Impact des résistances vasculaires sur l'évaluation
échocardiographique de la sténose aortique
Mémoire
Marine Clisson
Maîtrise en médecine expérimentale - avec mémoire
Maître ès sciences (M. Sc.)
Impact des résistances vasculaires sur l’évaluation
échocardiographique de la sténose aortique
Mémoire
Marine Clisson
Sous la direction de :
Marie-Annick Clavel, directrice de recherche
Philippe Pibarot, codirecteur de recherche
Résumé
La sténose aortique calcifiante est la maladie cardiovasculaire la plus commune dans les pays
développés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle systémique.
L’évaluation de la sévérité hémodynamique de la sténose aortique est très simple sauf
lorsqu’il existe une discordance entre les indices échocardiographiques de sévérité, ce qui est
le cas chez 30 à 60% des patients. L’occurrence de cette discordance est bien connue et
acceptée dans le cas des patients avec bas débit avec ou sans diminution de la fraction
d’éjection. Par contre chez les patients avec un débit cardiaque normal, cette discordance est
attribuée à des erreurs de mesure et la sténose est considérée comme non-sévère. Or, nous
avons montré récemment qu’au moins 50% des patients dans cette situation pouvaient avoir
une sténose aortique sévère et le besoin de subir un remplacement valvulaire aortique afin
d’éviter un devenir très sombre.
Cette discordance pourrait être fortement liée à la concomitance d’une hypertension artérielle
systémique et/ou d’une compliance artérielle diminuée. La présence d’un ou deux de ces
facteurs pourrait pseudo-normaliser le gradient transvalvulaire et ainsi masquer la sévérité de
la sténose aortique. Notre équipe a d’ailleurs récemment démontré que les patients avec
hypertension artérielle systémique ou une compliance artérielle diminuée avaient une sténose
aortique moins sévère évaluée par échocardiographie alors que la quantité de calcium, mesuré
par tomodensitométrie, sur la valve aortique était identique à celle des patients normotendus
et avec une compliance normale. Malheureusement dans cette étude, les mesures de pression
artérielle et de compliance étaient faites uniquement au niveau périphérique. Nous avons
émis l’hypothèse que le calcul de la compliance centrale expliquerait mieux la discordance
entre les marqueurs échocardiographiques de sévérité de la sténose aortique chez des patients
normotendus. Nous avons donc réalisé une étude chez 224 patients avec sténose aortique qui
ont eu une échocardiographie et une mesure de la compliance artérielle périphérique et
centrale à l’aide du SphygmoCor
®.
Abstract
Calcifying aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in developed countries
after coronary artery disease and systemic hypertension. Evaluation of the hemodynamic
severity of aortic stenosis is very simple except when there may be a discrepancy between
echocardiographic indices of severity, in 30 to 60% of patients. The occurrence of this
discrepancy is well known and accepted in the case of patients with low flow with or without
reduction of the left ventricule ejection fraction. On the other hand, in patients with normal
cardiac output, this discrepancy is attributed to measurement errors and the stenosis is
considered non-severe. However, we have recently shown that at least 50% of patients in this
situation may have severe aortic stenosis and in need for aortic valve replacement to avoid a
very dark fate.
This discrepancy could be strongly related to the concomitance of systemic arterial
hypertension and / or decreased arterial compliance. The presence of one or two of these
factors could pseudo-normalize the transvalvular gradient and thus mask the severity of the
aortic stenosis. Our team has recently demonstrated that patients with systemic arterial
hypertension or decreased arterial compliance had a less severe aortic stenosis assessed by
echocardiography while the amount of calcium, measured by computed tomography, on the
aortic valve was identical to that of normotensive patients and with normal compliance.
Unfortunately, in this study, blood pressure and compliance measurements were made at the
peripheral level. We hypothesized that measurement of central compliance would better
explain discordance between echocardiographic markers of aortic stenosis severity. We thus
performed a study in 224 patients with aortic stenosis who underwent a
Doppler-echocardiography and a measure of peripheral and central compliance with the use of
SphygmoCor
®.
Table des matières
Résumé ... III Abstract ... IV Liste des tables ... VII Liste des figures ... VIII Liste des abréviations et des sigles ...X Remerciements ... XI
Introduction ... 1
Le cœur : Structure et anatomie ... 1
La valve aortique ... 4
1. La sténose aortique ... 6
1.1. Étiologie et épidémiologie ... 6
1.2. Mécanismes et physiopathologies de la sténose aortique ... 8
1.2.1. Infiltration et oxydation des lipides ... 10
1.2.2. Processus pro-inflammatoires ... 10
1.2.3. Fibrose et remodelage tissulaire ... 11
1.2.4. Calcification de la valve ... 12
1.3. Histoire naturelle de la sténose aortique ... 12
1.3.1. La sclérose aortique ... 13
1.3.2. La sténose aortique ... 13
1.4. Les facteurs de risque associés à l’apparition et à la progression de la sténose aortique .. 15
1.4.1. Facteurs de risque génétique associés à l’apparition de la sténose aortique ... 15
1.4.2. Facteurs de risque clinique associés à l’apparition de la sténose aortique ... 15
1.4.3. Facteurs de risque clinique de la progression de la sténose aortique ... 15
1.5. Impact de la sténose aortique sur le ventricule gauche ... 16
1.6. Concomitance et impact de l’hypertension et de la rigidité artérielle sur le ventricule gauche dans la sténose aortique ... 18
1.6.1. Concomitance de l’hypertension artérielle et de la sténose – Impact sur le ventricule gauche ………19
1.6.2. La sténose aortique : une maladie de la valve et des artères ? ... 21
1.6.2.1. Mécanismes liés à l’apparition de la rigidité artérielle... 21
1.6.2.2. Rigidité artérielle et développement de l’hypertension ... 22
2. Évaluation de la sévérité hémodynamique de la sténose aortique par échocardiographie-Doppler... 25
2.1. L’intérêt de l’échocardiographie ... 25
2.2. Évaluation de la sténose aortique ... 27
2.2.1. Évaluation morphologique de la valve aortique ... 27
2.3. Critères d’évaluation de la sévérité de la sténose aortique ... 32
2.4. Évaluation de la fonction ventriculaire gauche ... 32
2.4.1. Évaluation de la géométrie du ventricule gauche ... 33
2.4.2. Évaluation de la fonction diastolique ... 33
2.4.3. Évaluation de la fonction systolique ... 34
2.4.4. Évaluation de la charge hémodynamique globale imposée au ventricule gauche ... 35
2.5. Limites de l’échocardiographie Doppler ... 36
3. La discordance ... 37
3.1. Erreurs de mesures... 38
3.2. Indexation de l’aire valvulaire aortique ... 39
3.3. Présence de bas débit ... 39
3.4. Hypertension artérielle concomitante ... 40
4. Objectifs et hypothèses ... 42 4.1. Objectifs……….42 4.2. Hypothèses……….42 5. Article inséré ... 43 5.1. Résumé ... 44 5.2. Abstract ... 45 5.3. Introduction ... 46 5.4. Methods ... 47 5.4.1. Study population ... 47 5.4.2. Echocardiography ... 48
5.4.3. Pulse wave analysis... 48
5.4.4. Non-invasive measures of systemic arterial hemodynamics ... 48
5.4.5. Statistical analysis ... 49
5.5. Results... 49
5.5.1. Comparative influence of pSAC and cSAC on MG in the overall cohort ... 49
5.5.2. Influence of pSAC and cSAC on MG in normal flow, normotensive patients ... 52
5.6. Discussion ... 55
5.6.1. Aortic stenosis: a disease of the valve and the systemic vasculature ... 55
5.6.2. Relationship between AVA, MG in AS: effects of systemic hypertension and reduced SAC 56 5.7. Clinical implications ... 56 5.8. Conclusion ... 57 6. Discussion ... 58 Conclusion générale ... 60 Références ... 61
Liste des tables
