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Contrairement aux idées reçues, l’existence d’une susceptibilité accrue des patients diabé-tiques aux infections reste controversée. A l’époque où l’insulinothérapie était largement suboptimale, les infections étaient une des princi-pales causes de décès chez le patient diabétique. Toutefois, ces infections graves touchaient avant tout des patients dénutris, urémiques, voire en acidocétose, ce qui rend leur description difficile-ment transposable à la majorité des patients dia-bétiques suivis de nos jours et qui bénéficient d’un meilleur contrôle métabolique.
Une autre source de controverse est l’abon-dante littérature consacrée à l’impact des diffé-rentes perturbations biochimiques associées au diabète sur la fonction des éléments de l’immu-nité naturelle et adaptative. La grande diversité des modèles utilisés et le recours à des conditions souvent extrêmes de concentration de glucose, de pH ou d’osmolarité pour objectiver l’anomalie rendent cette littérature, souvent ancienne, diffi-cile à interpréter et à intégrer dans un contexte cli-nique.
Le but de cette revue est d’analyser la littéra-ture récente consacrée aux infections sévères
sur-venant chez le patient diabétique. Les infections urinaires et le pied diabétique, traités ailleurs dans ce numéro, ne seront pas abordés dans notre revue. Nous ne reprendrons pas non plus les affections telles que la mucormycose rhinocéré-brale et l’otite externe invasive qui sont très spé-cifiques au patient diabétique, mais restent heureusement rares et signent un déséquilibre métabolique profond. Ces infections ont été revues en détail dans plusieurs revues récentes (1). Trois cas de mucormycose sont décrits dans ce numéro.
Nous discuterons donc principalement ici du problème de la susceptibilité des patients diabé-tiques face aux infections respiratoires et aux bac-tériémies. Nous reviendrons aux mécanismes moléculaires et cellulaires potentiellement res-ponsables de cette susceptibilité et tâcherons de donner à ces notions anciennes et parfois désuètes un éclairage nouveau, grâce aux progrès majeurs accomplis ces dernières années dans la connais-sance des mécanismes moléculaires de régulation de l’immunité naturelle.
1. RI S Q U E I N F E C T I E U X C H E Z L E PAT I E N T D I A B É T I Q U E
Bien que la pneumonie communautaire reste une cause majeure de morbidité et de mortalité (1) Chargé de Cours à l’ULg, Chef de Clinique, Service
d e M é d e c i n e I n t e r n e – M a l a d i e s I n f e c t i e u s e s , C H U Sart-Tilman, Université de Liège
ANOMALIES DES CELLULES DE L’IMMUNITÉ
NATURELLE ET RISQUE INFECTIEUX CHEZ LE
PATIENT DIABÉTIQUE
RÉSUMÉ : Cette revue analyse la littérature récente concer-nant le risque d’infections sévères chez le patient diabétique et l’impact possible du diabète sur le fonctionnement des cellules de l’immunité naturelle. Bien qu’il subsiste de nombreuses controverses quant à l’incidence réelle des infections chez le patient diabétique, de nombreux travaux confirment que le dia-bète est un facteur de mauvais pronostic dans les pneumonies communautaires et que les bactériémies, notamment à pneu-mocoque, sont plus fréquentes chez les diabétiques. Les poly-nucléaires neutrophiles sont clairement affectés par l’état diabétique : d’une part, leur activité antimicrobienne est alté-rée par l’hyperglycémie, via l’inhibition de la glucose-6-phos-phate deshydrogénase (G6PD) ou la consommation du NADPH dans le cycle des polyols; d’autre part, la voie
AGE/RAGE/NF-κκB, impliquée dans les complications chroniques du diabète,
pourrait aussi amplifier les phénomènes inflammatoires systé-miques associés aux infections et générer une mortalité plus grande chez le patient diabétique infecté. Ceci plaide pour la vaccination systématique de tous les personnes diabétiques contre le pneumocoque et contre l’influenza, pour la prise en compte du diabète parmi les facteurs pronostiques péjoratifs de la pneumonie communautaire et pour une insulinothérapie intensive des patients diabétiques développant une infection sévère.
