Impact populationnel de l'adoption d'un calendrier mixte de vaccination contre les virus du papillome humain au Québec : une étude de modélisation

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Impact populationnel de l’adoption d’un calendrier mixte

de vaccination contre les virus du papillome humain au

Québec :

une étude de modélisation

Mémoire

Étienne Racine

Maîtrise en santé publique - avec mémoire

Maître ès sciences (M. Sc.)

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Impact populationnel de l’adoption d’un calendrier mixte

de vaccination contre les virus du papillome humain au

Québec : Une étude de modélisation

Mémoire

Étienne Racine

Sous la direction de :

Chantal Sauvageau, directrice de recherche

Marc Brisson, codirecteur de recherche

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Résumé

En 2018, la province de Québec a modifié son calendrier de vaccination contre les virus du papillome humain (VPH), remplaçant le calendrier comportant 2 doses de vaccin nonavalent par un calendrier de vaccination mixte, comportant une dose de vaccin nonavalent suivie d’une dose de vaccin bivalent. Toutefois, l’efficacité clinique et la durée de protection conférées par ce calendrier mixte ne sont pas connues avec précision, impliquant une incertitude quant à son impact populationnel sur l’incidence des maladies associées aux VPH. L’impact populationnel du calendrier mixte au Québec a été évalué à l’aide d’une étude de modélisation mathématique. Le modèle utilisé (HPV-ADVISE) est basé sur les individus et simule la dynamique de transmission des VPH à l’échelle populationnelle. Les mesures d’impact considérées incluent la réduction prédite par le modèle du taux d’incidence et du nombre total de cas des maladies attribuables aux VPH. L’effet de l’incertitude quant à l’efficacité vaccinale et la durée de protection sur l’impact du calendrier mixte a été exploré à l’aide d’analyses de sensibilité univariées.

Pour les lésions cancéreuses et précancéreuses, les simulations ont globalement prédit une faible différence d’impact entre les scénarios les plus plausibles du calendrier mixte et le calendrier comportant 2 doses de vaccin nonavalent, conséquence de l’importance inférieure du fardeau attribuable aux génotypes 31/33/45/52/58 comparativement aux génotypes 16/18.

L’impact sur l’incidence des condylomes s’est avéré beaucoup plus sensible à la durée de protection qu’à l’efficacité vaccinale. Pour les scénarios jugés plausibles, la réduction à long terme du taux d’incidence des condylomes a été prédite entre ~ 50 % (durée de protection de 20 ans) et 90 % (protection à vie, efficacité de 75 à 100 %). Cette grande variabilité dans les prédictions du modèle suggère qu’une surveillance populationnelle des infections à VPH et des condylomes suite à l’implantation du calendrier mixte pourrait être indiquée.

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Abstract

In 2018, the province of Québec (Canada) modified its vaccination schedule against human papilloma virus (HPV), replacing the 2-dose nonavalent schedule by a mixed schedule, comprising a single dose of nonavalent vaccine followed by a single dose of bivalent vaccine. However, clinical efficacy and duration of protection conferred by this mixed schedule are not known precisely, implying a level of uncertainty with respect to its population-level impact on HPV-associated diseases.

The population-level impact of mixed HPV vaccination in Québec was examined with a mathematical modeling study. We used an individual-based model (HPV-ADVISE) that simulates HPV transmission dynamics at the population level. Impact measures that were considered in this study include model-predicted percentage reduction in incidence rate and in total number of cases of diseases attributable to HPV infections. The effect of uncertainty regarding vaccine efficacy and duration of protection on mixed schedule populational impact was explored with deterministic univariate sensitivity analyses.

For precancerous and cancerous lesions attributable to HPV infections, the model globally predicted a small impact difference between the more plausible scenarios for the mixed schedule and the 2-dose nonavalent schedule. This is a consequence of the lesser populational importance of the disease burden attributable to genotypes 31/33/45/52/58 compared to genotypes 16/18.

The impact on condyloma (anogenital warts) incidence proved much more sensitive to duration of protection compared to vaccine efficacy. For plausible mixed schedule scenarios, long-term percentage reduction of condyloma incidence rate was predicted between ~ 50 % (20 years protection scenario) and 90 % (lifelong protection and 75 % to 100 % efficacy scenarios). The high variability in model predictions within plausible scenarios suggests that populational surveillance of HPV infections and condyloma incidence following the introduction of the mixed schedule could be indicated.

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Table des matières

Résumé ... ii

Abstract ... iii

Table des matières ... iv

Liste des figures, tableaux, illustrations ... vii

Liste des abréviations, sigles, acronymes ... xi

Remerciements ... xiii

Introduction ... 1

Chapitre 1 – Généralités sur les infections par les virus du papillome humain ... 3

1.1 Physiopathologie des infections aux VPH ... 3

1.2 Histoire naturelle des infections aux VPH ... 3

1.2.1 Histoire naturelle des infections aux VPH à haut risque de cancer ... 4

1.2.2 Histoire naturelle des infections aux VPH à faible risque de cancer ... 5

1.3 Fardeau des maladies attribuables aux VPH à l’échelle mondiale ... 6

1.3.1 Lésions cancéreuses ... 6

1.3.2 Condylomes ... 9

1.4 Fardeau des maladies attribuables aux VPH au Québec ... 10

1.4.1 Prévalence des infections aux VPH ... 10

1.4.2 Lésions cancéreuses ... 11

1.4.3 Condylomes ... 12

1.5 Vaccination contre les VPH ... 13

1.5.1 Études comparatives d’immunogénicité - 2 doses comparativement à 3 doses ... 14

1.5.2 Études sur l’efficacité de moins de 3 doses de vaccin ... 15

1.5.2.1 Efficacité de moins de 3 doses contre les infections incidentes et persistantes ... 15

1.5.2.2 Efficacité de moins de 3 doses contre les lésions précancéreuses et cancéreuses ... 17

1.5.2.3 Efficacité de moins de 3 doses contre les condylomes ... 19

1.5.3 Études sur l’immunogénicité des calendriers de vaccination mixtes ... 20

1.5.4 Vaccination contre les VPH au Québec ... 22

1.6 Modélisation de la vaccination contre les VPH ... 23

1.7 Objectif de recherche ... 26

Chapitre 2 – Méthodes ... 27

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2.1.1 Modélisation des caractéristiques sociodémographiques et comportementales ... 27

2.1.2 Modélisation des mécanismes de formation et de dissolution des partenariats sexuels ... 28

2.1.3 Modélisation de la transmission des VPH et de l’histoire naturelle des maladies associées ... 29

2.1.4 Calibration du modèle ... 30

2.2 Modélisation de la vaccination ... 30

2.2.1 Modélisation de l’efficacité vaccinale ... 30

2.2.2 Modélisation de la durée de protection ... 31

2.2.3 Modélisation des calendriers de vaccination ... 31

2.2.4 Scénarios de l’analyse de sensibilité ... 32

2.3 Mesures d’impact ... 34

Chapitre 3 – Résultats ... 36

3.1 Impact populationnel sur les lésions précancéreuses CIN 2/3 ... 36

3.2 Impact populationnel sur les lésions cancéreuses attribuables aux VPH ... 37

3.2.1 Carcinomes épidermoïdes du col utérin ... 38

3.2.2 Adénocarcinomes du col utérin ... 39

3.2.3 Autres carcinomes associés aux VPH ... 39

3.3 Impact populationnel sur les condylomes ... 48

Chapitre 4 – Discussion ... 53

4.1 Conclusions principales ... 53

4.2 Plausibilité des scénarios considérés dans l’analyse de sensibilité ... 55

4.3 Messages clés pour la prise de décision en santé publique ... 56

4.4 Autres implications pour les juridictions de santé publique ... 57

4.5 Comparaison avec d’autres études de modélisation et autres publications ... 58

4.6 Forces de l’étude ... 59

4.6.1 Modèle basé sur les individus ... 59

4.6.2 Exploration exhaustive de l’espace des paramètres vaccinaux ... 60

4.7 Limites de l’étude ... 61

4.7.1 Modélisation des caractéristiques démographiques et du comportement sexuel ... 61

4.7.2 Modélisation de l’histoire naturelle des maladies ... 62

4.7.3 Modélisation des propriétés du vaccin ... 63

4.7.4 Élimination stochastique des génotypes 6 et 11 ... 64

4.8 Validité externe ... 64

(7)