Tableau 2-1 : Comparaison des caractéristiques histopathologiques de la sténose aortique et de
l’athérosclérose ... 9
Table 3.1 : Grades de sévérité et critères d’évaluation de la sténose aortique ... 32
Table 6.1 : Whole cohort’s characteristics ... 50
Table 6.2: Multivariate analysis for prediction of mean gradient ... 52
Liste des figures
Figure 1-1 : Coupe schématique des différentes couches de la paroi cardiaque... 2
Figure 1-2 : Coupe schématique transversale du cœur et circulation sanguine intracardiaque ... 2
Figure 1.3 : Vue en systole des 4 valves cardiaques et du squelette fibreux après ablation des oreillettes ... 3
Figure 1.5 : Représentation schématique de la structure microscopique des feuillets de la valve aortique et de ses différentes couches ... 5
Figure 2-1 : Les différentes étiologies de la valve aortique ... 6
Figure 2-2 : Évolution des différents types de maladies valvulaires dans les pays industrialisés ... 7
Figure 2-3 : Représentation des différents mécanismes physiopathologiques s’opérant au sein d’une valve aortique sténosée ... 10
Figure 2-4 : Plan conceptuel de l’histoire naturelle de la sténose aortique depuis le patient « à risque » jusqu’au patient au stade terminal de sténose sévère symptomatique ... 14
Figure 2.5 : Définition et prévalence des différents phénotypes de remodelage ventriculaire gauche dans une population atteinte de sténose aortique ... 17
Figure 2.6 : Pourcentage des personnes, de plus de 12 ans, déclarant avoir reçu un diagnostic d’hypertension artérielle, en fonction de leur âge et de leur sexe ... 18
Figure 2.7 : Représentation schématique du mécanisme de charge hémodynamique globale imposée au ventricule gauche ... 20
Figure 2.8 : Diagramme du lien entre le vieillissement, la rigidité artérielle et l’hypertension ... 21
Figure 2.9 : Aperçu des multiples causes de la rigidité artérielle et leur localisation au sein des artères ... 22
Figure 2.10 : Représentation d’une onde de pouls ... 23
Figure 2.11 : Représentation des ondes de pouls chez un sujet jeune et un sujet âgé, ainsi que l’impact de l’onde réfléchie dans chacun des cas. ... 23
Figure 3.1 : Principales coupes en échocardiographie transthoracique ... 25
Figure 3.2 : Illustrations des différents modes échocardiographiques ... 26
Figure 3.3 : Illustration d’une valve tricuspide calcifiée en vue parasternale court axe. ... 27
Figure 3.4 : Mesure par Doppler continu dans la vitesse maximale aortique, ainsi que des gradients transvalvulaires qui en découlent ... 29
Figure 3.5 : Schéma représentant les mesures composant le calcul de l’AVA par l’équation de continuité ... 30
Figure 3.6 : Exemple de mesure du diamètre de la CCVG en vue zoomée, parasternal gauche long axe. ... 30
Figure 3.7 : Tracé de l’enveloppe, sur le Doppler pulsé, permettant d’obtenir les VTI dans la CCVG ... 31
Figure 3.8 : Tracé de l’enveloppe, sur le Doppler continu, permettant d’obtenir les VTI transvalvulaires maximales à la vena contracta. ... 31
Figure 3.9 : Mesure par Doppler pulsé dans la vitesse du flux mitral (à gauche) et mesure par Doppler tissulaire du déplacement de l’anneau mitral, en 4 chambres au niveau septal (à droite), ... 34
Figure 4.1 : Corrélation entre l’aire valvulaire aortique et le gradient dans une étude échocardiographique chez des patients atteints de sténose aortique et ayant une fonction ventriculaire
gauche normale. ... 37
Figure 6.1 : StudyFlow Chart ... 47
Figure 6.2-a: Correlation between MG and AVAi according to pSAC in whole cohort ... 51
Figure 6.2-b: Correlation between MG and AVAi according to cSAC in whole cohort ... 51
Figure 6.3a: Correlation between MG and AVAi according to pSAC in NF and normotensive patients ... 54
Figure 6.3b: Correlation between MG and AVAi according to cSAC in NF and normotensive patients ... 54
Liste des abréviations et des sigles
Ang II : Angiotensine II
ARA : Antagoniste des récepteurs à l’angiotensine
AT1 : Récepteur à l’angiotensine AVA : Aire valvulaire aortique
AVAi : Aire valvulaire aortique indexée AVE : Aire valvulaire effective
BMP : Bone morphogenetic protein CCVG : Chambre de chasse du ventricule gauche
CML : Cellule musculaire lisse CRP : Protéine C réactive
CVE : Cellule valvulaire endothéliales CVI : Cellule valvulaire interstitielle
DIVG : Diamètre interne du ventricule gauche ECA : Enzyme de conversion de l’angiotensine II
FEVG : Fraction d’éjection du ventricule gauche
GAG : Glycosaminoglycane GM : Gradient moyen
IECA : Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II
IL-1β : Interleukine 1 bêta JST : jonction sino-tubulaire Lp(a) : Lipoprotéine (a)
LDL : Lipoprotéine à faible densité MCP-1 : Protéine chimio-attractante monocytaire 1
MEC : Matrice extracellulaire MGP : Protéine matricielle Gla MMP : Métalloprotéase matricielle NFκB: Nuclear factor-kappa B OPG: Ostéoprotégérine
PAD : Pression artérielle diastolique PAS : Pression artérielle systolique
PPVG : Paroi postérieure du ventricule gauche RVA : Remplacement valvulaire aortique
RWTR : Ration relatif d’épaisseur des parois par rapport à la cavité du ventricule gauche SIV : Septum interventriculaire
SRA : Système rénine-angiotensine TIMP : Inhibiteur tissulaire des métalloprotéines
TGF-β : Transforming growth factor beta TNF-α : Tumor necrosis factor alpha VEi: Volume d’éjection indexé à la surface corporelle
VG : Ventricule gauche
Vmax : Vélocité maximale transvalvulaire VTDVG : Volume télédiastolique du ventricule gauche
VTSVG : Volume télésystolique du ventricule gauche
VTI : Vitesse Temps-Intégrale Zva : Impédance artério-valvulaire
Remerciements
Les remerciements…Partie redoutée par certains, « simple » formalité pour d’autres, il se trouve que pour ma part c’est la première chose que je me suis vu écrire lors de ce dur exercice qu’est la rédaction d’un mémoire. Un seul objectif : Penser à remercier tout le monde (outch !) et surtout exprimer tous les sentiments de gratitude que j’éprouve pour mon équipe et tous ceux qui m’ont entouré.
La première personne, et non pas des moindres, que je souhaite remercier, si le mot est assez fort, c’est ma super directrice de recherche : Dre Marie-Annick CLAVEL. C’est toi qui m’a donné ma chance, qui a cru en moi et m’a accepté dans ton laboratoire. C’est grâce à toi que je vis cette merveilleuse aventure au sein du groupe Clavel/Pibarot. Quel honneur d’être ton étudiante, d’apprendre avec la meilleure. Tu m’as époustouflé par ta connaissance, ton humilité, ta gentillesse et ta force de caractère. Bien plus qu’un mentor, tu es un peu notre « Maman Cardio » à tous. Un doute, une question, un petit quelque chose qui nous « chicotte », on se tourne vers toi sans hésiter et on n’est jamais déçu de l’aide que l’on reçoit. Merci aussi d’avoir rendu l’expatriation plus facile en m’invitant chez toi comme si je faisais partie de ta famille ! (Un merci à Guillaume, tes deux chatons et tes trois boules de poils). En résumé, tu es une grande femme, au grand cœur que j’admire !
Dans la foulée, je souhaite remercier mon codirecteur de recherche le Dr Philippe PIBAROT. Ça me fait toujours un petit quelque chose quand je prononce votre nom. Se dire que j’ai la chance de côtoyer un des tauliers de la sténose aortique, ça en jette quand même. Vous faites partie de ces personnes que l’on pense inaccessible tellement ils survolent leur domaine. Mais non, vous avez su rester un homme simple, à l’écoute, bienveillant pour tous vos étudiants et surtout plein d’humour. Êtes-vous un homme ou une machine ? Parfois on se pose la question ! Comme souvent mentionné, vos qualités de mentor et vos qualités humaines font de vous un homme respecté de tous.
Marie-Annick, Philippe, quelle fierté de travailler avec vous, de pouvoir apposer vos noms sur mon CV ou
mes publications. Quelle fierté de poursuivre cette merveilleuse aventure avec vous en tant que professionnelle de recherche. Encore une fois, merci de votre confiance, je ne vous décevrai pas.
