Ô : A
MÉLANIE ROY
EFFETS DE L’INJECTION DE PHENCYCLIDINE SUR LES COMPORTEMENTS GÉNÉRÉS PAR L’ANIMAL OU IMPOSÉS PAR
L’EXPÉRIMENTATEUR CHEZ LE RAT
Mémoire présenté
à la Faculté des études supérieures de l’Université Laval
pour l’obtention
du grade de maître en psychologie (M.PS.)
École de psychologie
FACULTÉ DES SCIENCES SOCIALES UNIVERSITÉ LAVAL
MARS 2002
Résumé
Au moyen du modèle phencyclidine (PCP) de la schizophrénie chez le rat, la présente étude se propose de tester la généralité du postulat selon lequel les patients schizophrènes avec une prédominance de symptômes négatifs éprouvent de la difficulté lorsqu’ils doivent initier spontanément un comportement, mais pas lorsqu’une instruction explicite externe en guide la production (Frith 1993). La performance de rats traités au PCP ou avec une solution saline est comparée dans des versions générée par l’animal (SG) et imposée par !’expérimentateur (SD) des tâches de labyrinthe radial et en T. Tel qu’attendu, nos données, plus particulièrement celles recueillies dans le labyrinthe en T, montrent que les rats PCP obtiennent une performance déficitaire uniquement dans la version SG. Conformément à P interprétation de Frith, il semble que les symptômes négatifs de la maladie reflètent davantage une difficulté à amorcer une action qu’une incapacité à réaliser cette action correctement une fois amorcée.
Avant-propos
Je tiens à remercier sincèrement mes directeurs de travaux Sonia Goulet et François Y. Doré, qui m’ont accordé leur confiance et leur précieuse assistance à toutes les étapes du projet. Plusieurs fois leur enthousiasme pour le sujet ont relancé mes efforts. Des remerciements sont aussi adressés à Cynthia Moore, responsable de l’animalerie au Centre de Recherche Université Laval Robert-Giffard, qui a grandement facilité 1 ’ accomplissement des expérimentations avec les rats dans un esprit de collaboration et la bonne humeur. Je remercie également quatre étudiantes pré-graduées qui m’ont fourni leur aide lors des expérimentations, soit Geneviève Painchaud, Sarah !^fontaine, Karine Létoumeau et Julie Boutin. Enfin, je profite de cette occasion pour remercier le Fonds pour la Formation de Chercheurs et l’Aide à la Recherche (FCAR), de même que le Conseil de Recherches en Sciences Naturelles et en Génie du Canada (CRSNG) pour leur soutien financier tout au long de la réalisation de mon mémoire de maîtrise.
Table des matières
RÉSUMÉ... ... ... III
AVANT-PROPOS...IV
TABLE DES MATIÈRES...V
LISTE DES FIGURES...VII
CHAPITRE I INTRODUCTION GÉNÉRALE
1.1 Description de la schizophrénie et traitement pharmacologique...2
1.2 Facteurs étiologiques et hypothèses explicatives de la schizophrénie...4
1.3 Anomalies morphométriques associées à la schizophrénie...5
1.4 Anomalies fonctionnelles associées à la schizophrénie...6
1.4.1 Le cortex préfrontal... 6
1.4.2 L’hippocampe...8
1.5 Anomalies neurochimiques associées à la schizophrénie... 10
1.5.1 Hypothèse dopaminergique...10
1.5.2 Limites de l’hypothèse dopaminergique...11
1.5.3 Reformulations de l’hypothèse dopaminergique... 12
1.5.4 Hypothèse glutamatergique...13
1.6 Modèle PCP de la schizophrénie...15
1.6.1 Effets comportementaux et cognitifs de l’injection de PCP chez l’humain...15
1.6.2 Effets comportementaux et cognitifs de l’injection de PCP chez l’animal... 16
1.6.3 Effets du PCP sur les systèmes dopaminergique et glutamatergique...18
1.6.4 Effets du PCP sur l’activité cérébrale... 19
1.7 Problématique... 20
1.7.1 Modèle cognitif de la schizophrénie humaine de Frith... 22
1.7.2 Objectif et hypothèses... 24
CHAPITRE II ARTICLE: EFFECTS OF REPEATED PHENCYCLIDINE EXPOSURE ON SELF-GENERATED AND STIMULUS-DRIVEN BEHAVIORS IN RATS 2.1 Abstract... 27 2.2 Introduction... ... 28 2.3 Methods... 32 2.3.1 Subjects... 32 2.3.2 Drugs... 33 Page