4.9.1 Surveillance populationnelle ... 65

4.9.2 Analyse coût-efficacité ... 66

4.9.3 Application à d’autres juridictions de santé publique ... 67

Conclusion ... 68

Bibliographie ... 70

Annexe A – Structure démographique du modèle ... 79

Annexe B – Incidence des cancers associés aux VPH touchant des sites anatomiques autres que le col de l’utérus ... 80

Annexe C – Sensibilité de l’impact populationnel sur la durée de protection ... 91

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Liste des figures, tableaux, illustrations

Liste des figures :

Figure 1.1 : États clinico-pathologiques caractéristiques de l’histoire naturelle de l’infection du col de l’utérus

par un génotype de VPH à haut risque de cancer (17, 24). Les flèches indiquent les transitions possibles entre les différents états. Figure adaptée de Brisson et coll. (12). ... 4

Figure 1.2 : Programme public de vaccination contre les VPH en vigueur au Québec, depuis son implantation

en 2008 jusqu’à aujourd’hui. Figure reproduite avec la permission de C. Sauvageau. ... 23

Figure 2.1 : Schéma représentatif des processus aléatoires de formation-dissolution des couples et de

transmission des VPH par contact sexuel du modèle HPV-ADVISE [adapté de Brisson et coll. (12)]. ... 28

Figure 3.1 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence en fonction du temps des lésions CIN 2/3 depuis le

début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 41

Figure 3.2 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence en fonction du temps des lésions CIN 2/3 depuis le

début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 41

Figure 3.3 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence en fonction du temps des carcinomes

épidermoïdes du col de l’utérus depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 42

Figure 3.4 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence en fonction du temps des carcinomes

épidermoïdes du col de l’utérus depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 42

Figure 3.5 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence en fonction du temps des adénocarcinomes du col

de l’utérus depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 43

Figure 3.6 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence en fonction du temps des adénocarcinomes du col

de l’utérus depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 43

Figure 3.7 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence en fonction du temps des autres cancers associés

aux VPH chez les femmes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 44

aux VPH chez les femmes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 44

aux VPH chez les hommes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 45

aux VPH chez les hommes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 45

Figure 3.11 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence en fonction du temps de condylomes chez les

femmes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 50

femmes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 50

(9)

hommes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 51

Figure B.1 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence en fonction du temps des carcinomes

épidermoïdes de la vulve attribuables aux VPH depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans

post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 82

épidermoïdes de la vulve attribuables aux VPH depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans

post-vaccination, selon la durée de protection. ... 82

épidermoïdes du vagin attribuables aux VPH depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans

épidermoïdes du pénis attribuables aux VPH depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans

épidermoïdes de l’anus attribuables aux VPH chez les femmes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 85

épidermoïdes de l’anus attribuables aux VPH chez les femmes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 85

épidermoïdes de l’anus attribuables aux VPH chez les hommes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 86

épidermoïdes de l’anus attribuables aux VPH chez les hommes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 86

épidermoïdes de l’oropharynx attribuables aux VPH chez les femmes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 87

épidermoïdes de l’oropharynx attribuable aux VPH chez les femmes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 87

épidermoïdes de l’oropharynx attribuables aux VPH chez les hommes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon l’efficacité vaccinale. ... 88

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épidermoïdes de l’oropharynx attribuables aux VPH chez les hommes depuis le début de la vaccination jusqu’à 80 ans post-vaccination, selon la durée de protection. ... 88

Figure D.1 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence des condylomes pour le scénario avec efficacité

vaccinale minimum selon 3 situations : (i) programme québécois complet avec élimination stochastique, (ii) programme québécois complet sans élimination stochastique et (iii) calendrier mixte seulement. ... 94

Figure D.2 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence des condylomes pour le scénario avec durée de

protection de 10 ans selon 3 situations : (i) programme québécois complet avec élimination stochastique, (ii) programme québécois complet sans élimination stochastique et (iii) calendrier mixte seulement. ... 95

Figure D.3 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence des condylomes pour le scénario avec durée de

protection de 20 ans selon 3 situations : (i) programme québécois complet avec élimination stochastique, (ii) programme québécois complet sans élimination stochastique et (iii) calendrier mixte seulement. ... 95

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Liste des tableaux :

Tableau 1.1 : Fardeau mondial des cancers attribuables aux VPH, stratifié selon le site anatomique et les

génotypes étiologiques. Les proportions attribuables en fonction du génotype représentent la proportion des cas causés par ces génotypes parmi les cas attribuables aux VPH. Les données rapportées dans ce tableau proviennent des synthèses effectuées par de Martel et coll. (46) et par de Sanjosé et coll. (48). ... 7

Tableau 1.2 : Fardeau des cancers attribuables aux VPH aux États-Unis selon le site anatomique et les

génotypes causaux. Données synthétisées à partir du Tableau 4 de Saraiya et coll. (49). ... 8

Tableau 1.3 : Prévalence d’infections génitales aux VPH chez les femmes de l’étude PIXEL, stratifiée selon le

groupe d’âge, le statut vaccinal et le type de VPH. Adapté de Goggin et coll. (63). ... 11

Tableau 1.4 : Nombre de cas et taux d’incidence de cancers associés aux VPH selon le site anatomique, tels

que mesurés au Québec entre 2008 et 2010. Données tirées de Sauvageau et coll. (51). ... 12

Tableau 1.5 : Profil d’immunogénicité spécifique aux génotypes vaccinaux induit par un calendrier de

vaccination mixte composé d’une dose de 9-valent suivie d’une dose de 2-valent, comparativement au profil induit par 2 doses de 9-valent. Les doses ont été administrées à 6 mois d’intervalle. TMG tirés de Gilca et coll. (6). ... 21

Tableau 2.1 : Efficacité vaccinale directe et croisée spécifique à chaque génotype pour 2 doses de vaccin

2-valent, 4-valent et 9-valent utilisée dans le modèle. Données d’efficacité vaccinale croisée tirées de Malagón et coll. (134). ... 33

Tableau 2.2 : Ensemble des scénarios considérés pour l’analyse de sensibilité sur l’impact populationnel du

calendrier mixte. ... 35

Tableau 3.1 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence à l’équilibre et du taux d’incidence cumulée sur 80

ans post-vaccination pour les lésions cancéreuses et précancéreuses du col de l’utérus, selon chaque calendrier et scénario de vaccination. ... 46

ans post-vaccination des autres cancers associés aux VPH chez les femmes et chez les hommes, selon chaque calendrier et scénario de vaccination. ... 47

ans post-vaccination des condylomes chez les femmes et chez les hommes, selon chaque calendrier et scénario de vaccination. ... 52

Tableau B.1 : Génotypes inclus dans le calcul du taux d’incidence des carcinomes autres que le carcinome

épidermoïde du col de l’utérus. Voir le Tableau A1 de l’appendice technique de Brisson et coll. (12) pour l’ensemble des références à partir desquelles les distributions de probabilité de développer un cancer ont été calibrées. ... 81

Tableau B.2 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence à l’équilibre et du taux d’incidence cumulée sur

80 ans post-vaccination pour les carcinomes épidermoïdes attribuables aux VPH affectant des sites

anatomiques spécifiques aux sexes (autre que le col de l’utérus), selon chaque scénario de vaccination. ... 89

Tableau B.3 : Pourcentage de réduction du taux d’incidence à l’équilibre et du taux d’incidence cumulée sur

80 ans post-vaccination pour les carcinomes épidermoïdes attribuables aux VPH affectant des sites

anatomiques communs aux deux sexes, selon chaque scénario de vaccination. ... 90

Tableau C.1 : Taux de reproduction effectif des condylomes calculé selon la méthode de McLean et Blower

pour chacun des scénarios de l’analyse de sensibilité de la présente étude. Ce calcul présume une durée moyenne d’activité sexuelle à risque !" égale à 30 ans, une couverture vaccinale # égale à 75 %, une vaccination à l’âge de 10 ans et un début d’activité sexuelle à l’âge de 15 ans. ... 92