MOTS-CLÉS: Diabète – Infections - Neutrophiles
ALTERATIONS IN NATURAL IMMUNITY AND RISK OF INFECTION IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS
SUMMARY : This review addresses the recent litterature devo-ted to the risk of severe infections in patients with diabetes and to the potential influence of diabetes on the function of natural immunity. Although much controversy still exists regarding the incidence of infections in diabetic patients, several studies confirm that diabetes mellitus is associated with an increased severity and mortality in community acquired pneumonia. Fur-thermore, the risk of severe bacteremia (especially associated with Streptococcus pneumoniae) is higher in diabetic patients. Polynuclear neutrophils are clearly influenced by the diabetic state. On the one hand, their antimicrobial function is inhibited by hyperglycaemia, due to inhibition of G6PD or diversion of NADPH in the polyol pathway; on the other hand, the AGE/RAGE/NF-κκB pathway involved in the pathogenesis of chronic complications of diabetes could also amplify inflamma-tory systemic manifestations associated with infections and play a role in the higher mortality rate observed in diabetic subjects with severe infections. These observations argue for the syste-matic vaccination of all diabetic patients against influenza and Streptococcus pneumoniae, for the reappraisal of diabetes as a significant pejorative risk factor in community acquired pneu-monia and for intensive insulin therapy in all diabetic patients with severe infection.
KEYWORDS: Diabetes - Infections - Neutrophil
M. M
OUTSCHEN(1)
infectieuse, il existe peu de données récentes ana-lysant l’incidence de ces pneumonies chez les patients diabétiques. Dans une étude portant sur plus de 45.000 sujets âgés de plus de 65 ans sui-vis pendant trois ans, le risque de développer une pneumonie communautaire était légèrement plus grand chez les diabétiques (risque relatif de 1,13 en analyse multivariée) (2). Ces pneumonies sem-blaient toutefois plus sévères chez les patients diabétiques puisque le risque relatif d’une hospi-talisation était de 1,52 (intervalle de confiance de 1,29 à 1,78) chez les diabétiques par rapport aux non-diabétiques (2). Même si un biais lié à des critères d’hospitalisation plus stricts ne peut être exclu, ces résultats confirment ceux d’études plus anciennes. Ainsi, dans une étude rétrospective portant sur 167.000 décès par pneumonie surve-nus aux Etats-Unis en 1986, plus de 10 % de ceux-ci auraient été favorisés par un diabète. On retrouvait quatre fois plus fréquemment la pneu-monie comme cause de décès chez des patients diabétiques entre 25 et 64 ans que chez des indi-vidus non diabétiques du même âge (rapport de cote ou Odds Ratio – O.R. : 4,0 avec un intervalle de confiance de 2,2 à 7,7) (3). De même, une autre étude rétrospective réalisée sur les certifi-cats établis lors de tous les décès survenus dans le Dakota du Nord suggérait que le risque de mourir de pneumonie est de 70 à 80 % plus élevé chez les personnes diabétiques que chez des sujets non diabétiques de la même tranche d’âge (4). Dans la grande méta-analyse classique de Fine et al. sur les pneumonies communautaires (analyse portant sur 33.148 patients répartis en 127 études), le dia-bète figure parmi les facteurs pronostiques du décès avec un O.R. faible, mais significatif de 1,3 (intervalle de confiance de 1,1 à 1,5) (5).
L’impact du diabète est nettement plus mar-qué si on analyse le risque de bactériémie sévère, en particulier liée au pneumocoque. Ainsi, dans une étude de population publiée en 2004 et portant sur 342 épisodes de bactériémie ayant nécessité une hospitalisation en soins intensifs, Laupland et al. relevaient un risque relatif de 5,9 associé au diabète (6). Une étude cas-contrôles, d’une grande qualité méthodolo-gique, menée au Danemark entre 1992 et 2001 et spécifiquement consacrée aux bactériémies communautaires à pneumocoque confirme ces données (7). Dans cette étude, le risque de déve-lopper une bactériémie à pneumocoque était près de deux fois supérieur chez les patients bétiques. Cet accroissement de risque lié au dia-bète était même plus marqué chez des individus de moins de 40 ans (O.R. = 4,2) et ne présentant pas de comorbidité (O.R. = 2,3). Les auteurs concluaient que sur 1.000 admissions pour bac-tériémie à pneumocoque, 24 pouvaient être directement liées à un diabète (7). En utilisant
une méthodologie semblable, les mêmes auteurs ont également montré que le diabète est associé à un risque plus grand de bactériémies commu-nautaires à entérobactéries avec un O.R. de 2,9 (8). Par ailleurs, la mortalité liée à ces septicé-mies était également plus élevée chez les per-sonnes diabétiques (8). D’autres études récentes confirment la susceptibilité particulière du patient diabétique aux bactériémies à
Staphylo-coccus aureus (9). En conclusion, il est
impos-sible d’affirmer que les infections respiratoires, notamment dues au virus influenza sont plus fré-quentes chez les patients diabétiques. Toutefois, la majorité des études confirment une sévérité plus importante des pneumonies bactériennes et une incidence accrue de bactériémies, notam-ment à pneumocoques, chez ces derniers.