VI 2.3.3 Apparatus... 33 2.3.4 Procedure... 33 2.3.5 Euthanasia... 38 2.3.6 Statistics... 38 2.4 Results... 38
2.4.1 Effects of PCP exposure on the T-maze task...38
2.4.2 Effects of PCP exposure on the radial maze task...40
2.5 Discussion... 41
2.6 Appendix A... 47
CHAPITRE m CONCLUSION GÉNÉRALE 3.1 Labyrinthe en T... 56
3.2 Labyrinthe radial... 58
3.3 Le modèle animal PCP et P interprétation de Frith... 61
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES...64 Page
Liste des figures
Page
Figure 1. Average percentages of correct responses in each group as a function of the five delays composing individualized delay curves
during the post-injection test on the T-maze task...49
Figure 2. Average percentages of correct responses for each group as a function of the five delays of the individualized delay curves for each
block of two sessions during the post-injection test on the T-maze task... 50
Figure 3. Average frequencies of re-entry errors during the five blocks of two sessions on the radial maze task administered during the post-injection
test stage...51
Figure 4. Average frequencies of re-entry errors committed to one of the first four visited arms on the radial maze task administered during the
post-injection test stage... 52
Figure 5. Average frequencies of errors during the pre-injection training
CHAPITRE I
Le contrôle des symptômes négatifs de la schizophrénie est l’un des principaux défis de la recherche actuelle sur cette pathologie (Dalery & d’Amato, 1995). L’une des stratégies expérimentales développées par les chercheurs oeuvrant dans le domaine des neurosciences consiste à reproduire la symptomatologie schizophrénique chez des modèles animaux dans le but de tester l’efficacité de nouvelles méthodes thérapeutiques pour éliminer ou atténuer les symptômes de la maladie.
La présente expérience s’insère dans une perspective de validation d’un modèle pharmacologique animal de la schizophrénie. Elle se propose d’étudier, par le biais du modèle phencyclidine (PCP) chez le rat, certaines particularités de la symptomatologie négative de cette maladie. L’interprétation proposée par Frith (1993) sur la difficulté des patients schizophrènes à générer eux-mêmes les comportements constitue la question centrale de cette expérience. Elle sera évoquée dans le but de réconcilier les résultats discordants observés dans deux études récentes portant sur le modèle PCP de la schizophrénie.
Description de la schizophrénie et traitement pharmacologique
La schizophrénie est une psychopathologie sévère dont la prévalence mondiale se situe entre 0,5 et 1% (Hafner & An Der Heiden, 1997; Jablensky, 2000). Le premier épisode psychotique identifié par les services médicaux survient généralement entre la fin de l’adolescence et l’âge de 35 ans, les femmes étant le plus souvent diagnostiquées une décennie plus tard que les hommes en raison d’un début plus tardif de la maladie (American Psychiatrie Association, 1994). La progression à long terme se caractérise très souvent par la coexistence chez un même patient de symptômes positifs et de symptômes négatifs. Les symptômes positifs se manifestent par une exagération ou une distorsion des fonctions normales, alors que les symptômes négatifs sont plutôt caractérisés par une diminution ou une perte de fonctions par rapport à l’état prémorbide (Crow, 1980). Les symptômes positifs incluent des idées délirantes, des hallucinations, un discours désorganisé et un affect inadéquat. Pour leur part, les symptômes négatifs comprennent un émoussement
affectif, un retrait social, une pauvreté du langage, un manque d’hygiène corporelle, une perte de volonté, ainsi que des déficits cognitifs divers (American Psychiatrie Association, 1994; Blanchard & Neale, 1994; Mohamed, Paulsen, O’Leary, Arndt & Andreasen, 1999).
