nature qualitative que de nature quantitative.
De plus, il est important de mentionner que notre capacité à reconstruire certains fais-ceaux avant la chirurgie n’implique pas que la fonction associée est automatiquement pré-servée. La tractographie doit donc être utilisée comme un outil permettant l’étude de la structure. Pour évaluer la fonction, les chirurgiens doivent avoir recours à d’autres tech-niques d’imagerie telles que l’IRM fonctionnelle (IRMf) ainsi qu’à la stimulation corticale et sous-corticale au niveau per-opératoire. C’est en combinant ces différentes modalitées qu’une cartographie plus complète du cerveau humain pourra être dressée. Il est important de mentionner que ces différentes méthodes ne rivalisent pas les unes avec les autres, mais devraient être utilisées de manière complémentaire.
1.4 IRM fonctionnelle 1.4.1 Principe et acquisition
L’IRMf capte les effets vasculaires du cerveau qui sont associés à des changements dans l’oxygénation du sang. En effet, les neurones actifs ont besoin d’oxygène pour métabo-liser le glucose, la source primaire d’énergie neuronale. Pour répondre à ce besoin, une augmentation du sang oxygéné s’effectue dans la zone activée. Dans les faits, plus d’oxy-gène est fourni à la zone d’activation qu’il en est nécessaire, ce qui provoque une nette diminution du sang désoxygéné dans la région. Plus précisément, l’oxyhémoglobine est diamagnétique et possède des propriétés magnétiques différentes de la désoxyhémoglo-bine, qui elle, est paramagnétique. L’afflux de sang oxygéné dans une région démontrant une augmentation de l’activité neuronale modifie ainsi les propriétés magnétiques de cette région.
L’imagerie basée sur le niveau d’oxygène dans le sang (Blood Oxygen Level Dependent ou BOLD) nous procure de l’information sur les changements locaux d’oxygénation de sang au cours du temps à l’aide d’un protocole d’imagerie pondérée en T2*. Le signal T2* décroît plus lentement dans les régions riches en oxygène, ce qui entraîne une plus forte intensité du signal (Ogawa et al., 1990, 1992; Kwong et al., 1992). Semblable à d’autres modalités d’imagerie par IRM, l’IRMf permet d’obtenir une résolution spatiale