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Liste des abréviations, sigles, acronymes

Liste des abréviations :

2-valent Bivalent

4-valent Quadrivalent

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Liste des sigles et acronymes :

CDC Centers for Disease Control and Prevention

CIN Cervical intraepithelial neoplasia

CIQ Comité sur l’immunisation du Québec

CIRN Canadian Immunization Research Network

CONNECT CONtact and Network Estimation to Control infectious disease Transmission

CVT Costa Rica HPV Vaccine Trial

HARSAH Hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes

HITCH HPV Infection and Transmission among Couples through Heterosexual activity

HPV-ADVISE Human Papilloma Virus Agent-based Dynamic model for VaccInation and Screening Evaluation

INSPQ Institut national de santé publique du Québec

ITS Infection transmise sexuellement

LIGE Lésion intraépithéliale de haut grade

MADO Maladie à déclaration obligatoire

MSSS Ministère de la Santé et des Services sociaux

NCI National Cancer Institute

OMS Organisation mondiale de la santé

PISCES Psychosocial Impact of abnormal pap Smear and Condyloma in Canada, an

Epidemiological Study

PIXEL Portrait de la santé sexuelle des jeunes adultes au Québec

QALY Quality Adjusted Life Year

QUEST QUadrivalent HPV Evaluation STudy

RAMQ Régie de l’assurance maladie du Québec

SIRV Susceptible-Infected-Recovered-Vaccinated

TMG Titre moyen géométrique

VIH Virus de l’immunodéficience humaine

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Remerciements

Je tiens à remercier toutes les personnes ayant contribué, de près ou de loin, à la réussite de ce mémoire de maîtrise. Tout d’abord, je voudrais exprimer ma grande reconnaissance envers ma directrice Chantal Sauvageau pour son ouverture, sa disponibilité, son efficacité hors pair et ses précieux conseils, qui m’ont permis de naviguer avec succès à travers bon nombre d’embûches durant les dernières années.

J’aimerais également témoigner ma sincère gratitude à mon co-superviseur Marc Brisson et à toute son équipe de recherche, notamment Mélanie Drolet, Jean-François Laprise, Élodie Bénard et Dave Martin, pour m’avoir accueilli dans leur groupe et pour avoir mis à ma disposition tous les outils et l’encadrement nécessaires afin de mener à bien ce projet. J’ai appris énormément au cours de mon séjour à l’unité de recherche et j’espère pouvoir continuer à collaborer activement dans le futur.

Je n’oublie pas non plus tous mes collègues du programme de résidence en santé publique et médecine préventive de l’Université Laval, qui m’ont écouté et encouragé depuis mon arrivée parmi eux.

Enfin, je veux remercier de tout cœur ma conjointe Marie-Eve pour son support inconditionnel et sa patience à toute épreuve.

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Introduction

En septembre 2018, la province de Québec est devenue la première juridiction au monde à adopter un calendrier de vaccination mixte contre les virus du papillome humain (VPH) (1). Ce calendrier mixte, consistant en une dose de vaccin nonavalent suivie d’une dose de vaccin bivalent, a remplacé l’ancien calendrier à deux doses de vaccin nonavalent qui était en vigueur depuis 2016. Ce changement de calendrier de vaccination a été motivé par deux éléments principaux. D’abord, quelques études ont mesuré l’immunogénicité induite par divers calendriers de vaccination mixtes, définis par l’administration de vaccins différents contre les VPH chez un même individu. Les calendriers mixtes pour lesquels des données d’immunogénicité ont été publiées incluent une, deux ou trois doses de vaccin quadrivalent suivies d’une dose de vaccin bivalent (2, 3), trois doses de vaccin quadrivalent suivies d’une dose ou trois doses de vaccin nonavalent (4, 5), ainsi qu’une combinaison d’une dose de vaccin nonavalent et une dose de vaccin bivalent, peu importe l’ordre (6). Parmi ces études, Gilca et coll. ont notamment démontré qu’un calendrier mixte d’une dose de vaccin nonavalent suivie d’une dose de vaccin bivalent induit, chez tous les participants, une réponse immunitaire contre les neuf génotypes viraux inclus dans le vaccin nonavalent (6). Par ailleurs, le coût d’une dose de vaccin bivalent est actuellement inférieur à celui d’une dose de vaccin nonavalent, permettant de réaliser des économies de l’ordre de 3 millions de dollars canadiens par cohorte vaccinée avec le calendrier mixte, comparativement à deux doses de nonavalent (7). Cet argent a notamment permis d’offrir la vaccination aux cohortes de garçons en 3e_{année du secondaire.}

Malgré l’avancement des connaissances quant à l’utilisation de calendriers de vaccination mixtes contre les VPH, il persiste des incertitudes quant aux impacts populationnels de leur adoption. Notamment, la relation entre les taux d’anticorps induits par la vaccination et le niveau de protection contre l’infection aux VPH et ses manifestations cliniques potentielles demeure imprécise, et ce, pour tous les calendriers de vaccination. La durée de protection conférée est également inconnue au-delà de 11 ans post-vaccination (8-11). Par conséquent, la transposition des données d’immunogénicité du calendrier mixte nonavalent-bivalent en information relative à son efficacité-terrain demeure un processus indirect. Notamment, l’influence des incertitudes relatives à l’efficacité vaccinale directe et à la durée de protection spécifiques à chaque génotype de VPH doit être explorée. De plus, ce calendrier est implanté au sein d’une population possédant déjà une certaine immunité de groupe, acquise suite au programme public de vaccination contre les VPH implanté au Québec depuis 2008. Les effets dynamiques de cette immunité de groupe doivent être inclus dans une analyse d’impact populationnel, car ils entraînent des effets de cohorte significatifs.

Les modèles mathématiques s’avèrent un outil d’investigation pratique pour examiner l’impact populationnel d’un nouveau calendrier de vaccination, l’influence des diverses sources d’incertitude et les effets non linéaires comme l’immunité de groupe. L’objectif principal de ce projet de maîtrise est d’examiner, à l’aide d’une étude

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de modélisation, l’impact populationnel de l’adoption du calendrier mixte de vaccination en remplacement du calendrier à deux doses de nonavalent. La comparaison entre l’impact du calendrier mixte et l’impact de 2 doses de nonavalent est effectuée à l’aide d’un modèle dynamique basé sur les individus, appelé HPV-ADVISE (Human Papilloma Virus Agent-based Dynamic model for VaccInation and Screening Evaluation) (12). HPV-ADVISE permet de prédire, sur plusieurs décennies, l’évolution de l’épidémiologie des infections aux VPH et des pathologies associées à la suite de l’introduction d’un programme de vaccination. Un ensemble de scénarios sont simulés, où l’efficacité vaccinale et la durée de protection du calendrier mixte sont variées. Des prédictions spécifiques à chaque scénario de calendrier mixte quant à la réduction du taux d’incidence des pathologies associées aux VPH sont obtenues, puis comparées avec les prédictions calculées avec 2 doses de nonavalent. Cette étude de modélisation pourrait servir de guide aux autorités de santé publique en quantifiant les impacts positifs et négatifs associés à l’adoption d’un calendrier mixte tout en tenant compte de plusieurs sources d’incertitude, ainsi qu’en précisant la nature des projets d’évaluation et de surveillance à mettre en place. Les prédictions du modèle pourraient être ultérieurement comparées aux données de surveillance épidémiologique, ce qui permettrait de potentiellement mesurer plus précisément l’efficacité vaccinale spécifique à chaque génotype, de raffiner les prédictions d’impact populationnel et de soutenir le Comité sur l’immunisation du Québec (CIQ) dans ses recommandations futures, si nécessaire.