Le soulagement des symptômes de la schizophrénie repose principalement sur deux classes d’agents pharmacologiques antipsychotiques: les neuroleptiques typiques ou classiques, qui agissent sur une classe spécifique de neurorécepteurs, et les neuroleptiques atypiques dont l’action est moins spécifique. Le neuroleptique typique le plus reconnu est l’halopéridol, un puissant antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2. Par son blocage de la transmission dopaminergique,
l’halopéridol s’avère efficace dans le traitement des épisodes actifs de la schizophrénie, dans la prévention d’épisodes psychotiques futurs et dans l’atténuation des symptômes positifs entre les épisodes (Bentley, 1998). Cependant, les neuroleptiques typiques ne contrôlent pas bien les symptômes négatifs et comportent des effets secondaires extrapyramidaux marqués (Breier & Hamilton, 1999; Petit et al., 1996).
Afin de remédier à ces effets indésirables, une nouvelle génération de neuroleptiques a été introduite au cours des années 1970. Ces neuroleptiques atypiques, avec la clozapine en tête de liste, possèdent une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques D!־ D! et Dg, mais sont des antagonistes efficaces des récepteurs D4 (Seeman, 1992) ainsi que des récepteurs sérotonergiques 5-HT!A, 5- HT2A, 5-HT2c et 5-HT3 (Gobbi & Janiri, 1999; Meitzer, 1991; Millan, 2000; Travis et al., 1998). Contrairement à l’halopéridol, la clozapine engendre peu ou pas d’effets secondaires extrapyramidaux et elle exerce un contrôle appréciable sur la symptomatologie négative (Kerwin, 1994; Llorca, Lançon, Tarisse & Scotto, 2000). Toutefois, la clozapine peut produire chez certains patients une agranulocytose (Van Melick, Touw & Haak, 1995), c’est-à-dire une diminution des globules blancs dans le sang, qui s’avère fatale dans certains cas, ce qui limite !’utilisation de cette drogue à des fins thérapeutiques. De plus, le coût relativement élevé des agents
antipsychotiques atypiques fait obstacle à un usage répandu et soutenu (Brown, Markowitz, Moore & Parker, 1999).
Malgré l’efficacité des neuroleptiques actuels à soulager les symptômes de la schizophrénie et les progrès pharmacologiques récents, aucune classe d’agents antipsychotiques n’a jusqu’à ce jour permis aux patients de retrouver en totalité ou de façon définitive le fonctionnement psychologique et social qui prévalait avant l’apparition des premiers symptômes (Dalery & d’Amato, 1995). Pour cette raison, des recherches intensives sur les mécanismes entraînant l’apparition des symptômes s’avèrent toujours nécessaires afin que des connaissances nouvelles soient exploitées dans l’essai de nouveaux agents pharmacologiques.
Facteurs étiologiques et hypothèses explicatives de la schizophrénie
Nombre d’études suggèrent que des complications importantes survenant durant la grossesse ou au cours des quelques semaines qui suivent la naissance peuvent être responsables, seules ou en combinaison avec une vulnérabilité génétique déjà existante, des changements cérébraux qui occasionneraient, tel un processus à retardement, l’émergence d’une schizophrénie au stade adulte. Les études suggèrent que des complications obstétriques (McNeil, Cantor-Graae & Weinberger, 2000; Rosso et al., 2000), une infection virale (Mednick, Machon, Huttunen & Bonett, 1988; Suvisaari, Haukka, Tanskanen, Hovi & Lônnqvist, 1999), une exposition à de fortes radiations (Otake & Schull, 1984), une déficience nutritionnelle sévère (Susser & Lin, 1992; Hulshoff-Pol et al., 2000 ) ou encore un isolement social marqué (Goosen, 1981; Suomi, Collins & Harlow, 1973) peuvent tous présenter un risque potentiel pour l’apparition de la maladie.