Ah Lionel, mon Lionel. Un grand merci à toi d’avoir pris du temps, et beaucoup de patience pour m’apprendre à relire des échos, qui au début ressemblaient juste à des formes et des couleurs qui changent de temps à autre. Je te jure que j’ai cru ne jamais y arriver surtout quand tu m’as laissé faire mes premières mesures. Toute fière de moi après avoir tracé le diamètre de ma première chambre de chasse, je me retourne vers toi, cherchant l’approbation du grand manitou. Et là, j’ai vu ta tête typique de « Lionel dubitatif », prendre la souris et rallonger ma mesure d’un poil de millimètre en me disant : « Regarde le pixel là, il a bougé, il faut aller jusque-là ». Dans
tous ces moments-là, j’ai eu les yeux de la foi. Mais grâce à toi, les échos ont eu un sens et ne sont plus un amas de forme. Alors merci !
Merci à toi Mylène, d’avoir égaillé mes trajets en bus le matin et le soir. Tu brilles par ta gentillesse et ta douceur. Merci d’avoir supporté mes appels incessants : « Mylène, tu sais comment on fait ça ? Mylène, tu te rappelles de ça ? Mylène, j’ai faim, tu es prête à aller manger ? ». En écrivant ces mots, je me rends compte que j’ai passé mes deux années de maitrise à t’embêter. Le nombre incalculable de fois où je t’ai stoppé dans ton travail pour venir manger ma barre de céréales dans ton bureau et papoter avec toi.
Un petit mot spécial pour toi, Nancy ! Tu es vraiment une belle personne. Que ce soit sur le plan professionnel ou le plan personnel, je me suis rendue compte au fil de nos nombreuses discussions, que nous sommes très souvent sur la même longueur d’onde. Bien plus qu’un collègue de travail, tu es devenue une amie. Ton absence lors de ton congé maternité a vraiment été longue, je suis heureuse que tu nous sois revenue !
Louis, même si tu n’es plus là, j’ai adoré refaire le monde avec toi. Bien que Marie-Annick ait mis un bureau
entre nous, rien ne nous a arrêté.
MoSa, M. Encyclopédie, qu’est-ce que c’est plaisant de travailler avec toi et de s’enrichir à tes côtés. J’espère
pouvoir encore collaborer avec toi, c’est un plaisir.
Une grosse pensée à toute l’équipe de choc du groupe Pibarot/Clavel. Merci pour m’avoir chacun aidé à votre manière durant ma maitrise.
Enfin, merci à ma famille de m’avoir laissé partir de l’autre côté de l’Atlantique et d’avoir écouté toute mes histoires de sténose aortique, même si c’est parfois du chinois pour vous, je suis sûre qu’au bout de ces deux ans, vous êtes calés maintenant.
Le meilleur pour la fin, comme on dit toujours : un grand merci à toi, Yannick. Je ne te serais jamais assez reconnaissante du soutien et de ta présence lors de cette maitrise et dans ma vie en général. Dans les meilleures phases, tu as été là pour écouter toutes mes petites histoires et mes découvertes et dans les pires moments où la motivation pouvait m’abandonner, tu as su trouver les mots pour me soutenir et me remonter le moral. Petite mention spéciale pour ma grosse boule de poils, Blackberry, tes ronflements entrecoupés de rêves intrépides ont rythmé mes relectures d’échos et mes périodes de rédaction. Merci petit cœur.
Introduction
Le cœur : Structure et anatomie
Le cœur, muscle creux pyramidale doué d’autorythmicité, se situe au centre de la cavité thoracique dans un emplacement dédié entre les deux poumons, le médiastin. Il est entouré d’une enveloppe protectrice, le péricarde, et d’un liquide empêchant les frottements, le liquide péricardique.
Cet organe, véritable pompe du corps humain, a pour rôle principal la mise en circulation du sang afin d’acheminer le dioxygène et les nutriments à tout l’organisme et en contrepartie de ramener le dioxyde de carbone et les déchets métaboliques aux organes de traitement. Le cœur possède son propre réseau d’artères et de veines, les coronaires.
La pompe cardiaque est constituée de trois tuniques (Figure 1-1):
L’épicarde, qui est la couche la plus externe, est le feuillet viscéral de la séreuse péricardique. C’est un tissu conjonctif constitué de fibres élastiques.
Le myocarde est le muscle du cœur. Il est constitué de cellules musculaires cardiaques spécialisées, les cardiomyocytes, qui ont la particularité d’être automatiques, intétanisables, excitables, conductrices et contractiles [1]. Du fait de sa grande demande en énergie, le myocarde est très vascularisé par le réseau coronarien. C’est la contraction des cardiomyocytes qui entraine la vidange des cavités cardiaques, lors de la systole, et leur relaxation qui permet le remplissage de ces dernières lors de la diastole.
L’endocarde, couche la plus interne, tapissant les cavités cardiaques et se prolongeant dans les artères et les veine, est un endothélium spécialisé. Il est composé de fines couches fibro-élastiques et de collagènes. La couche sous-endocardique séparant l’endocarde du myocarde est très vascularisée et est constituée de tissu conjonctif, cellules nodales ainsi que de cellules de Purkinje.
Figure 1-1 : Coupe schématique des différentes couches de la paroi cardiaque
Adapté de : http://www.sosinf.org/systeme-cardiovasculaire/
Le cœur est divisé en deux parties, la droite et la gauche, chacune composée de deux cavités : une oreillette et un ventricule. La partie droite ou partie à basse pression est celle qui traite le sang désoxygéné alors que la partie gauche ou à haute pression est en charge du sang oxygéné.
L’oreillette droite alimentée par les veines caves supérieures et inférieures reçoit le sang carboné en provenance de la circulation systémique. Lors de la systole auriculaire, elle éjecte le sang dans le ventricule droit qui va ensuite l’envoyer dans la circulation pulmonaire via l’artère pulmonaire. Une fois réoxygéné, le sang revient dans l’oreillette gauche par les veines pulmonaires, passe ensuite dans le ventricule gauche, où finalement il sera expulsé dans la circulation systémique par la plus grosse artère du corps humain, l’aorte (Figure 1-2).
Figure 1-2 : Coupe schématique transversale du cœur et circulation sanguine intracardiaque
Chaque cavité cardiaque est séparée de l’autre et des artères par des valves cardiaques. Ces valves, au nombre de quatre, sont toutes positionnées sur un même plan, appelé « base » du cœur. C’est une région riche en fibre de collagène qui porte le nom de squelette fibreux (Figure 1-3). Elle a été décrite pour la première fois par deux anatomistes français [2]. Du fait de sa constitution, cette région est relativement immobile contrairement au reste du myocarde.
Figure 1.3 : Vue en systole des 4 valves cardiaques et du squelette fibreux après ablation des oreillettes
Tiré de : http://campus.cerimes.fr
La fonction essentielle des valves est de maintenir un flux unidirectionnel du sang à travers le cœur, des oreillettes vers les ventricules ou bien des ventricules vers les artères. Elles ont toutes un fonctionnement passif, leur ouverture dépendant uniquement des gradients de pression régnant au sein du cœur.
Les valves auriculo-ventriculaires, valve tricuspide entre oreillette et ventricule droit et valve mitrale entre oreillette et ventricule gauche, sont constituées de minces clapets formés de tissus avec des bords épaissis, elles sont insérées au niveau d’un anneau fibreux qui sépare l’oreillette du ventricule. Sur la face ventriculaire des valvules, partent de fins cordages tendineux constitués de tissus de collagène, qui vont aller se fixer sur un muscle particulier, le muscle papillaire. C’est un muscle assez long, relié d’un côté au cordage et de l’autre est inséré au niveau de la paroi ventriculaire. Le fonctionnement des valves n’est pas lié directement aux cordages ou à la contraction des muscles papillaires. Lorsqu’il y a suffisamment de sang dans l’oreillette, la pression va être telle que ça va pousser sur les valvules et permettre leur ouverture. En se contractant, le ventricule réduit le volume de sa cavité ce qui pousse le sang sur la face interne des valves auriculo-ventriculaires et les ferme. C’est à ce moment-là que les cordages tendineux jouent leur rôle. Ils sont mis en tension et vont empêcher les valvules de remonter dans l’oreillette, suite à la poussée du sang. Les valves sigmoïdes ou artérielles, valve pulmonaire entre le ventricule droit et l’artère pulmonaire, et valve aortique entre le ventricule gauche et l’aorte, ont une structure qui diffèrent des valves auriculo-ventriculaires par l’absence de cordage. Elles sont toutes les deux constituées de trois valvules qui s’accolent quand le sang n’a pas besoin d’être expulsé dans les artères. Par contre quand le ventricule se contracte, la pression va pousser dessus et permettre leur ouverture.