Ce mémoire est structuré de la façon suivante. Au chapitre 1, un survol de la physiopathologie et du fardeau des infections aux VPH est présenté, accompagné d’une revue de la littérature pertinente sur l’efficacité et l’immunogénicité de la vaccination contre les VPH. L’objectif scientifique principal y est également formulé en détail. Le chapitre 2 décrit les méthodes d’investigation employées lors de la réalisation de cette étude. Les éléments essentiels de la structure du modèle mathématique y sont expliqués. Ce portrait est complété par une description des méthodes de modélisation des calendriers et scénarios de vaccination qui sont simulés. Les résultats des simulations sont présentés au chapitre 3. Les mesures d’impact populationnel considérées dans cette étude sont la réduction du taux d’incidence des principales manifestations cliniques attribuables aux VPH. Le quatrième et dernier chapitre est consacré à l’interprétation des résultats et à une discussion de leurs implications pour les intervenants en santé publique. Le mémoire se termine avec une conclusion rappelant les résultats principaux et ouvrant certaines avenues de recherche future.

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Chapitre 1 – Généralités sur les infections par les

virus du papillome humain

1.1 Physiopathologie des infections aux VPH

Les virus du papillome humain (VPH) constituent une famille de plus de 200 génotypes viraux distincts non enveloppés à ADN double brin, possédant un tropisme spécifique pour les tissus humains épithéliaux (13, 14). Environ une quarantaine de ces virus se transmettent par voie sexuelle chez l’humain et représentent l’infection transmise sexuellement (ITS) la plus fréquente (15). Par exemple, aux États-Unis, il a été estimé que plus de 80 % des hommes et femmes auront contracté au moins une infection à VPH avant l’âge de 45 ans, avec un risque moyen à vie d’infection d’environ 85 % chez les femmes et 91 % chez les hommes (16).

Les VPH infectent spécifiquement les cellules épithéliales basales et dérèglent les mécanismes de régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose, notamment à l’aide des oncoprotéines E6 et E7 (17, 18), menant à la formation de lésions épithéliales prolifératives (19). Parmi les tissus fréquemment atteints par les VPH, on retrouve l’épithélium cutané ainsi que les muqueuses du col de l’utérus, du vagin, de la vulve, du pénis, de l’anus et de la sphère oropharyngée. Les manifestations cliniques associées à l’infection aux VPH couvrent un large spectre, incluant les verrues cutanées communes, les verrues anogénitales (aussi appelées condylomes), la papillomatose laryngée récurrente ainsi que plusieurs cancers et les lésions précancéreuses les précédant (20). L’acquisition d’une infection à un VPH se produit par contact direct entre un tissu infecté (peau ou muqueuse) et un tissu sain susceptible à l’infection (peau ou muqueuse). Le tissu sain doit généralement présenter des microabrasions, microdéchirures ou autres atteintes à son intégrité physique afin que les particules virales puissent atteindre leur cible spécifique (17, 21).

1.2 Histoire naturelle des infections aux VPH

Le système immunitaire parvient à éliminer plus de 50 % des infections incidentes aux VPH en moins de 8 mois, et 90 % des infections incidentes en moins de 2 ans, de sorte que l’infection aux VPH demeure majoritairement transitoire et asymptomatique (17, 22, 23). Par contre, certains génotypes possèdent une probabilité accrue d’échapper aux défenses immunitaires et d’entraîner conséquemment une infection chronique, persistante. Une telle infection persistante constitue vraisemblablement l’étape initiale de la pathogenèse des cancers associés aux VPH (col utérin, sphères anogénitale et oropharyngée) (24). Les génotypes associés le plus fréquemment aux cancers anogénitaux et oropharyngés incluent les VPH 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 (25). Au niveau du col de l’utérus, l’infection aux VPH est reconnue comme cause nécessaire à la carcinogenèse (26). Plusieurs génotypes de VPH associés au développement du cancer du col de l’utérus sont d’ailleurs classifiés comme carcinogènes avérés chez l’humain (25, 27).

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1.2.1 Histoire naturelle des infections aux VPH à haut risque de cancer

La progression de l’infection persistante vers le cancer du col de l’utérus s’effectue selon une succession d’étapes qui s’échelonnent sur quelques décennies (17, 24). La caractérisation de cette séquence évolutive repose essentiellement sur la morphologie histopathologique du tissu infecté. L’infection persistante progresse d’abord vers une lésion précurseur au cancer, soit la lésion cervicale intraépithéliale (CIN, de l’anglais cervical

intraepithelial neoplasia). Les CIN se subdivisent en trois sous-groupes (CIN 1, CIN 2 et CIN 3) selon la sévérité

de la dysplasie épithéliale (légère, modérée ou sévère respectivement). La progression vers le cancer suit séquentiellement cette gradation de la dysplasie. Il est impossible de passer directement d’une lésion CIN 1 à un carcinome envahissant sans traverser préalablement, dans l’ordre, les stades CIN 2 et CIN 3. Par ailleurs, la progression entre les différents stades de lésion cervicale intraépithéliale est réversible. Par exemple, une lésion CIN 2 peut régresser spontanément vers une lésion CIN 1 sous l’action du système immunitaire. La progression au carcinome envahissant à partir d’une lésion CIN 3 demeure par contre irréversible. La séquence de progression d’infection persistante jusqu’au carcinome épidermoïde du col de l’utérus est résumée à la Figure 1.1

.

Les cancers associés aux VPH touchant la sphère anogénitale suivent une séquence de progression similaire. L’étape initiale est une lésion précurseur intraépithéliale et le temps de latence caractéristique de la séquence est de l’ordre de plusieurs années, voire décennies (28-31). La lésion précurseur des cancers de la sphère oropharyngée associés aux VPH demeure toutefois élusive (31, 32). Parmi tous les carcinomes associés au VPH, l’histoire naturelle du carcinome épidermoïde du col de l’utérus demeure la mieux comprise à ce jour. Le long temps de latence des carcinomes associés aux VPH implique que l’âge médian au diagnostic est substantiellement plus élevé que l’âge médian à l’acquisition de l’infection causative. Par exemple, aux États-Unis, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ont estimé l’âge médian au diagnostic de cancer associé aux VPH chez les femmes (selon le site anatomique) à 49 ans (col utérin), 66 ans (vulve), 67 ans (vagin)

Figure 1.1 : États clinico-pathologiques caractéristiques de l’histoire naturelle de l’infection du col de l’utérus par

un génotype de VPH à haut risque de cancer (17, 24). Les flèches indiquent les transitions possibles entre les différents états. Figure adaptée de Brisson et coll. (12).

(19)

ou 62 ans (anus et oropharynx). En comparaison, l’âge médian d’acquisition de l’infection causale dans le cas du carcinome du col de l’utérus a été estimé à 20,6 ans (20,1 – 21,1) dans une étude de modélisation par Burger et coll. (33). Chez les hommes, l’âge moyen au diagnostic de cancer selon le site est estimé à 69 ans (pénis), 59 ans (anus) et 61 ans (oropharynx) (34).

Les carcinomes associés aux VPH se manifestent cliniquement par des lésions exophytiques ou infiltrantes, pouvant s’étendre directement aux tissus contigus et pouvant également se disséminer à distance par voies lymphatique et/ou hématogène (17). Les symptômes de carcinome invasif plus spécifiques au col de l’utérus incluent notamment des pertes vaginales anormales, des saignements vaginaux anormaux (post-coïtaux ou intermenstruels), de la douleur dorso-pelvienne, de l’anurie et un lymphœdème d’un membre inférieur (35).

1.2.2 Histoire naturelle des infections aux VPH à faible risque de cancer

Les pathologies associées à l’infection aux VPH ne se limitent pas aux cancers et à leurs précurseurs. Certains génotypes tels que les VPH 6 et 11 causent notamment le développement d’environ 90 % des condylomes (36, 37). Les condylomes sont des lésions exophytiques prolifératives bénignes, mais contagieuses, de la sphère anogénitale. Ils ne comportent aucun risque intrinsèque d’envahissement malin, et ne représentent donc pas une menace directe à la survie de l’individu atteint (17). Ils peuvent toutefois entraîner des difficultés au niveau du fonctionnement sexuel, ainsi qu’une détresse psychologique à ne pas négliger (36). La progression de l’infection incidente jusqu’au condylome se produit beaucoup plus rapidement que la progression vers une lésion cancéreuse. En effet, le temps de latence médian entre l’infection incidente et un condylome détectable cliniquement est estimé entre 3 et 6 mois chez les femmes (36, 38), et entre 9 et 12 mois chez les hommes (39-41). Avant l’ère vaccinale, l’âge médian au diagnostic était estimé entre 20 et 24 ans chez les femmes et entre 25 et 29 ans chez les hommes (aux États-Unis), soit aux alentours du pic d’activité sexuelle (42).