Selon plusieurs auteurs (Bloom, 1993; Duncan, Sheitman & Lieberman, 1999; Kendler & Diehl, 1993; Murray, O’Callaghan, Castle & Lewis, 1992), ces facteurs génétiques et environnementaux pourraient nuire au développement neuronal normal en affectant la migration des neurones ainsi que la synaptogénèse. Ces dysfonctions cellulaires précoces seraient les précurseurs d’un processus neurodéveloppemental
défectueux menant à l’émergence graduelle d’anomalies cytoarchitecturales et morphométriques de plus en plus manifestes, particulièrement dans les cortex préfrontal et temporal. Cette hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie n’est toutefois pas la seule à avoir tenté de rendre compte des anomalies observées dans la maladie. Certains auteurs (Coyle & Puttfarcken, 1993; Olney & Färber, 1995; Wyatt, 1995) proposent que les atteintes décelées dans le cerveau des patients schizophrènes sont les conséquences d’une neurodégénérescence similaire à celle rencontrée dans la maladie d’Alzheimer. Cependant, l’absence d’une relation entre l’âge ou le stade de la maladie et la perte neuronale, de même que l’absence de gliose dans le tissu postmortem, conséquence inévitable de tout processus cérébral traumatique ou dégénératif, sont des arguments à l’encontre d’une explication de la pathologie schizophrénique centrée exclusivement sur le concept de dégénérescence (Tamminga, 1998).
Anomalies morphométriques associées à la schizophrénie
La présence d’anomalies cérébrales chez les patients schizophrènes est confirmée par de nombreuses études post mortem et de neuroimagerie in vivo. D’abord, les travaux de Degreef et al. (1992) ont mis en évidence un élargissement global du système ventriculaire chez des patients souffrant de schizophrénie comparativement à des sujets contrôles sains et non apparentés. Crow et al. (1989), Lim et al. (1996), ainsi que Staal et al. (2000) ont plus précisément observé que le troisième ventricule et les ventricules latéraux étaient plus larges chez les patients schizophrènes que chez le groupe de comparaison. D’autres irrégularités morphométriques ont également été associées à la schizophrénie, telles qu’une atrophie du cortex angulaire antérieur, du gyrus frontal médian et du gyrus temporal supérieur (Andreasen et al., 1994; Sigmundsson et al., 2001), de même que des structures du lobe temporal médian, notamment l’amygdale, l’hippocampe et le gyrus parahippocampique (Lawrie & Abukmeil, 1998; Nelson, Saykin, Flashman & Riordan, 1998; Sigmundsson et al., 2001).
Les travaux de Gur et al. (1998), Whitworth et al. (1998) et de Zipursky, Lambe, Kapur & Mikulis (1998) ont démontré que cet élargissement du système ventriculaire ainsi que la réduction du volume cortical sont tous deux présents lors d’un premier épisode schizophrénique, ce qui rend improbable que ces anomalies soient la conséquence de la chronicité de la maladie ou d’un traitement pharmacologique. En outre, des adolescents et de jeunes adultes à risque de développer cette pathologie en raison de leurs antécédents familiaux présentent des ventricules plus larges (Cannon et al., 1993) et une diminution du volume des lobes temporaux médians (Lawrie et al., 1999), ce qui suggère qu’une atteinte cérébrale précède l’apparition des symptômes et rejoint l’hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie.
Anomalies fonctionnelles associées à la schizophrénie
En plus des anomalies neurostructurales déjà mentionnées, des recherches récentes mesurant l’activation cérébrale régionale à l’aide de la tomographie par émission de positrons (TEP) révèlent un fonctionnement anormal chez les schizophrènes dans trois régions cérébrales : le cortex préfrontal (PFx), l’hippocampe et le cortex cingulaire (Parellada et al., 1998; Riehemann et al., 2001; Tamminga et al., 1992; Weinberger, Berman, Suddath, & Torrey, 1992).
Le cortex préfrontal. Les indices d’une atteinte fonctionnelle frontale chez les patients schizophrènes sont nombreux. D’abord, pendant la résolution de différents tests qui requièrent l’intégrité fonctionnelle du lobe frontal, notamment le WCST (Wisconsin Card Sorting Test), la Tour de Londres, le CPT (Continuous Performance Test) et le CVLT (California Verbal Learning Test), plusieurs auteurs ont observé une réduction du niveau de flux sanguin dans le PFx chez les patients schizophrènes en comparaison aux sujets contrôles (Andreasen et al, 1992; Buchsbaum et al, 1992; Elazlett et al., 2000; Kim et al., 2000; Parellada et al., 1998; Riehemann et al., 2001; Volz et al., 1999). Selon eux, cette faible activation du PFx aussi nommée « hypofrontalité » serait responsable d’un grand nombre de déficits cognitifs fréquemment observés chez les patients schizophrènes, particulièrement dans les tests
neuropsychologiques qui font appel aux fonctions exécutives et mnésiques, ces fonctions étant gérées en grande partie par le PFx.