2. FO N C T I O N D E S C E L L U L E S P H AG O C Y TA I R E S C H E Z L E PAT I E N T D I A B É T I Q U E
On explique classiquement la susceptibilité du patient diabétique à développer des infections sévères par un déficit des fonctions antimicro-biennes des polynucléaires neutrophiles et des macrophages (10). Tant la phagocytose que la microbicidie oxydative requièrent une quantité importante d’énergie dérivée essentiellement de la glycolyse anaérobie. Une étude historique démontre, en effet, dans le polynucléaire neutro-phile du patient diabétique une diminution de 50 % de la consommation de glucose et de la glyco-lyse (11). Une controverse s’engage généralement sur le rôle respectif de l’insulinopénie absolue ou relative et de l’hyperglycémie dans la genèse de ces anomalies. Récemment, Perner et al. ont incubé des neutrophiles de sujets non diabétiques pendant une heure en présence de glucose en concentration croissante et démontré que la géné-ration de superoxyde en réponse à la N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine était réduite de moitié pour une glycémie de 25 mM (12). Cet effet du glucose s’explique vraisemblablement par l’inhibition de la glucose-6-phosphate deshy-drogenase (G6PD) dont l’activité est indispen-sable à la production de NADPH et, donc, d’espèces réactives de l’oxygène dans le leuco-cyte (13). Des glycémies très élevées peuvent ainsi interférer directement avec la fonction microbicide des polynucléaires. Il faut toutefois noter qu’il s’agit là de concentrations très impor-tantes de glucose telles qu’on en rencontre seule-ment chez des patients en condition critique. Une consommation du NADPH dans le cycle des polyols pourrait aussi intervenir comme le suggè-rent des données in vitro (14) et des données cli-niques plus anciennes concernant des patients
M. MOUTSCHEN
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traités par tolrestat, un inhibiteur de l’aldose réductase (15).
Paradoxalement, la littérature récente com-prend aussi plusieurs études illustrant une acti-vité accrue des neutrophiles chez le patient diabétique. Ainsi, Shurtz-Swirski et al. ont incubé des neutrophiles de patients atteints de diabète de type 2 en présence de phorbol myri-state acetate (PMA) et observé une production accrue et plus rapide d’ion superoxyde chez les sujets diabétiques par rapport aux contrôles (16). A l’inverse, les mêmes cellules incubées en pré-sence de zymosan, habituellement utilisé pour tester la compétence de la phagocytose des bac-téries, présentent une explosion respiratoire moindre que des neutrophiles de sujets non dia-bétiques. Dans cette étude, il n’y a pas de corré-lation entre cette réponse à la PMA et la glycémie au moment du prélèvement, mais bien avec le pourcentage d’hémoglobine glyquée, témoin de la qualité du contrôle de la glycémie des dernières semaines (16). Une telle relation évoque donc la participation des récepteurs aux produits terminaux de glycation (glycation end products : AGE) dans l’activation «basale» des polynucléaires chez le patient diabétique.
Les récepteurs aux AGE (RAGE) sont expri-més sur les cellules endothéliales, mais aussi sur les polynucléaires neutrophiles et leur expres-sion membranaire augmente en cas d’interaction prolongée avec des ligands tels que les AGE. Dans le polynucléaire neutrophile, la stimulation de ces récepteurs déclenche l’explosion respira-toire via l’activation de la phospholipase A2 cytosolique et la génération d’acide arachido-nique (17). On peut donc concevoir que, chez le patient diabétique, l’interaction chronique du polynucléaire neutrophile avec les AGE entraîne une activation continue qui contribue à la pro-gression des complications diabétiques, mais interfère aussi avec une activation optimale lors de la phagocytose d’un agent infectieux. Cette hypothèse est confirmée par les travaux de Col-lison et al. qui montrent que la stimulation des récepteurs aux AGE inhibe la bactéricidie oxy-dative de Staphylococcus aureus (18).