Les VPH 6 et 11 sont également responsables d’une lésion récurrente affectant l’appareil respiratoire, soit la papillomatose laryngée. Cette nomenclature est toutefois légèrement imprécise, puisque les lésions caractéristiques à cette pathologie peuvent se manifester à n’importe quel endroit de la muqueuse respiratoire (43). Tout comme les condylomes, la papillomatose laryngée est une maladie bénigne, sans potentiel malin reconnu. Les symptômes les plus fréquemment rapportés incluent une raucité de la voix, une toux chronique, de la dyspnée et des infections respiratoires récurrentes. Dans certains cas, les papillomes peuvent toutefois croître au point d’obstruer le flot aérien dans les voies respiratoires, allant jusqu’à menacer la vie des patients.

(20)

1.3 Fardeau des maladies attribuables aux VPH à l’échelle mondiale

1.3.1 Lésions cancéreuses

Un lourd fardeau de maladies est attribuable aux VPH à l’échelle planétaire (44, 45). Tout d’abord, le cancer du col de l’utérus représente le quatrième cancer le plus fréquemment diagnostiqué mondialement chez les femmes, avec une incidence et une mortalité estimées respectivement à 530 000 nouveaux cas et 270 000 décès annuellement (44). L’impact sanitaire du cancer du col de l’utérus se fait ressentir surtout dans les pays sous-développés ou en voie de développement, où 85 % des décès sont recensés (44). Les pays développés ne sont pas entièrement épargnés pour autant, avec une incidence annuelle estimée à 83 000 nouveaux cas et un taux de mortalité annuel de l’ordre de 2 décès par 100 000 femmes (45).

Contrairement aux cancers du col de l’utérus, les carcinomes épidermoïdes de la vulve, du vagin, du pénis, de l’anus et de la sphère oropharyngée ne sont pas nécessairement causés par une infection aux VPH. Parmi l’ensemble des cas de carcinomes épidermoïdes associés1_{aux VPH, seule une fraction de ces cas est désignée}

comme attribuable à une infection aux VPH. Les autres cas de carcinomes se manifestant à ces sites anatomiques résultent de mécanismes physiopathologiques distincts. La fraction attribuable aux VPH dépend du site anatomique atteint par le carcinome. À l’échelle mondiale, la fraction des carcinomes épidermoïdes attribuable aux VPH a été estimée à 25 % à la vulve, 78 % au vagin, 51 % au pénis, 88 % à l’anus et 70 % à l’oropharynx (46, 47). Les nombres annuels de cas de carcinomes attribuables à une infection aux VPH sont rapportés dans le Tableau 1.1, selon le site anatomique. Les génotypes 16 et 18 sont responsables de la majorité des cas de cancers attribuables aux VPH, leur fraction attribuable parmi les cancers positifs aux VPH variant entre 64 % et 85 % selon le site anatomique (Tableau 1.1). La fraction attribuable aux génotypes à haut risque 31/33/45/52/58 [inclus dans le vaccin nonavalent (9-valent), mais non inclus dans les vaccins bivalent (2-valent) et quadrivalent (4-(2-valent)] se situe quant à elle entre 5 % et 22 % selon le site anatomique (Tableau 1.1).

1_{Il importe de bien distinguer ici les termes « associé » et « attribuable ». Un carcinome qualifié d’associé aux VPH peut}

être causé par une infection aux VPH, mais cette infection ne représente pas obligatoirement une cause nécessaire à la carcinogenèse. Les carcinomes associés aux VPH touchent les sites anatomiques suivants : le col de l’utérus, la vulve, le vagin, le pénis, l’anus et l’oropharynx. Un cas de carcinome qualifié d’attribuable à une infection aux VPH est considéré comme ayant été causé directement par une infection. Les cas de carcinomes attribuables aux VPH représentent donc une fraction des cas de carcinomes associés aux VPH. Cette fraction est appelée la fraction attribuable aux VPH et est tirée de la littérature.

(21)

Tableau 1.1 : Fardeau mondial des cancers attribuables aux VPH, stratifié selon le site anatomique et les génotypes étiologiques. Les proportions attribuables en

fonction du génotype représentent la proportion des cas causés par ces génotypes parmi les cas attribuables aux VPH. Les données rapportées dans ce tableau proviennent des synthèses effectuées par de Martel et coll. (46) et par de Sanjosé et coll. (48).

Site

anatomique Nombre de nouveaux cas par année Cas attribuables aux VPH par année Fraction attribuable aux VPH (%) Proportion attribuable aux génotypes 16 et 18 (%) (IC à 95%) Proportion attribuable aux génotypes 16,18, 31, 33, 45, 52, 58, 6, 11 (%) (IC à 95%) Nombre de cas

potentiellement évitables par la vaccination, par année

Col de l’utérus 530 000 530 000 100 70,9 (69,9 – 71,8) 89,3 (88,7 – 89,9) 470 000 Vulve 34 000 8 500 24.9 72,6 (68,4 – 76,5) 87,1 (83,8 – 89,9) 7 400 Vagin 15 000 12 000 78.0 63,7 (58,0 – 69,1) 85,3 (80,6 – 89,0) 9 400 Pénis 26 000 13 000 50.0 70,2 (64,8 – 74,9) 84,4 (80,1 – 88,1) 11 000 Anus 40 000 35 000 88.0 84,3 (80,5 – 87,5) 95,3 (92,8 – 97,0) 33 000 Oropharynx 96 000 29 000 30.8 85,2 (80,4 – 89,2) 90,0 (85,8 – 93,3) 26 000 Cavité orale 200 000 4 400 2.2 72,0 (61,8 – 80,9) 81,7 (72,4 – 89,0) 3 600 Larynx 160 000 3 800 2.4 57,6 (44,1 – 70,4) 83,1 (71,0 – 91,6) 3 200

(22)

Aux États-Unis, une étude des CDC réalisée par Saraiya et coll. (49), a examiné spécifiquement la prévalence d’une large gamme de génotypes dans les cancers associés aux VPH, selon le site anatomique atteint. Leurs résultats principaux sont résumés dans le Tableau 1.2. Les fractions attribuables spécifiques à chaque génotype mesurées par Saraiya et coll. (49) correspondent relativement bien à celles mesurées à l’échelle mondiale par de Martel et coll. (46) et Serrano et coll. (50). Dans le Tableau 1.2, il est important de remarquer les différences selon le sexe du fardeau attribuable aux génotypes 16 et 18 pour les cancers de l’anus et de l’oropharynx. En effet, le fardeau des cancers anaux et oropharyngés attribuable aux génotypes 31/33/45/52/58 a été estimé plus faible chez les hommes que chez les femmes. Saraiya et coll. (49) ont estimé qu'aux États-Unis, entre 4,2% et 18,3% des cancers pourraient être évités en vaccinant contre les génotypes 31/33/45/52/58. Sauvageau et coll. (51) ont recensé quelques études nord-américaines additionnelles sur le fardeau attribuable aux génotypes inclus dans le vaccin 9-valent [voir le Tableau 1 de cette référence], mais l’étude de Saraiya et coll. demeure la plus complète.