La performance de sujets schizophrènes au WCST et au CPT reflète un manque de capacités d’anticipation, de planification, d’élaboration de stratégies, d’utilisation de « feedback » et d’autorégulation (self-monitoring) (Berman, Torrey, Daniel & Weinberger, 1992; Carter, MacDonald, Ross & Stenger, 2001; Ragland et al., 1998; Weinberger, Berman & Zec, 1986), toutes associées au PFx. Les personnes atteintes de schizophrénie présentent également des faiblesses dans la flexibilité mentale (Mahurin, Velligan & Miller, 1998; Morice, 1990) et la fluidité verbale (Riley et al., 2000), ainsi qu’une tendance exagérée à la persévération (Everett, Lavoie, Gagnon & Gosselin, 2001; Ilonen et al., 2000). Ils éprouvent aussi des difficultés à inhiber une réponse (Riley et al., 2000; Weisbrod, Kiefer, Marzinzik & Spitzer, 2000) et à initier des activités intentionnelles (Frith, 1993; Lafont et al., 1998; Velligan & Bow-Thomas, 1999).
Une réduction de l’activation cérébrale dans la région du PFx constituerait également la cause d’une capacité mnésique déficitaire chez la population schizophrénique. Des travaux récents ont mis en évidence une corrélation entre un fonctionnement anormal du PFx dorsolatéral et un déficit de la mémoire de travail observé dans une tâche de rappel séquentiel (Carter et al., 1998; Perlstein, Carter, Noll & Cohen, 2001). Hazlett et ses collaborateurs (2000) ont pour leur part montré que l’hypofrontalité empêche tout apprentissage verbal dans la tâche du CVLT chez les sujets schizophrènes. D’autres recherches ont observé des difficultés importantes sur le plan de la mémoire de travail spatiale et verbale (Conklin, Curtis, Katsanis & Iacono, 2000; Pantelis et al., 1997; Park, Puschel, Sauter, Rentsch & Hell, 1999; Stone, Gabrieli, Stebbins & Sullivan, 1998), ainsi que dans le rappel immédiat et différé (Baare et al., 1999; Fossati, Amar, Raoux, Ergis & Allilaire, 1999; Riley et al., 2000), ce qui suggère une atteinte fronto-fonctionnelle globale et marquée dans la maladie.
Les conséquences de lésions naturelles du PFx dorsolatéral chez l’humain et du même type de lésions pratiquées expérimentalement chez le singe renforcent l’idée qu’une activité anormale du PFx constitue une cause importante des déficits et anomalies comportementales reliés à la schizophrénie. Parmi les conséquences de ces lésions, on remarque l’apparition de symptômes typiques de la schizophrénie tels une pauvreté cognitive et affective, une mémoire de travail défaillante, une persévération prononcée, des difficultés à planifier une séquence de réponses, ainsi qu’un isolement social (Goldman-Rakic, 1987, 1990; Owen, Downes, Sahakian, Polkey & Robbins, 1990; Petrides, 1996; Robbins, 1996).
L’hippocampe. Les études morphométriques mentionnées dans une section précédente démontrent que l’hippocampe et le cortex angulaire antérieur sont également au nombre des régions cérébrales affectées chez les patients. Dans une étude d’imagerie fonctionnelle, Tamminga et al. (1992) notent une diminution significative du métabolisme du glucose, donc une baisse d’activation, chez les patients schizophrènes par rapport aux sujets sains tant dans l’hippocampe que dans le cortex cingulaire antérieur. Cette observation indique que la voie limbique menant vers le néocortex, dont le PFx, serait elle aussi touchée par un hypofonctionnement.