La valve aortique
La valve aortique est l’une des quatre valves du cœur. Elle se situe dans la voie de chasse du ventricule gauche, séparant celui-ci de l’aorte ascendante. Elle fait partie des valves ventriculaires dont l’ouverture/fermeture passive dépend uniquement des gradients de pression. Son rôle, tout comme les autres valves cardiaques, est d’empêcher le retour du sang, ici de l’aorte vers le ventricule gauche. Dans un cycle cardiaque, la valve aortique est ouverte pendant la systole et se referme lors de la diastole.
Elle est constituée d’un anneau fibreux dans lequel s’insèrent trois feuillets (cuspides) séparés par des commissures. Les cuspides sont issues de la dilatation physiologique de la racine aortique, appelée sinus de Valsalva (Figure 1-4).
Figure 1.4 : Anatomie de la racine aortique. A) anatomie de l’aorte ascendante et de la racine aortique,
où s’insère les feuillets de la valve aortique; B) détails des éléments composants la racine aortique ; C) anneau aortique tridimensionnel de forme sigmoïde ; D) à droite : la racine aortique est ouverte au niveau commissural entre les sinus coronaires droit et gauche, à gauche : les valvules ont été réséquées,
révélant leurs insertions semi-lunaires Tiré de [3]
Les feuillets, nommés en fonction de leur relation avec les ostia coronaires (coronarien gauche, coronarien droit et non-coronarien) ont une forme semi-lunaire, sont légèrement opalescents et ont une épaisseur, normalement, inférieure à 1 mm [5-7]. C’est leur forme, ainsi que leur composition, qui confèrent aux feuillets la résistance et la durabilité suffisante pour résister aux contraintes mécaniques répétitives et majeures lors du cycle cardiaque [8].
Figure 1.5 : Représentation schématique de la structure microscopique des feuillets de la valve aortique et de ses
différentes couches
CVI : cellules valvulaires interstitielles, CVE : Cellules valvulaires endothéliales
La fibrosa est constituée d’une couche de fibres de collagène dense [8], principalement de type I et en moins grande quantité, de type III [5, 8], orientées circonférentiellement [5, 8, 11, 12]. Les fibres de collagène fournissent à la valve force et rigidité pour une bonne coaptation durant la diastole [10]. La spongiosa, principalement composée de glycosaminoglycanes (GAG) [8, 13], est un tissu conjonctif lâche qui absorbe le cisaillement et diminue les frottements entre la fibrosa et la
ventricularis pendant les phases d’ouverture/fermeture de la valve [5, 10, 13].
Enfin, la ventricularis est une couche riche en fibres d’élastine [5, 8] dont les fibres s’étendent en diastole et se rétractent en systole [10]. Ces fibres sont orientées radialement ce qui réduit les contraintes radiales qui se produisent lorsque que la valve est ouverte [5, 11, 12].
Les composants cellulaires de la valve comprennent 1) les cellules valvulaires endothéliales (CVE) à la surface des feuillets, 2) les cellules valvulaires interstitielles (CVI) qui en occupent les trois couches [5], 3) ainsi que quelques cellules musculaires lisses. Les CVE confèrent une thromborésistance à la valve et joue un rôle dans la médiation de l’inflammation [10]. Quant aux CVI, elles sont impliquées dans la synthèse et le maintien de l’intégrité de la matrice extracellulaire [10].
Deux pathologies distinctes peuvent atteindre la valve aortique et empêcher son bon fonctionnement : L’insuffisance valvulaire aortique qui se traduit par une mauvaise coaptation des feuillets, en diastole, et créant ainsi un espace pour le refoulement du sang de l’aorte vers le ventricule; La sténose aortique se manifeste comme étant un épaississement et une calcification des
feuillets qui crée un déficit à l’ouverture de la valve, ce qui produit une obstruction à l’écoulement du sang en systole.
1. La sténose aortique
1.1.
Étiologie et épidémiologie
Il existe trois causes majeures menant à la sténose aortique [14] : Rhumatismale (11%),
Congénitale (5%), Dégénérative (82%),
Autres (infiltrative, infectieuse, etc…) (2%).
Figure 2-1 : Les différentes étiologies de la valve aortique
A) valve tricuspide saine; B) valve bicuspide calcifiée, C) valve rhumatique, D) valve tricuspide calcifiée Tiré de : https://thoracickey.com/valvular-heart-disease-2/
La sténose d’origine rhumatismale, contractée suite à une infection à un streptocoque pyogène, est caractérisée par une fusion des commissures et un épaississement des feuillets. Elle était encore la plus prévalente, au début du siècle dernier [15]. Suite à l’avènement de l’antibiothérapie, ce n’est plus l’étiologie principale dans les pays développés, mais elle reste la première cause dans les pays en voie de développement.
Figure 2-2 : Évolution des différents types de maladies valvulaires dans les pays industrialisés
Tiré de : [16]
Malgré la diminution de l’étiologie rhumatismale dans le monde occidental, il n’a pas été observé de déclin dans la prévalence de la sténose aortique [14, 16]. De nos jours, la sténose aortique dégénérative ou calcifiante est la plus prévalente. Elle est présente chez 2 à 4 % des patients de plus de 65 ans et jusqu’à 10 % des patients de plus de 80 ans [17-20]. Elle se caractérise par une accumulation progressive de calcium dans les feuillets de la valve ainsi qu’un mécanisme d’inflammation entrainant une augmentation de l’épaisseur des feuillets et restreignant l’ouverture de la valve. Progressivement, ce rétrécissement va aboutir à une obstruction du flux sanguin à travers la valve.
Sous sa forme dégénérative, la sténose aortique est la première pathologie valvulaire et la troisième maladie cardiovasculaire dans les pays développés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle [21]. Rien qu’aux États-Unis, elle entraine plus de 30 000 décès et 50 000 hospitalisations par année [22]. Aujourd’hui, avec l’amélioration des techniques de diagnostics ainsi que le vieillissement général de la population, et en l’absence de thérapie médicale, on s’attend à une forte augmentation de la prévalence de la sténose calcifiante. Certaines estimations annoncent que le nombre de sujets atteints sera multiplié par 2 à 3 d’ici 50 ans dans les pays industrialisés [23-25]. La seule prise en charge qui existe à ce jour est le remplacement de la valve sténosée par chirurgie ou par voie percutanée lorsque le patient est trop âgé ou présente trop de comorbidités. Chaque année, l’Amérique du Nord et l’Europe comptent plus de 100 000 remplacements de valves.
Trois principaux types de malformations congénitales de la valve aortique sont rencontrés: l’unicuspidie (1 feuillet), la quadricuspidie (4 feuillets) et la bicuspidie (2 feuillets) qui est la plus fréquente avec une prévalence de 1 à 2% [26, 27]. La bicuspidie est plus prévalente chez les hommes
que chez les femmes, avec un ratio de trois pour un [28]. Dans le cas de la bicuspidie, les patients développent une sténose aortique plus jeune que les patients avec une valve tricuspide [29]. Au total, 35 à 54% des remplacements valvulaires aortiques sont effectués chez des patients avec malformations congénitales. Parmi les valves sténosées explantées chirurgicalement, on reporte un
taux de 53 % de bicuspidie [30].
1.2.
Mécanismes et physiopathologies de la sténose aortique
On a longtemps pensé que la sténose aortique calcifiante était un processus passif/dégénératif dû à une usure des feuillets attribuables au temps et à un dépôt passif de calcium [31]. Mais des données histopathologiques obtenues sur des valves explantées chirurgicalement ont mis en lumière un processus actif faisant intervenir différents mécanismes : Infiltration et dépôt de lipides, inflammation chronique, remodelage fibrocalcique, transformation phénotypique pro-ostéoblastique des CIV et calcification active des feuillets de la valve [32]. Même si de plus en plus d’études mettent à jour les mécanismes en jeu, il reste encore plusieurs zones d’ombres à éclaircir, car les évènements qui initient et participent au développement de la sténose aortique sont multifactoriels.