Tableau 1.2 : Fardeau des cancers attribuables aux VPH aux États-Unis selon le site anatomique et les

génotypes causaux. Données synthétisées à partir du Tableau 4 de Saraiya et coll. (49). Site

anatomique Proportion attribuable selon le génotype

Fraction attribuable parmi les cancers VPH+ (%) Tout VPH 16/18 31/33/45/52/58 16/18 31/33/45/52/58 Col de l’utérus 90,6 66,2 14,7 73,1 16,2 Vulve 68,8 48,6 14,2 70,8 20,7 Vagin 75,0 55,1 18,3 73,4 24,4 Pénis 63,3 47,9 9,0 75,7 14,3 Anus (F) 92,5 79,5 10,8 87,2 8,9 Anus (H) 88,7 79,1 3,8 Oropharynx (F) 63,3 50,8 9,5 86,3 7,7 Oropharynx (H) 72,4 63,4 4,4

(23)

1.3.2 Condylomes

Le fardeau associé aux condylomes demeure plus difficile à estimer, puisque les cas de condylomes ne sont pas déclarés systématiquement dans la plupart des pays (50). Une revue systématique publiée par Patel et coll. (42) a estimé le taux d’incidence de nouveaux cas de condylomes chez les individus âgés de 20 à 40 ans à l’échelle mondiale à 137,0 par 100 000 années chez les hommes, et à 120,5 par 100 000 personnes-années chez les femmes. Le taux d’incidence global, combinant hommes, femmes, nouveaux cas et cas récurrents, a été estimé entre 168 et 289 cas par 100 000 personnes-années (42). Aux États-Unis, une étude utilisant les bases de données de demandes de remboursements médicaux a estimé le taux d’incidence des condylomes à 1,1 par 1 000 personnes-années chez les hommes et à 1,2 par 1 000 personnes-années chez les femmes (52).

Malgré leur caractère bénin, les condylomes représentent un fardeau non négligeable, car ils peuvent se montrer récalcitrants aux traitements. En effet, les modalités thérapeutiques actuelles n’enlèvent que la lésion macroscopique, sans nécessairement parvenir à éliminer complètement l’infection virale sous-jacente, celle-ci pouvant s’étendre aux tissus d’apparence saine en périphérie des lésions (53, 54). Des mécanismes d’auto-inoculation joueraient également un rôle dans le phénomène de récurrence post-traitement des condylomes (54). Les taux de récurrence des condylomes dépendent de la modalité thérapeutique employée (53, 55). Par exemple, les traitements topiques à base de podophyllotoxine ou d’imiquimod affichent des taux de récurrence variant entre 13 % et 55 % (54-57). Pour les traitements d’ablation locale, les taux de récurrence spécifiques à la méthode thérapeutique ont été estimés à environ 36 % pour l’acide trichloroacétique (58), 25 % à 40 % pour la cryothérapie (54) et 19 % à 29 % pour l’excision chirurgicale (54). Les taux de récurrence des condylomes au niveau populationnel demeurent relativement mal connus. Une étude internationale récente a estimé la proportion de récurrence des condylomes chez des hommes du Brésil, du Mexique et des États-Unis à 37,1 %, 41,0 % et 53,3 % respectivement (59). En Ontario, Guerra et coll. (60) ont estimé, à partir de plusieurs bases de données administratives2_{, les taux d’incidence des condylomes à 2,81 par 1 000 personnes-années chez les}

hommes et à 3,74 par 1 000 personnes-années chez les femmes, avec un pic d’incidence entre 21 et 23 ans. En 2005, une étude britanno-colombienne a estimé qu’environ 7 % des dépenses totales associées au fardeau sanitaire des VPH étaient attribuables aux condylomes (61). Une étude économique subséquente publiée par Marra et coll. (62) a chiffré les dépenses de la Colombie-Britannique en soins directs pour les condylomes à près de 1 million de dollars canadiens annuellement.

2_{Les bases de données utilisées par Guerra et coll. incluent le Ontario Health Insurance Plan, le Canadian Institute of}

Health Information (CIHI) Discharge Abstract Database, le CIHI National Ambulatory Care Reporting System, la base de

(24)

1.4 Fardeau des maladies attribuables aux VPH au Québec

1.4.1 Prévalence des infections aux VPH

Une description détaillée de la prévalence d’infections génitales aux VPH au Québec a été réalisée par Goggin et coll., à partir des résultats de l’étude PIXEL (63). Cette étude, réalisée en 2013-2014 (soit 5-6 ans après le début de la vaccination contre les VPH au Québec), a recruté des adolescents et des jeunes adultes, âgés de 17 à 29 ans, dans des cégeps, des universités, d’autres centres d’éducation et dans certaines entreprises. La couverture vaccinale au sein de la cohorte PIXEL atteignait 83,5 % chez les participants âgés de 17 à 19 ans, 65,7 % chez les 20 à 22 ans et 19,1 % chez les 23 à 29 ans. Chez les femmes actives sexuellement, autant vaccinées que non vaccinées, la prévalence d’infections génitales à tout VPH a été mesurée à 39,4 % (37,0 – 41,7), à partir de prélèvements vaginaux. Les infections simultanées à multiples génotypes de VPH représentaient 56,7 % des cas. La prévalence d’infections génitales dépendait de l’âge de façon significative, atteignant un pic vers l’âge de 25 ans à 52,2 %, alors qu’elle était estimée à 28,9 % à l’âge de 17 ans. Ces valeurs globales ne tenaient pas compte du statut vaccinal. La prévalence d’infections génitales dépendait également de façon significative du nombre de partenaires, variant de 9,9 % (femmes avec 1 partenaire à vie) jusqu’à 66,9 % (femmes avec 7 ou plus partenaires à vie). Il a été également rapporté par Hamlin-Douglas et coll. (64) que la prévalence d’infections aux VPH varie selon l’ethnicité, pouvant atteindre jusqu’à 58 % chez les jeunes femmes inuites âgées de 15 à 19 ans3_.

L’analyse des données de l’étude PIXEL a également mis en évidence un « impact sans équivoque » (63) de la vaccination contre les VPH au Québec sur la prévalence d’infections génitales chez les femmes. La prévalence d’infections génitales à tout VPH a été mesurée à un niveau significativement plus faible chez les femmes vaccinées que non vaccinées (36,1 % versus 47,2 % ; p < 0,0001). Le Tableau 1.3 reproduit les données de prévalence d’infections aux VPH de Goggin et coll. (63), stratifiées selon l’âge, le statut vaccinal et le type de VPH (tout VPH versus VPH inclus dans le vaccin 4-valent). Le Tableau 1.3 montre notamment que la prévalence d’infection aux génotypes vaccinaux 6/11/16/18 dépendait du groupe d’âge. Enfin, Goggin et coll. (63) ont observé que les génotypes vaccinaux sont pratiquement absents chez les femmes vaccinées avant le début de l’activité sexuelle. En comparaison, aucune différence significative sur la prévalence d’infections à génotypes non vaccinaux n’a été observée entre les cohortes vaccinées et non vaccinées (63).

3_{L’étude de Hamlin-Douglas et coll. est distincte de l’étude PIXEL et a été réalisée avant l’implantation de la vaccination}

(25)

Tableau 1.3 : Prévalence d’infections génitales aux VPH chez les femmes de l’étude PIXEL, stratifiée selon le

groupe d’âge, le statut vaccinal et le type de VPH. Adapté de Goggin et coll. (63).

Cohorte Prévalence d’infection (%)

17 – 19 ans (83,5 % de couverture) 20 – 22 ans (65,7 % de couverture) 23 – 29 ans (19,1 % de couverture)

Tout VPH 6/11/16/18 Tout VPH 6/11/16/18 Tout VPH 6/11/16/18

Non-vaccinées 34,7 8,2 48,6 9,9 48,4 11,9

Vaccinées 32,7 0,3 39,4 1,4 45,4 10,5

La prévalence d’infections aux VPH au site anal est moins bien documentée au Québec, mais atteindrait vraisemblablement des niveaux similaires à l’infection génitale (65). La prévalence d’infections orales aux VPH a été étudiée au Québec par l’étude PIXEL, qui a rapporté une prévalence globale de 2,3 % chez les hommes et 1,3 % chez les femmes (63).

L’étude de cohorte HITCH (HPV Infection and Transmission among Couples through Heterosexual activity), réalisée auprès de couples hétérosexuels montréalais, a récemment mesuré la prévalence d’infections orales aux VPH à environ 7 % chez les jeunes hommes (66). En comparaison, deux études américaines (67, 68) ont estimé la prévalence globale d’infections orales à tout VPH entre 2,4 % et 6,9 %, avec une prévalence 2,8 fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes.