Des lésions de l’hippocampe pratiquées chez l’animal témoignent également du rôle potentiel que pourrait jouer cette structure dans l’émergence des symptômes de la schizophrénie au stade adulte. Une étude de Lipska, Jaskiw et Weinberger (1993) sur des rats porteurs d’une lésion expérimentale à l’hippocampe ventral depuis la première semaine suivant la naissance reproduit un large éventail de phénomènes caractéristiques de la psychopathologie humaine lorsque la maturité sexuelle est atteinte. Par exemple, les rats lésés souffrent d’une hyperactivité locomotrice qu’on croit consécutive à une augmentation de l’activité dopaminergique mésolimbique. De plus, les rats porteurs d’une lésion présentent à la puberté des déficits mnésiques (Chambers, Moore, McEvoy, & Levin, 1996), une diminution des interactions sociales (Sams-Dodd, Lipska, & Weinberger, 1997), des déficits dans la tâche d’inhibition signalée du sursaut à un son (Lipska et al., 1995), ainsi qu’une
hypersensibilité au stress (Lipska et al., 1993), déficits aussi retrouvés généralement chez la population schizophrène.
Cette sensibilité accrue au stress est analogue à celle observée chez des rats adultes lésés au PFx médian (Jaskiw & Weinberger, 1992). Ceci laisse croire qu’une lésion néonatale de l’hippocampe ventral peut affecter le développement fonctionnel du PFx médian et entraîner, par conséquent, l’apparition d’une telle symptomatologie. Dans ce sens, Lipska et al. (1993) proposent que les symptômes post-lésionnels observés ne seraient pas engendrés par les dommages à l’hippocampe proprement dit, mais plutôt par le développement anormal des projections allant de l’hippocampe ventral (HV) au PFx médian. Les neurones du PFx médian qui se développeraient dans un contexte de connexions hippocampiques altérées presque immédiatement après la naissance seraient alors responsables des comportements anormaux notés durant la période de maturité sexuelle chez les rats lésés à l’HV (Lipska, Al Amin & Weinberger, 1998). Par ailleurs, en empêchant le développement des projections vers le PFx, une région connue pour jouer un rôle important dans la régulation de l’activité dopaminergique sous-corticale, la lésion de l’HV peut nuire à la transmission normale de la dopamine (Lipska, Jaskiw, Chrapusta, Karoum & Weinberger, 1992). Lipska et ses collaborateurs (1992) ont démontré, chez des rats lésés à l’HV, une réduction de la production de dopamine dans le PFx médian, mais un niveau plus élevé de ce neurotransmetteur dans les régions sous-corticales, plus précisément dans le noyau accumbens.
Le modèle des lésions néonatales de l’hippocampe semble donc être très pertinent dans !’explication de la pathogenèse de la schizophrénie, puisqu’il parvient à reproduire le processus sous-jacent à l’apparition tardive de la maladie au stade adulte, en plus de faire ressortir le rôle possible de la dopamine dans la schizophrénie, rôle jugé fort important par certains auteurs et qui sera abordé plus en détail dans la prochaine section.
Anomalies neurochimiques associées à la schizophrénie
Hypothèse dopaminergique. La dopamine serait effectivement l’un des principaux acteurs dans l’apparition ou le maintien de la symptomatologie schizophrénique (Davis, Kahn, Ko & Davidson, 1991; Heinz, 2000). Bien qu’elle fût l’objet de reformulations ultérieures, l’hypothèse dopaminergique proposée par Carlsson et Lindqvist (1963) compte parmi les interprétations neurochimiques qui ont le plus influencé la recherche sur la schizophrénie tant chez l’humain que chez les modèles animaux, en plus d’avoir stimulé significativement le développement de neuroleptiques (Loo, Brochier, Poirier & Olie, 1993; Tallman, 2000).
Dans sa version originale, l’hypothèse dopaminergique soutenait que les symptômes de la maladie étaient des conséquences d’une transmission anormalement élevée de la dopamine dans les circuits mésolimbiques et mésocorticaux. Cette hypothèse a bénéficié de plusieurs appuis empiriques dans les années 1970 et subséquentes, de sorte qu’elle a été pendant longtemps l’une des explications dominantes de la schizophrénie avant d’être plus récemment reformulée. L’hypothèse dopaminergique originale se basait sur !’observation que les agents antipsychotiques qui atténuent les symptômes positifs de la maladie sont, pour la plupart, des antagonistes des récepteurs dopaminergiques, plus précisément des antagonistes des récepteurs D2 (Creese, Burt & Snyder, 1976; Ellenbroek, Artz & Cools, 1991; Farde, Wiesel, Halldin & Sedvall, 1988; Seeman, Lee, Chau-Wong & Wong, 1976; Videbaek et al., 2001).