De nombreuses études ont montré qu’il existe des similitudes entre le processus de la sténose et celui de l’athérosclérose, comme l’infiltration de lipides. Néanmoins, la sténose présente ses propres caractéristiques comme une prédominance du processus de calcification, une évolution lente et localisée au niveau de zones à forte pression hémodynamiques ainsi que la transition cellulaire des CIV en ostéoblastes.
Tableau 2-1 : Comparaison des caractéristiques histopathologiques de la sténose aortique et de l’athérosclérose
Traduit de [33]
Les premières lésions à l’origine de toute la cascade des mécanismes intervenant dans la sténose aortique sont favorisées par des altérations de la couche endothéliale en réponse, entres autres, à l’augmentation du stress mécanique et/ou une diminution du stress de cisaillement [34]. Les zones de stress mécanique sont les plus importantes là où les feuillets se plient, c’est-à-dire proche de la racine aortique. C’est pour cette raison que les lésions focales endothéliales se font, en premier lieu, au niveau de la face aortique pour s’étendre ensuite jusqu’à la couche fibreuse adjacente (fibrosa) [33]. Les lésions dans cette zone représentent jusqu’à 50 % des lésions observées [35].
La compréhension des mécanismes de stress mécanique et de cisaillement a été possible grâce à l’observation des valves bicuspides. Leur morphologie (2 feuillets) entraîne une mauvaise répartition des forces, d’où l’apparition des symptômes et de la maladie jusqu’à 20 ans avant les tricuspides [36].
Figure 2-3 : Représentation des différents mécanismes physiopathologiques s’opérant au sein d’une valve aortique
sténosée
LDL : Lipoprotéine à basse densité, TNF-α : facteur de nécrose tumorale α, IL-1β : Interleukine 1β, TGF-β : Facteur de croissance transformant TGF-β, MMP : métalloprotéases, TIMP : Inhibiteurs tissulaires de
métalloprotéases, OPG : ostéoprotégérine, BMP2 : protéines osseuses morphogénétiques Tiré de [35]
1.2.1. Infiltration et oxydation des lipides
Les dommages causés à l’endothélium permettent l’infiltration des lipoprotéines plasmatiques au sein de la valve. Parmi les lipoprotéines infiltrées, on retrouve essentiellement celles de faible taille et de forte densité, (Small and dense Low Density Lipoprotein-LDL) composées des apolipoprotéines B et E, ainsi que la lipoprotéine (a) (Lp(a)) [33, 37]. Ces infiltrats lipidiques sont retenus dans la valve [37] et subissent une modification oxydative initiée par des intermédiaires réactifs de l'oxygène et des radicaux libres [38]. Il a été démontré dans de nombreuses études que les lipides oxydés ont des propriétés pro-inflammatoires et pro-ostéogéniques et qu’ils favorisent la prolifération cellulaire et la production de matrice extracellulaire [39-42]. Le niveau de lipides oxydés au sein de la valve est associé au degré d’inflammation et de remodelage valvulaire [37].
1.2.2. Processus pro-inflammatoires
La valve normale est dépourvue de tout infiltrat inflammatoire contrairement à la valve sténosée. L’association des altérations endothéliales et de l’accumulation des lipides pourraient être les déclencheurs d’un processus inflammatoire chronique dans la sténose aortique calcifiante. Au niveau
histologique, on note le recrutement valvulaire de lymphocytes T, de leucocytes, des mastocytes et de cellules de morphologie semblable à des monocytes-macrophages. Ils infiltrent la couche endothéliale par le biais de molécules d’adhésion et de cytokines chimio attractantes. Les monocytes vont s’y différencier en macrophages [33], se charger de lipides oxydés et vont devenir des cellules spumeuses aux caractéristiques pro-remodelantes et pro-calcifiantes. En outre, les lymphocytes T, ainsi que les macrophages, vont permettre la libération de cytokines pro-inflammatoires comme le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l’interleukine 1β (IL-1β) et le facteur de croissance transformant β (TGF-β) [43]. Ces cytokines sont associées à une production locale de métalloprotéases (MMP) qui contribuent au remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et à la calcification locale [33]. Sur le plan clinique, il a été montré que les patients avec une sténose aortique avaient des niveaux de protéines C-réactives (CRP) circulants plus élevés comparativement aux les patients sans sténoses [44].
1.2.3. Fibrose et remodelage tissulaire
Le remodelage anormal de la matrice extracellulaire est l’une des caractéristiques néfastes de la sténose aortique [7]. L’activation et l’expression accrue des métalloprotéases, notamment MMP 1, 2, 3 et 9, par les cellules inflammatoires et les CIV activées entraînent une dégradation des fibres de collagène et d’élastine. En réponse à cette dégradation les CIV vont sécréter des nouvelles fibres de collagène, mais le débalancement entre l’expression des MMP et leurs inhibiteurs tissulaires de MMP, TIMP 1 et 2 [43, 45-47], a pour conséquence le dépôt anarchique des protéines matricielles sécrétées. Cette restructuration cellulaire de la MEC compromet l’intégrité de la valve, conduit à une fibrose dense de la valve [48] et en modifie ses propriétés mécaniques [7].
Les CIV, à l’état de quiescence dans la valve saine, se retrouvent activées, dans la valve pathologique, par les biais des molécules de l’inflammation [49]. L’une de ces molécules est le facteur de croissance transformant, TGF- β qui est un puissant facteur de croissance pro-fibrotique [50], dont le niveau d’expression analysé dans des modèles animaux ou dans des valves humaines explantées est associé au degré de fibrose valvulaire [51]. De nombreuses études suggèrent également que le système rénine-angiotensine serait suractivé dans les valves malades [52-54]. L’rénine-angiotensine II (Ang II), dont la réponse est médiée par le récepteur à l’Ang II (AT1) [55], a un effet délétère sur le cœur. Il a été démontré que cette voie est fortement induite dans les valves sténosées [56] et qu’elle contribuerait au processus inflammatoire et de remodelage pro-fibrotique observé dans la sténose aortique
calcifiante.. Les cellules de l’inflammation, les mastocytes et les macrophages, produisent les précurseurs enzymatiques à l’Ang II : Enzyme de conversion de l’Ang II (ECA), cathepsine et chymase [56].
1.2.4. Calcification de la valve
L’élément majeur dans le processus de sténose aortique est le dépôt de calcification au sein de la valve. Ce processus contribue largement à la rigidification des feuillets et ainsi à l’obstruction du flot sanguin. Le degré de calcification corrèle avec ces deux indicateurs de sévérité de la maladie [57]. D’un point de vue physiopathologique, les myofibroblastes se différencie en ostéofibroblastes [58] par l’activation de plusieurs voies de signalisation comme : la voie des protéines osseuses morphogénétiques (BMP), la voie Wnt-β caténine ou encore la voie du facteur nucléaire κ-B (NFκB). Ces voies de signalisations entraînent alors l’expression de médiateurs de la différenciation en ostéofibroblastes comme l’ostéoprotégérine (OPG) ou Runx2 [33, 35, 59]. Ces ostéoblastes vont engranger la calcification dans un processus qui s’apparente fortement au métabolisme osseux [60], avec production d’ostéopontine [61], d’ostéocalcine ou encore de sialoprotéine osseuse [35]. Outre les processus pro-ostéogéniques, la nécrose et l’apoptose cellulaire sont des mécanismes qui conduisent à la formation de nodules de calcium dans les valves sténosées [62]. Enfin, une réduction dans la production de molécules anti-calcifiantes telles la Matrix Gla Protein (MGP) et la fétuine A pourraient contribuer au processus de calcification valvulaire [62-65].
1.3.