Le taux d’incidence d’infections aux VPH est plus complexe à mesurer avec précision que la prévalence puisque l’infection demeure la plupart du temps asymptomatique, n’entraînant généralement pas de consultation médicale menant à un diagnostic confirmé. Une étude réalisée chez des étudiantes montréalaises âgées de 17 à 42 ans (âge médian de 23 ans) a estimé le taux d’incidence d’infections génitales aux VPH chez les femmes à environ 19 par 1 000 femmes-mois (69).

1.4.2 Lésions cancéreuses

En 2013, l’Institut national de santé publique du Québec (INSPQ) a dressé un portrait épidémiologique des cancers associés aux VPH dans la province de Québec pour les années 2004 à 2007 (65). Ce portrait a été mis à jour en 2019, avec des données d’incidence portant sur les années 2008 à 2010 [voir la référence (51) et le Tableau 1.4]. Ces études, basées notamment sur le Registre québécois du cancer, ont rapporté le nombre moyen annuel de cas de cancers associés aux VPH, par site anatomique.

(26)

Tableau 1.4 : Nombre de cas et taux d’incidence de cancers associés aux VPH selon le site anatomique, tels

que mesurés au Québec entre 2008 et 2010. Données tirées de Sauvageau et coll. (51).

Site anatomique Moyenne annuelle de nouveaux

cas de cancer

Taux d’incidence par 100 000 personnes-années (IC à 95%)

Col de l’utérus (total) 286 6,9 (6,5 – 7,4)

Carcinome épidermoïde 194 4,7 (4,3 – 5,1) Adénocarcinome et autres 92 1,6 (1,4 – 1,9)4 0,6 (0,5 – 0,8)5 Vulve 96 1,9 (1,7 – 2,2) Vagin 24 0,5 (0,4 – 0,6) Pénis 34 0,9 (0,7 – 1,0) Anus (F) 66 1,4 (1,2 – 1,6) Anus (H) 39 0,9 (0,8 – 1,1) Oropharynx (F) 82 1,7 (1,5 –2,0) Oropharynx (H) 234 5,5 (5,1 – 5,9)

1.4.3 Condylomes

Puisque les condylomes ne sont pas inclus dans les maladies à déclaration obligatoire (MADO) au Québec, leur taux d’incidence demeure difficilement mesurable. Steben et coll. (70) ont estimé le taux d’incidence des condylomes stratifié selon le sexe entre 2004 et 2012, à partir des données administratives de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). À l’ère prévaccinale, ces auteurs ont mesuré un taux d’incidence des condylomes de 1,06 par 1 000 personnes-années chez les femmes, et de 1,13 par 1 000 personnes-années chez les hommes. En 2012, soit 4 ans après l’implantation de la vaccination avec le vaccin 4-valent, le taux d’incidence tout âge des condylomes chez les femmes avait diminué à 0,85 par 1 000 personnes-années. Par

4_{Adénocarcinomes du col de l’utérus seulement.} 5_{Autres carcinomes du col de l’utérus.}

(27)

contre, le taux d’incidence tout âge des condylomes chez les hommes avait augmenté à 1,19 par 1 000 personnes-années.

Chez les jeunes âgés de 15 à 19 ans, le taux d’incidence des condylomes a diminué de 44 % chez les filles et de 21 % chez les garçons. Ces auteurs ont également rapporté un pic d’incidence dans le groupe d’âge des 20-24 ans chez les femmes et dans le groupe d’âge des 25-29 ans chez les hommes [voir le Tableau 2 de Steben et coll. (70) pour les taux d’incidence complets stratifiés selon l’âge et le sexe].

Steben et coll. ont toutefois souligné que leur définition de cas sous-estime probablement le taux d’incidence réel des condylomes au Québec, puisque celle-ci était basée sur la prescription d’un traitement associé à un acte médical posé à la sphère génitale6_{. Ainsi, seuls les patients ayant consulté un professionnel de la santé et}

ayant reçu un traitement ont pu être inclus dans cette étude. De plus, les patients remplissant la définition de cas ont été identifiés à partir des données de la RAMQ, incluant les données du régime public d’assurance-médicaments et le fichier des services médicaux rémunérés à l’acte. Ces sources de données ne couvrent qu’un faible pourcentage de la population totale du Québec, particulièrement chez les jeunes, ce qui a pu également contribuer à sous-estimer le taux d’incidence réel des condylomes au Québec.

Quant au risque de récurrence des condylomes, une étude réalisée à Montréal l’a mesuré à 48,5 % auprès d’une clientèle d’hommes et femmes jugés à haut risque, ayant fréquenté une clinique spécialisée en santé sexuelle (71).

1.5 Vaccination contre les VPH

La détection des VPH dans des tissus cancéreux prélevés au col de l’utérus dans les années 80 (72, 73) a mené au développement de vaccins prophylactiques contre l’infection par ces virus. Depuis 2006, trois vaccins contre les VPH ont été homologués pour usage clinique à grande échelle, soit un vaccin 2-valent qui inclut les génotypes 16 et 18, un vaccin 4-valent incluant les génotypes 6, 11, 16 et 18, et un vaccin 9-valent contenant les génotypes 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58. L’homologation initiale de ces trois vaccins a été réalisée à l’aide de protocoles basés sur des calendriers à 3 doses d’un même vaccin, administrées à 0, 1 ou 2 mois et 6 mois (51, 74). L’excellence de l’efficacité et de l’immunogénicité des vaccins contre les VPH a permis le passage d’un calendrier comportant 3 doses à un calendrier n’en contenant que 2. Les calendriers de vaccination comparés dans la présente étude comprennent donc soit 2 doses de 9-valent, soit une dose de 9-valent suivie d’une dose de 2-valent. Il s’avère alors pertinent de réviser les données d’immunogénicité, d’efficacité et de surveillance portant sur : (i) l’utilisation de 2 doses de vaccin plutôt que les 3 doses initialement recommandées

6_{Un cas doit remplir au moins l’une des trois conditions suivantes : (i) une prescription de podofilox, (ii) un code de}

procédure médicale spécifique aux condylomes ou (iii) un code de diagnostic de condylome (ICD-9, 078.1) suivi d’une prescription d’imiquimod ou de fluorouracile.

(28)

par les manufacturiers, (ii) l’utilisation de vaccins différents chez un même individu (calendrier mixte), et (iii) les valeurs des paramètres vaccinaux utilisées dans la modélisation des calendriers vaccins qui sont comparés. Cette revue de littérature est divisée en quatre sous-sections, soit les essais cliniques d’immunogénicité comparant 2 doses et 3 doses, les essais cliniques portant sur l’efficacité de moins de 3 doses, les études de surveillance populationnelle estimant l’efficacité de moins de 3 doses et enfin les essais cliniques spécifiques aux calendriers mixtes. Cela permet notamment d’établir le cadre général soutenant la modélisation des paramètres vaccinaux des calendriers comparés dans cette étude, qui est décrite à la section 2.2.

1.5.1 Études comparatives d’immunogénicité - 2 doses comparativement à 3 doses

À la suite de l’homologation des vaccins avec des calendriers comportant 3 doses, plusieurs études d’immunogénicité ont subséquemment démontré chez les jeunes adolescents la non-infériorité de calendriers comportant 2 doses de vaccin comparativement à 3 doses (45). Ces données ont d’ailleurs mené à la recommandation de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de vacciner les jeunes âgés de 9 à 14 ans avec 2 doses de vaccin (45). Cette section révise les principales études ayant mesuré la réponse immunitaire induite par l’administration de 2 doses d’un vaccin contre les VPH (soit 2 doses de 2-valent, 2 doses de 4-valent ou 2 doses de 9-valent) comparativement à 3 doses du même vaccin.