Il faut aussi rappeler le rôle crucial des récep-teurs aux AGE dans l’inflammation et dans le choc septique. Ainsi, des souris génétiquement déficientes en récepteur aux AGE sont résis-tantes au choc septique induit par ligature cae-cale (19). On peut dès lors postuler l’hypothèse selon laquelle les mécanismes impliquant la voie AGE/RAGE/NF-κB dans la genèse des compli-cations vasculaires ou neuropathiques du diabète amplifient aussi les phénomènes inflammatoires systémiques lors du passage d’une bactérie dans
la circulation. Le patient diabétique aurait, ainsi, un risque plus grand de développer une bactérié-mie (à cause du déficit fonctionnel des cellules phagocytaires), mais déclencherait aussi, via la voie RAGE/NF-κB, des phénomènes septiques plus graves que les autres patients en réponse à cette bactériémie. Ce double mécanisme pour-rait rendre compte de la mortalité plus grande observée chez les patients diabétiques en cas de pneumonie ou de bactériémie.
3. CO N C L U S I O N S
Par des mécanismes multiples dont le rôle respectif reste à élucider, le diabète sucré consti-tue indiscutablement un facteur favorisant les infections sévères, les bactériémies et le décès par maladie infectieuse. Les notions anciennes de déficit énergétique des fonctions microbi-cides des cellules de l’immunité naturelle restent pertinentes. Cependant, on peut aussi postuler que les mécanismes moléculaires responsables des complications chroniques du diabète et impliquant l’axe AGE/RAGE/NF-κB intervien-nent aussi pour amplifier les phénomènes sep-tiques et accroître la morbidité et la mortalité infectieuses chez le patient diabétique.
QUELLES SONT LES IMPLICATIONS PRATIQUES DE CES OBSERVATIONS?
a. Il faut vacciner les patients diabétiques contre l’influenza et contre le pneumocoque. L’immunité adaptative des patients diabétiques est globalement normale, sauf quand des comor-bidités sont présentes telles que l’insuffisance rénale. La plupart des études récentes suggèrent que l’immunogénicité des vaccins anti-influenza et anti-pneumocoques est globalement la même chez les personnes diabétiques que dans la popu-lation générale (20). Pour ce qui est du virus influenza, on ne dispose pas d’études démon-trant une efficacité clinique plus grande chez les patients diabétiques que dans la population générale. Quant à la vaccination anti-pneumo-coccique, de nombreuses études ont confirmé son efficacité à prévenir les bactériémies asso-ciées au pneumocoque. Au vu de la susceptibi-lité particulière des patients diabétiques à développer ces bactériémies, l’intérêt de la vac-cination ne fait aucun doute. Rappelons donc les recommandations de l’American Diabetes Asso-ciation de vacciner tous les diabétiques, quel que soit leur âge, contre l’influenza et contre le pneumocoque.
b. Bien que dans la méta-analyse de Fine et al. sur les pneumonies communautaires (5), le dia-bète soit un moindre facteur pronostique de
sévé-RISQUE INFECTIEUX CHEZ LE DIABÉTIQUE
rité que d’autres affections chroniques telles que l’insuffisance rénale ou l’insuffisance ventricu-laire gauche, nous considérons que les articles récents concernant le risque de bactériémie à pneumocoque chez le diabétique doivent faire réévaluer cette position. Nous plaidons pour que l’existence d’un diabète, même bien équilibré, soit largement prise en compte dans la prise en charge d’une pneumonie communautaire.
c. Tous les patients diabétiques en état infec-tieux sévère doivent être équilibrés de façon opti-male. C’est également le cas des patients non connus comme diabétiques qui développent une hyperglycémie à l’occasion d’un épisode aigu ou d’une hospitalisation aux soins intensifs. Plu-sieurs études ont montré que l’insuline pouvait corriger les anomalies des polynucléaires neutro-philes du patient diabétique (21). On connaît, par ailleurs, les travaux récents de l’équipe de G. Van den Berghe sur les effets protecteurs de l’insuline chez les patients en état critique (22). Peut-on postuler que l’insuline possède des propriétés anti-inflammatoires, indépendamment de son action sur la glycémie et de son rôle dans la res-tauration des fonctions microbicides ? Une action directe de l’insuline sur la voie AGE/RAGE/NF-κB est-elle concevable ? Ces hypothèses méritent certainement d’être testées.
BI B L I O G R A P H I E
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M. MOUTSCHEN
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L e s d e m a n d e s d e t i r é s à p a r t s o n t à a d r e s s e r a u Prof. M. Moutschen, Service de Médecine Interne -Maladies Infectieuses CHU Sart-Tilman, 4000 Liège, [email protected]