Histoire naturelle de la sténose aortique
Les modifications progressives microscopiques s’opérant au cœur de la valve ont un retentissement macroscopique sur la progression hémodynamique de la maladie. Ces changements insidieux, s’étendent sur plusieurs décennies et expliquent l’évolution de l’histoire naturelle observée. La sténose aortique calcifiante se déroule en deux phases : la phase asymptomatique, avec une mortalité et une morbidité faible et la phase symptomatique, qui est la phase la plus critique de la maladie, où la prise en charge des patients devient essentielle. La phase asymptomatique se divise en deux sous-phases qui font partie du continuum d’une même maladie. La première sans retentissement hémodynamique correspond à la sclérose de la valve et la seconde correspondant à la sténose et se traduit par un net impact à l’éjection du flux sanguin.
1.3.1. La sclérose aortique
La sclérose aortique correspond à la phase subclinique qui précède la sténose. C’est une phase asymptomatique qui se caractérise par un léger épaississement des feuillets valvulaire sans toutefois avoir un impact hémodynamique. Elle touche entre 20 et 30 % des patients âgés de plus de 65 ans, et sa prévalence frôle les 50 % chez les patients âgés de plus de 80 ans [17, 19]. La détection de la sclérose se fait grâce à un souffle systolique qui correspond à une perturbation mineure au niveau de la valve. Le diagnostic, par échographie cardiaque, se fait en évaluant le degré de rétrodiffusion des feuillets de la valve [66]. Bien qu’elle ne soit pas associée à un impact hémodynamique, la présence de la sclérose aortique est associée à une augmentation de 50 % du risque de décès cardiovasculaire et à une augmentation de 40% du risque d’infarctus du myocarde [67].
1.3.2. La sténose aortique
Il est estimé qu'entre 5 et 15 % des scléroses aortiques vont évoluer en sténose significative dans un intervalle de temps de 5 à 8 ans [68-70]. Pour rappel, la prévalence de la maladie dans une population de 65 ans et plus et de 2 à 4 %.
La sténose aortique progresse graduellement pendant une période de latence, où les patients sont asymptomatiques et ont une survie relativement comparable à celle de la population générale. Pourtant, les feuillets continuent de s’épaissir et ultimement un retentissement hémodynamique en limitant l’éjection du flot sanguin à travers la valve sera observé.
Le diagnostic primaire se fait par l’auscultation cardiaque au stéthoscope. Le médecin détecte alors un souffle systolique dans la région de la valve aortique. Dans ce cas, il peut demander une évaluation plus approfondie en prescrivant une échocardiographie-Doppler, qui est la méthode standard reconnue par les guides de pratique [71]. Mais il arrive souvent que la découverte de la sténose asymptomatique soit faite de manière fortuite par le biais d’un examen (échocardiographie, tomographie ou encore imagerie par résonnance magnétique) réalisé pour une autre indication.
La phase asymptomatique de la sténose aortique passe généralement inaperçue jusqu’à l’apparition des symptômes. Les symptômes apparaissent entre 50 et 60 ans pour les patients porteurs d’une valve bicuspide sténosée et entre 70 et 80 ans pour les patients dont la valve est tricuspide [72]. C’est à ce
moment-là que, sans intervention médicale, le pronostic vital à court terme des patients est diminué. Une fois l’apparition des symptômes, il y a une diminution drastique du taux de survie qui est de 50% à 2 ans et de 20% à 5 ans (Figure 2-3) [73].
Figure 2-4 : Plan conceptuel de l’histoire naturelle de la sténose aortique depuis le patient « à risque » jusqu’au patient
au stade terminal de sténose sévère symptomatique Tiré de [74]
Les symptômes apparaissent progressivement et de manière crescendo. Le patient ressent tout d’abord de la dyspnée à l’effort, en passant par de l’angine de poitrine et/ou de la syncope, pour finir dans les cas les plus avancés, par l’insuffisance cardiaque. Il est à noter qu’étant donné leur apparition progressive et l’âge auquel se développe la maladie, les patients ont tendance à attribuer leurs symptômes à leur âge et à leur diminution physique plutôt qu’à la maladie. De plus, la maladie coronarienne est très souvent concomitante chez ces patients (jusqu’à 60%) [75, 76] et les symptômes associés sont également la dyspnée et l’angine de poitrine. Dans ces conditions, l’enjeu majeur est de déterminer si les symptômes observés et/ou rapportés par le patient sont attribuables à son déconditionnement physique, son âge, à la maladie coronarienne ou à la sténose aortique.
1.4.
Les facteurs de risque associés à l’apparition et à la
progression de la sténose aortique
1.4.1. Facteurs de risque génétique associés à l’apparition de la sténose
aortique
Certains indices laissent à penser que la sténose aortique pourrait avoir une composante génétique. Plusieurs études rapportent que, dans les familles où la bicuspidie est fréquente, il y aurait la présence d’une mutation sur le gène NOTCH 1 [77, 78]. Ce gène, qui joue un rôle important lors du développement embryonnaire, le devenir et la différenciation des cellules, serait transmis de manière autosomale dominante avec une pénétrance variable [79].
Une étude récente, basée sur l’association génomique (genome-wide association study) et regroupant trois cohortes, a montré que la variation génétique (rs1055872) dans le locus de LPA, médiée par les niveaux de Lp(a), est associée à une augmentation de 62% de probabilité de développer de la calcification valvulaire aortique [80, 81].
1.4.2. Facteurs de risque clinique associés à l’apparition de la sténose
aortique
Certains facteurs de risque cliniques associés à la sténose aortique sont communs avec ceux associés à la maladie coronarienne. Parmi ceux-ci nous retrouvons : le sexe masculin, la présence d’hypercholestérolémie [82], une concentration sanguine élevée en Lp(a) [80], l’obésité, le diabète [82, 83], le syndrome métabolique [83], l’hypertension artérielle [82], le tabagisme, l’insuffisance rénale et les désordres du métabolisme du calcium. Mais bien avant ces facteurs-ci, deux éléments sont fortement déterminants pour le risque d’apparition d’une sténose aortique : la morphologie de la valve (bicuspidie) et l’âge du patient [19, 84].
1.4.3. Facteurs de risque clinique de la progression de la sténose aortique
La vitesse de progression de la sténose aortique varie selon les patients. Il a été montré que l’aire valvulaire aortique (AVA), mesurée par échocardiographie Doppler, se réduisait en moyenne de 0,1cm2 par année. Cependant, certains patients peuvent progresser très rapidement, avec une diminution de l’AVA allant jusqu’à 1 cm2 par année [85-87].
Plusieurs facteurs ont été identifiés comme augmentant la vitesse de progression de la maladie : le diabète [88], l’obésité [89], le tabagisme [89], l’insuffisance rénale chronique [90], le taux de Lp(a) sanguin [91, 92] ou encore l’hypertension artérielle [93-95].
Les patients âgés souffrant de sténose aortique vont progresser plus rapidement que leurs homologues plus jeune [96]. En ce qui concerne l’impact du sexe des patients sur la progression de la maladie, de nombreux indices permettent de croire que les hommes ont une progression plus rapide de leur maladie [97-99]. Deux autres facteurs ont été fortement corrélés à la progression de la sténose, notamment le degré de calcification préexistant sur la valve et par conséquent la sévérité de la maladie [100].
1.5.