L’hypothèse d’une hyperactivité dopaminergique était également fondée sur le fait que certains agonistes de la dopamine, comme les amphétamines (AMPH), la cocaïne (Sorg & Kalivas, 1993) et le cannabis (Bowers & Morton, 1994), augmentent la libération de dopamine tout en bloquant sa recapture, ce qui induit chez l’humain et l’animal des effets psychotomimétiques analogues aux symptômes de la schizophrénie. Chez l’humain, !’administration d’AMPH peut exacerber les symptômes positifs de patients schizophrènes (Lieberman, Kane & Alvir, 1987) et induire chez des individus sains un syndrome psychotique semblable à la
schizophrénie (Angrist & van Kämmen, 1984; Griffith, Cavanaugh, Held & Oates, 1972; Harris & Batki, 2000; Lee, Lin & Yang, 1998) incluant des hallucinations, des délires paranoïaques, de Γ euphorie et une augmentation de Γ agitation (Angrist & Gershon, 1970; Morland, 2000; Snyder, 1973; Williamson et al., 1997). Chez le rat, l’injection d’AMPH engendre des comportements analogues à certaines composantes de la maladie, telles qu’une hyperactivité locomotrice (Ellison & Bison, 1983; Robinson & Becker, 1986; Sams-Dodd, 1998), des comportements stéréotypés (Robbins & Everitt, 1982; Sams-Dodd, 1998), une persévération (Evenden & Robbins, 1983), de même que des déficits dans la tâche d’inhibition signalée du sursaut à un son (Geyer, Swerdlow, Mansbach & Braff, 1990; Zhang, Engel, Soderpalm & Svensson, 1998).
Limites de l’hypothèse dopaminergique. Malgré l’impact considérable que la version originale de l’hypothèse dopaminergique a eu sur la recherche des causes et du traitement de la schizophrénie, elle a dû graduellement être mise de côté en raison d’une incompatibilité majeure avec de nouvelles données empiriques et observations cliniques. D’abord, il n’existe pas de preuve directe d’un niveau anormalement élevé de dopamine, de ses métabolites ou de ses récepteurs dans les cerveaux de patients souffrant de cette maladie (Knable et al, 1994; Lahti et al., 1996; Carlsson, Hansson, Waters & Carlsson, 1997). Qui plus est, les neuroleptiques typiques comme l’halopéridol, des antagonistes de la dopamine qui devraient aider à rétablir l’équilibre neurochimique et favoriser un état plus normal, se révèlent peu ou pas efficaces dans le traitement des symptômes négatifs chez de nombreux patients (Breier & Hamilton, 1999; Petit et al., 1996).
Ensuite, alors que l’hypothèse hyperdopaminergique était fondée essentiellement sur les récepteurs D% en tant que principales cibles de plusieurs neuroleptiques, les données pharmacologiques plus récentes indiquent que d’autres récepteurs dopaminergiques seraient aussi impliqués dans la schizophrénie (Flores, Barbeau, Quirion & Srivastava, 1996). Parmi ceux-ci, il y a les récepteurs D3, qui sont abondants dans le noyau accumbens, les tubercules olfactifs et les îlots de
Calleja (Levant, 1997; Sokoloff, Martres, Giros, Bouthenet & Schwartz, 1992), de même que les récepteurs D4, présents à un niveau élevé dans le cortex frontal, le striatum et le noyau accumbens (Kulkarni & Ninan, 2000; Sanyal & Van Toi, 1997; Wedzony, Chocyk, Mackowiak, Fija & Czyrak, 2000). Le rôle des récepteurs D4 dans la schizophrénie a été mis en évidence suite à !’utilisation de la clozapine. Selon l’étude de Sanyal et VanTol, ce neuroleptique posséderait une affinité dix fois plus grande pour les récepteurs D4 que pour les récepteurs D2 et D3, ce qui rend
l’hypothèse hyperdopaminergique initiale difficile à soutenir.
Finalement, même si les agonistes de la dopamine comme les AMPH reproduisent certains symptômes positifs de la schizophrénie, ils ne parviennent pas à reproduire aussi fidèlement d’autres aspects importants de la maladie tels que les symptômes négatifs et les troubles cognitifs fréquemment observés chez les patients (Carpenter & Buchanan, 1994). Cette dernière observation laisse supposer que l’hyperactivité dopaminergique avancée comme explication probable de la schizophrénie ne peut à elle seule être responsable de tous les aspects de la schizophrénie.