Tout d’abord, un essai clinique randomisé canadien publié par Dobson et coll. (75) a démontré la non-infériorité d’un calendrier à 2 doses de vaccin 4-valent administrées à 0 et 6 mois chez les jeunes adolescentes âgées de 9 à 13 ans, comparativement à un calendrier à 3 doses administrées à 0, 2 et 6 mois chez les jeunes femmes âgées de 16 à 26 ans, à partir de titres sériques d’anticorps mesurés 36 mois après la dernière dose. Une analyse post-hoc de ces mêmes données n’a mis en évidence aucune différence significative entre les titres (sériques) moyens géométriques (TMG) d’anticorps induits par un calendrier à 2 doses comparativement à celui de 3 doses et ce, 60 mois et 120 mois après la dernière dose (76, 77). Un essai clinique non randomisé réalisé au Mexique appuie la non-infériorité de 2 doses comparativement à 3 doses pour le vaccin 4-valent, à partir de titres sériques d’anticorps mesurés 21 mois après la première dose (78).

Un essai randomisé international (participantes recrutées dans 5 pays) a obtenu des résultats similaires de non-infériorité quant à l’immunogénicité de 2 doses de vaccin 2-valent chez les adolescentes âgées de 9 à 14 ans, comparativement à 3 doses chez les jeunes femmes âgées de 15 à 25 ans, 1 mois après la dernière dose (79). Cette non-infériorité perdurerait jusqu’à 60 mois après le début de la vaccination selon un essai randomisé publié par Romanowski et coll. (80). Une étude tchèque a elle aussi rapporté une non-infériorité de 2 doses comparativement à 3 doses chez les jeunes filles pour les vaccins 2-valent et 4-valent sur une période de 48 mois et 36 mois respectivement (81).

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Pour le vaccin 9-valent, un essai clinique randomisé international (participant.e.s recruté.e.s dans 15 pays) a démontré la non-infériorité de l’immunogénicité d’un calendrier à 2 doses chez les garçons et filles âgés de 9 à 14 ans comparativement à 3 doses chez les jeunes femmes âgées de 16 à 26 ans, 4 semaines après la dernière dose (82).

Une méta-analyse récente par D’Addario et coll. (83) résume l’ensemble des données comparatives d’immunogénicité des calendriers de 2 doses comparativement à 3 doses. Ces auteurs ont montré que sur une période d’au moins 24 mois après la dernière dose, 2 doses administrées à 6 mois d’intervalle chez les adolescentes induisent des TMG non inférieurs à ceux induits par 3 doses administrées chez les jeunes femmes âgées de 16 à 26 ans, groupe pour lequel l’efficacité clinique a été démontrée (84-86). Ces résultats ont ainsi établi un pont immunologique (en anglais : immunobridging) inférant une efficacité clinique de 2 doses de vaccin chez les adolescent.e.s. Ces données ont mené à la recommandation de l’OMS, en vigueur depuis 2014, de vacciner les 9-14 ans selon un calendrier à 2 doses administrées à 6 mois d’intervalle et de vacciner les 15 ans et plus avec un calendrier comportant 3 doses (45).

1.5.2 Études sur l’efficacité de moins de 3 doses de vaccin

Les titres d’anticorps sériques induits par 2 doses de vaccin semblent suggérer que 2 doses suffiraient à protéger cliniquement contre les pathologies associées aux VPH. Par contre, la relation exacte entre les titres sériques d’anticorps contre les VPH et le niveau de protection clinique contre les infections aux VPH et les pathologies qui y sont associées n’est pas connue avec précision. Il a toutefois été établi que les TMG mesurés post-vaccination excèdent les TMG mesurés chez les individus ayant éliminé une infection naturelle [voir par exemple Leung et coll. (87)]. De plus, des modèles ont suggéré que la valeur seuil du titre sérique d’anticorps nécessaire à une protection clinique pourrait se situer sous le seuil de détectabilité des tests sérologiques actuels (88, 89). Estimer l’efficacité vaccinale et la durée de protection du calendrier mixte à partir de données d’immunogénicité représente donc l’un des défis principaux de cette étude de modélisation.

Cette section est dédiée à une revue des principales études ayant mesuré l’efficacité de moins de 3 doses de vaccin contre les infections incidentes, les infections persistantes, les lésions cancéreuses, les lésions précancéreuses et les condylomes, afin d’établir un pont avec les résultats d’immunogénicité présentés ci-dessus. Cet exercice se montrera utile lors de la modélisation du calendrier mixte (sections 2.2.3 et Erreur!

Source du renvoi introuvable.).

1.5.2.1 Efficacité de moins de 3 doses contre les infections incidentes et persistantes

L’efficacité vaccinale des calendriers de moins de 3 doses contre les infections incidentes et les infections persistantes aux VPH a fait l’objet de quelques études. Tout d’abord, au Canada, l’étude QUEST [QUadrivalent

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HPV vaccine Evaluation Study (voir http://questhpvstudy.ca/); étude actuellement en cours] vise à comparer l’efficacité et la durée de protection de 2 doses comparativement à 3 doses de vaccin 4-valent. Des résultats intérimaires de l’étude QUEST ont montré une absence d’infections aux VPH 16/18 chez les jeunes femmes actives sexuellement ayant reçu 2 doses de 4-valent, suggérant une protection robuste durant au moins 4 ans pour ce calendrier (90). Par ailleurs, un essai clinique réalisé en Inde suggère que la protection offerte par le vaccin 4-valent contre les infections persistantes aux VPH 6/11/16/18 serait indépendante du nombre de doses administrées (1, 2 ou 3 doses) (91). Par contre, cette étude n’avait pas été conçue initialement pour mesurer l’efficacité vaccinale d’une seule dose. Cette conclusion a été tirée d’une analyse post-hoc de cohortes7_ayant

reçu 1, 2 ou 3 doses de vaccin 4-valent. Une analyse récente de cette étude a montré qu’une dose unique de vaccin 4-valent fournit une protection durable pendant au moins 7 ans contre les infections aux VPH 16 et 18 (92). Ces auteurs n’ont pas encore présenté les données correspondantes pour les VPH 6 et 11. De plus, des analyses post-hoc (par sous-groupes) d’une étude randomisée de Kreimer et coll. (93), appelée CVT (Costa

Rica HPV Vaccine Trial), a mesuré l’efficacité du vaccin 2-valent selon le nombre de doses. Ces auteurs ont

montré eux aussi une protection contre les infections persistantes aux VPH 16 et 18 qui est indépendante du nombre de doses (1, 2 ou 3 doses). Cette protection est soutenue pendant au moins 7 ans (94), voire même 11 ans (9) post-vaccination.

Globalement, ces trois dernières études semblent indiquer qu’une dose unique de vaccin pourrait fournir une protection adéquate contre les infections persistantes, du moins à court et à moyen terme. La durée de protection d’une dose unique sur un horizon temporel au-delà de 10 ans demeure toutefois relativement incertaine (8). Il est également important de souligner que l’homologation initiale des vaccins contre les VPH a été accordée sur la base de données d’efficacité s’étendant sur un horizon de 3 à 4 ans.

Un essai clinique randomisé financé par le National Cancer Institute (NCI) a débuté en décembre 2017 au Costa Rica. Cette étude vise à mesurer directement l’efficacité d’une dose unique de vaccin 2-valent ou de vaccin 9-valent comparativement à 2 doses de chacun de ces vaccins (95). Cette étude apportera des éléments de preuve supplémentaires qui permettront de déterminer avec plus de précision l’efficacité et la durée de protection conférées par une dose unique de vaccin. Les résultats préliminaires de cette étude sont attendus pour 2022. La recherche se poursuit.

7_{Ces cohortes ont été formées suite à l’arrêt du programme de vaccination contre les VPH par le gouvernement indien,}

pour des raisons non reliées à l’essai clinique. La randomisation initialement prévue pour recevoir 2 ou 3 doses n’a pas pu être complétée et des cohortes de filles ont été formées selon le nombre de doses reçues au moment de l’arrêt de la vaccination. Les résultats de cette étude doivent donc être interprétés en gardant en tête qu’il pourrait y avoir des caractéristiques différentes entre les groupes et que l’ajustement pour ces différences pourrait être requis, au besoin.