Impact de la sténose aortique sur le ventricule gauche
L’obstruction du flot sanguin va imposer au ventricule gauche une augmentation de la charge hémodynamique [101, 102]. Cette augmentation de la post-charge et du stress sur les parois ventriculaires pousse le ventricule gauche à se remodeler et/ou s’hypertrophier, afin de normaliser les pressions pariétales et maintenir une fonction d’éjection du sang normale. Ce mécanisme compensatoire d’adaptation répond à la loi de Laplace selon la formule suivante:
σ =
P x r2 x h
Avec σ pour le stress pariétal, P pour la pression intraventriculaire, r pour le rayon interne de ventricule et h pour l’épaisseur des parois ventriculaires
L’augmentation de la pression systolique (P) au sein du ventricule gauche déclenche une cascade d’événements aboutissant à une augmentation de la largeur des myocytes et donc des parois ventriculaires (h) afin de normaliser les tensions pariétales et maintenir le volume d’éjection systolique [103]. En contrepartie, la taille de la cavité ventriculaire diminue (r). Chez les patients atteints de sténose aortique, l’hypertrophie du ventricule gauche est associée à une apparition plus précoce des symptômes, plus d’événements cardiovasculaires, de l’insuffisance cardiaque, ainsi qu’un risque opératoire et un taux de mortalité post-remplacement valvulaire (RVA) accru [104-106]. Le patron de remodelage et d’hypertrophie ventriculaire gauche est très variable dans la population de patients atteints de sténose aortique. Les patrons de remodelage ventriculaires ont été classés en 4
catégories distinctes [107] : géométrie normale, remodelage concentrique, hypertrophie concentrique et hypertrophie excentrique (Figure 2.5) :
Figure 2.5 : Définition et prévalence des différents phénotypes de remodelage ventriculaire gauche dans une population
atteinte de sténose aortique Traduit de [104]
Dans le cadre de la sténose aortique, la sévérité de la maladie n’a pas été associée à un profil en particulier [107]. Même si le stimulus de l’hypertrophie ventriculaire le plus important est le rétrécissement valvulaire, le remodelage est hétérogène et également influencé par de nombreux autres facteurs comme l’âge, le sexe, l’athérosclérose ou encore l’activation du système rénine-angiotensine et l’hypertension artérielle [108-110]. Bien que la nature du remodelage soit multifactorielle, des études suggèrent que les phénotypes de remodelage rencontrés en sténose aortique sont le plus souvent, l’hypertrophie et le remodelage concentrique, et beaucoup plus rarement l’hypertrophie excentrique [104].
On a longtemps pensé que la réponse adaptative du ventricule à une augmentation de la post-charge était un mécanisme bénéfique pour le cœur, mais ce concept est remis en question depuis quelques années [105, 111, 112]. Il s’agirait plutôt d’un processus mal-adaptatif dont les conséquences sont néfastes. En effet, lors de l’expansion du nombre de cardiomyocytes, visant à normaliser les tensions pariétales, il y a une diminution de la réserve coronarienne, induite par une diminution de la quantité de vaisseaux par rapport au volume de tissu cardiaque [113]. Lors des périodes d’efforts un débalancement entre la demande et l’apport de l’oxygène est créé. Des zones d’ischémies sous-endocardique apparaissent et induisent la nécrose des cardiomyocytes et leur remplacement par de la
fibrose interstitielle. Cette fibrose est la première cause de l’apparition de dysfonction diastolique du ventricule gauche avec la perte des myocytes [114]. Un cercle vicieux est alors enclenché. La dysfonction diastolique augmente la pression en fin de diastole, aboutissant ainsi à une réduction de la perfusion coronarienne [115], puis à de l’ischémie et enfin, à l’apparition de fibrose ventriculaire gauche.
On verra plus loin qu’il est non seulement important de mesurer la sévérité de la sténose chez les patients, mais il est également essentiel d’évaluer la fonction ventriculaire afin de mieux stratifier ces patients.
1.6.
Concomitance et impact de l’hypertension et de la
rigidité artérielle sur le ventricule gauche dans la sténose
aortique
L’hypertension systémique artérielle, définie par une pression systolique ≥140 mmHg [116], et la sténose aortique font parties du trio de tête des maladies cardiovasculaires présentes dans les pays industrialisés. Au Canada, on estime qu’environ 20% de la population générale souffre d’hypertension et pas loin de 60% des personnes âgées de plus de 75 ans (Figure 2.6).
Figure 2.6 : Pourcentage des personnes, de plus de 12 ans, déclarant avoir reçu un diagnostic d’hypertension artérielle,
en fonction de leur âge et de leur sexe
Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes, 2014. Source : http://www.statcan.gc.ca/pub/82-625-x/2015001/article/14184-fra.htm
1.6.1. Concomitance de l’hypertension artérielle et de la sténose –
Impact sur le ventricule gauche
Il n’est donc pas surprenant d’observer une concomitance de ces deux maladies. La prévalence des patients atteints de sténose aortique ayant également de l’hypertension artérielle varie de 30 à 80 % selon les études, en fonction de l’âge de la population recrutée [117-119].
De plus, un certain nombre d’études ont montré que l’hypertension artérielle est un facteur de risque pour l’apparition et la progression de la sténose aortique [82, 120, 121]. Récemment, une étude menée par notre groupe de recherche a montré que les patients souffrant d’hypertension, progressaient plus rapidement que ceux normotendus ou que les deux autres groupes traités aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine (IECA) ou aux antagonistes aux récepteurs de l’angiotensine II (ARA)[122]. Cette progression plus rapide des patients souffrant d’hypertension montre une sur-activation du système rénine-angiotensine (SRA) au niveau valvulaire, avec une production de plusieurs précurseurs enzymatiques à l’Ang II dont l’ECA [56], et au niveau systémique.
En présence de sténose aortique, l’hypertension artérielle joue un rôle additionnel dans la charge imposée au ventricule gauche, poussant ce dernier à s’hypertrophier et/ou se remodeler. L’hypertrophie est d’ailleurs plus importante et plus rapide chez les patients présentant la concomitance de ces deux maladies [118, 123].
Afin d’évaluer ce surplus de charge sur le ventricule, notre équipe a proposé un nouvel indice : l’impédance artério-valvulaire (Zva)[124] :
𝑍
𝑣𝑎=
𝑃𝐴𝑆 + 𝐺𝑀
𝑉𝐸
𝑖Avec Zva pour l’impédance artério-valvulaire, PAS pour la pression artérielle systolique, GM pour le gradient moyen transvalvulaire et VEi pour le volume d’éjection indexé à la surface corporelle
Figure 2.7 : Représentation schématique du mécanisme de charge hémodynamique globale imposée au ventricule gauche
AA : aire valvulaire au niveau de l’aorte ascendante, EOA : aire valvulaire effective, LVSP : pression
systolique du ventricule gauche, MGnet : gradient moyen transvalvulaire après recouvrement de pression,
MGVC : gradient moyen à la vena contracta, SAP : pression artérielle systolique, SAPVC : pression
artérielle systolique à la vena contracta, SV : volume d’éjection, SVi; volume d’éjection indexé Zva :
impédance artério-valvulaire Tiré de [124]
Des études ont montré que la charge hémodynamique globale avait une valeur pronostic sur la survenue d’événements adverses [124, 125]. Une Zva entre 3,5 et 4,5 mmHg.mL-1
.m-2 était considérée comme une impédance artério-valvulaire moyennement élevée, alors qu’une valeur au-delà de 4,5 mmHg.mL-1.m-2 représentait une post-charge élevée dépassant les mécanismes compensatoires mis en place par le ventricule gauche, entrainant une modification intrinsèque de la fonction myocardique [125, 126].
Dans une population atteinte de sténose aortique, l’hypertension artérielle a été associée à une augmentation par deux du risque de mortalité toutes causes et d’évènements cardiovasculaires [127], et par quatre de risque de mortalité cardiovasculaire [122].
1.6.2. La sténose aortique : une maladie de la valve et des artères ?
Figure 2.8 : Diagramme du lien entre le vieillissement, la rigidité artérielle et l’hypertension
Ald : aldostérone, IL-6 : interleukine-6, MCP-1 : protéine chimiotactique monocytaire-1, MMP : métalloprotéase matricielle, SNS : Système nerveux sympathique, TNF-α : Facteur de nécrose tumorale
Tiré de [128]
1.6.2.1.
Mécanismes liés à l’apparition de la rigidité artérielle
De nombreuses études se sont penchées sur les mécanismes cellulaires conduisant à l’apparition de la rigidité artérielle [129-132]. Il a été montré que l’âge était un des facteurs prédominants de la mise en place de la cascade de rigidification artérielle, mais que différentes maladies, telles que le diabète, l’athérosclérose, la maladie rénale chronique ou encore le syndrome métabolique pouvaient jouer un rôle de déclencheur ou d’accélérateur de ce processus [133].
Avec le vieillissement, s’accompagne un état d’inflammation dans le corps humain entrainant une augmentation de la production de cytokines inflammatoires. Comme dans la valve aortique sténosée, les lymphocytes T et les macrophages sont recrutés au niveau artériel et s’infiltrent dans la couche endothéliale où ils causent des lésions cellulaires. Les lymphocytes T et les macrophages vont permettre la libération de cytokines pro-inflammatoires, comme le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l’interleukine 1 (IL-1), l’interleukine 6 (IL-6), et chimio attractantes comme la protéine chimio attractante monocytaire-1 (MCP-1)[128, 130, 133, 134].
De la même manière que dans la valve malade, on observe une modification de la matrice extracellulaire, par la production de MMP-2 et 9, ainsi que de la calcification vasculaire. L’activation et l’expression accrue de MMP-2 et MMP-9, par les cellules inflammatoires, entraîne une dégradation d’élastine et une augmentation de la production de collagène I et III [135]. On observe, de la manière qu’au niveau valvulaire, un débalancement entre l’expression des MMP et leurs inhibiteurs tissulaires
de MMP, qui joue un rôle central dans le processus de remodelage vasculaire conduisant à sa rigidification [133].
Figure 2.9 : Aperçu des multiples causes de la rigidité artérielle et leur localisation au sein des artères
AGE’s : produits finaux de glycation avancée, MMP : métalloprotéine, Mϕ : macrophage, TFG-β : facteur de croissance transformant β, VSMC : cellule du muscle lisse vasculaire
Tiré de[133]
1.6.2.2.
Rigidité artérielle et développement de l’hypertension
Tout serait plus simple si ce processus de rigidification était homogène le long de l’arbre artériel, mais il n’en est rien [136, 137]. Ce sont les parois des grosses artères principales et notamment de l’aorte qui s’épaississent et perdent de leur compliance en premier [128, 138, 139]. Cela entraine une augmentation de la vitesse de l’onde de pouls (Figure 2.10). L’onde de pouls est composée de deux sortes d’onde, les ondes incidentes et les ondes réfléchies qui dépendent de la distance par rapport au site de réflexion, de la compliance artérielle et des résistances vasculaires périphériques. On notera que plus la vitesse de l’onde de pouls est grande, plus les ondes réfléchies reviennent rapidement, notamment chez le sujet âgé (Figure 2.11) [140].
Figure 2.10 : Représentation d’une onde de pouls
1 : pic systolique, 2 : rebond de l’onde réfléchie, 3 : incisure, 4 : pente diastolique Adapté de : https://www.realites-cardiologiques.com
Figure 2.11 : Représentation des ondes de pouls chez un sujet jeune et un sujet âgé, ainsi que l’impact de l’onde réfléchie
dans chacun des cas.
Adapté de : https://www.realites-cardiologiques.com
Au niveau central, la rigidification de l’aorte entraine une augmentation de la vitesse de l’onde de pouls et de l’onde réfléchie. Physiologiquement, le retour de l’onde réfléchie, provenant des bifurcations carotidiennes, entrainerait une hypertension centrale au niveau de l’aorte, chez des sujets normotendus et une sur-hypertension chez les sujets déjà hypertendus.
Concernant la relation entre la rigidité artérielle et l’hypertension, qui est l’œuf et qui est la poule ? Il semble qu’une étude de cohorte longitudinale ait fourni une réponse à cette question. Il a été montré que l’augmentation de la rigidité artérielle était associée positivement à un risque accru de développer de l’hypertension [141]. Les observations de cette équipe indiquent qu’il existerait une étroite relation entre la diminution de la compliance aortique et le développement d’une hypertension incidente. Cependant, la pression artérielle initiale n'était pas associée de manière indépendante au risque de rigidification progressive de l’aorte.
Avant même que l’hypertension vienne jouer un rôle additionnel, la rigidité artérielle est associée à un risque accru d’événements cardiovasculaires (infarctus, insuffisance cardiaque) et de mortalité [133, 142]. De plus, elle influence également la charge hémodynamique globale (Zva) reçue par le ventricule gauche et limite son efficacité d’éjection et de perfusion coronarienne [143, 144].
2. Évaluation de la sévérité hémodynamique de la sténose
aortique par échocardiographie-Doppler
2.1.
L’intérêt de l’échocardiographie
L’échographie cardiaque est la technique la plus fréquemment utilisée pour diagnostiquer les maladies cardiovasculaires. Cet examen est non invasif, peu coûteux, facile à réaliser puisque l’appareil est transportable, qui permet d’obtenir des résultats rapides et de diagnostiquer la plupart des principales pathologies cardiaques. L’appareil utilise des ultrasons à haute fréquence qui sont sans danger pour le patient et qui permet de réaliser une évaluation structurelle, fonctionnelle et hémodynamique du cœur.
Le cœur étant un organe tridimensionnel mobile, il est important d’avoir une vision globale de cet organe pour obtenir un diagnostic juste. L’échocardiographie transthoracique nous offre cette possibilité par différentes fenêtres d’observation (Figure 3.1). Dans chacune de ces fenêtres, de multiples images du cœur en fonction du long axe ou du court axe sont obtenues. Cela est possible grâce à une rotation et/ou une angulation manuelle de la sonde.
Figure 3.1 : Principales coupes en échocardiographie transthoracique
Les flèches représentent les rotations possibles de la sonde. Les coupes parasternales et apicales sont obtenues en décubitus latéral et les coupes supra-sternales et sous-costales sont obtenues en décubitus
dorsal.
De plus, différents modes échocardiographiques permettent d’obtenir des informations complètes et complémentaires :
Unidimensionnel (mode M) : ce mode permet de générer une image en coupe des structures cardiaques et la mesure des épaisseurs des parois et du diamètre interne des cavités;
Bidimensionnel (2D) : ce deuxième mode donne une vue d’ensemble du cœur afin d’évaluer la taille des cavités, la mobilité des parois, ainsi que la structure et la fonction des valves cardiaques;
Doppler : ce mode basé sur l’effet Doppler permet d’analyser les déplacements du flux sanguin en quantifiant sa vitesse et son débit, et en indiquant également sa direction. Il existe trois techniques de Doppler :
o Continu : mesure de toutes les vélocités/vitesses maximales passant dans toute la zone d’échantillonnage de la sonde;
o Pulsé : mesure la vélocité à un point donné dans la zone d’échantillonnage; o Couleur : cette technique met en couleur les éventuelles fuites valvulaires.
Figure 3.2 : Illustrations des différents modes échocardiographiques
A). Vue de mode M, B). Vue apicale 4 chambres (2D), C). Schéma illustrant la technique du Doppler pulsé, D). Image d’un doppler pulsé réalisé dans la chambre de chasse du ventricule gauche, E). Fuite aortique, F). Fuite mitrale, G). Image d’un doppler continu réalisé dans l’axe du jet aortique, H). Schéma
illustrant la technique du Doppler pulsé.
Les images sont issues du laboratoire d’échocardiographie Pibarot-Clavel et les schémas sont tirés de [145]
2.2.
Évaluation de la sténose aortique
2.2.1. Évaluation morphologique de la valve aortique
L’échocardiographie bidimensionnelle (2D) nous permet de réaliser une évaluation de la structure de la valve en identifiant le nombre de feuillets la composant (bicuspidie/tricuspidie), en évaluant la mobilité des feuillets et en réalisant une évaluation semi-quantitative de la calcification valvulaire aortique.
Figure 3.3 : Illustration d’une valve tricuspide calcifiée en vue parasternale court axe.
Issue du laboratoire d’échocardiographie Pibarot-Clavel
2.2.2. Évaluation hémodynamique de la sévérité de la sténose aortique
La sévérité hémodynamique et la fonction valvulaire sont évaluées à partir de 3 principaux paramètres hémodynamiques: la vélocité transvalvulaire maximale (Vmax en m/s), le gradient moyen de pression transvalvulaire (ΔP moyen en mm Hg) et l’aire valvulaire aortique (en cm2).2.2.2.1.
Vélocité maximale transvalvulaire
La sténose aortique, en réduisant l’ouverture des feuillets, entraîne une accélération du flux sanguin à travers la valve. Le flux atteint sa vitesse maximale au point le plus serré de la valve, la vena
contracta. Grâce au Doppler continu, la vitesse maximale (Vmax) est échantillonnée et exige une évaluation dans le maximum de fenêtres acoustiques (i.e. parasternale droite, suprasternale, sous-costale et apicale) dans le but d’obtenir la plus grande valeur de Vmax. Par ailleurs, le signal Doppler doit être positionné parallèlement au flot sanguin pour éviter une sous-estimation de la valeur de la Vmax.