Reformulations de l’hypothèse dopaminergique. Les reformulations de l’hypothèse hyperdopaminergique s’appuient sur l’idée d’un déséquilibre du système dopaminergique plutôt que sur une hyperactivité de cette neurotransmission. Plusieurs auteurs (Carlsson, 1988; Davis et al., 1991; Glenthoj & Hemmingsen, 1997; Yang, Seamans & Gorelova, 1999) soutiennent que la schizophrénie se caractérise à la fois par une hypoactivité des neurones dopaminergiques mésocorticaux et par une hyperactivité des neurones dopaminergiques mésolimbiques. Ces deux composantes du système dopaminergique entretiendraient une relation réciproque dans laquelle l’innervation dopaminergique mésocorticale exercerait un rôle inhibiteur sur le système dopaminergique mésolimbique. En conformité avec ce postulat, !’augmentation des niveaux de dopamine dans le PFx causée par !’administration d’AMPH ou de cocaïne produit une diminution de la libération dopaminergique dans le noyau eau dé (Roberts et al., 1994; Rosin, Clark, Goldstein, Roth & Deutch, 1992).
Au contraire, la réduction des niveaux de dopamine dans le PFx produit une activation accrue des neurones mésolimbiques par suite de ce qu’on suppose être un manque d’inhibition.
La conception la plus courante sur cette relation possible entre la transmission dopaminergique et la schizophrénie est qu’une hyperactivité des circuits mésolimbiques soit associée aux symptômes positifs de la maladie, alors qu’une hypoactivité des circuits mésocorticaux soit responsable des symptômes négatifs incluant des déficits cognitifs (Davis et al., 1991; Honey et al., 1999; Knable et al., 1997, Yang et al., 1999). Un fonctionnement anormal de l’innervation dopaminergique dans le PFx (Goldman-Rakic & Selemon, 1997; Honey et al., 1999; Okubo et al., 1997) pourrait, en effet, expliquer la présence d’un certain nombre de déficits cognitifs chez les schizophrènes, car l’intégrité des neurones dopaminergiques semble un préalable nécessaire au bon déroulement des fonctions cognitives gérées par le PFx, plus particulièrement la mémoire de travail (Watanabe, Kodama & Hikosaka, 1997). Des recherches ont montré qu’une réduction importante de la concentration de dopamine dans le PFx, produite par le blocage des récepteurs dopaminergiques Dl, entraîne des déficits dans une tâche de mémoire de travail chez le singe (Cashier, Williams & Goldman-Rakic, 2000; Sawaguchi & Goldman-Rakic, 1991) et chez le rat (Aultman & Moghaddam, 2001; Bubser & Schmidt, 1990; Seamans, Floresco & Phillips, 1995).
Hypothèse glutamatergigue. Les modifications apportées à l’hypothèse dopaminergique pour rendre compte à la fois des symptômes positifs et des symptômes négatifs n’excluent pas que d’autres neuro transmetteurs puissent aussi jouer un rôle important dans la maladie. Le glutamate est parmi ceux-ci. Ce neurotransmetteur est bien connu pour contrôler en bonne partie le développement normal du système nerveux central (Fu, Liou, Chen & Wang, 1998; Mattson, Dou & Kater, 1988), exercer une influence sur les fonctions motrices (Carlsson & Carlsson, 1989; Ravenscroft & Brotchie, 2000) et jouer un rôle primordial dans !’apprentissage et la mémoire par les mécanismes synaptiques de potentiation à long terme (Grassi,
Frondaroli, Pessia & Pettorossi, 2001; Hölscher, Gigg & O'Mara, 1999; Morris, Anderson, Lynch & Baudry, 1986). La plus forte concentration de récepteurs glutamatergiques N-methyl-D-aspartate ou NMDA se trouve dans l’hippocampe et dans le cortex angulaire antérieur. Ces récepteurs sont aussi présents, mais en moins forte densité, dans le striatum ainsi que dans le néocortex (Henley, Jenkins & Hunt, 1993).
L’hypothèse selon laquelle le glutamate joue un rôle dans la schizophrénie a initialement été proposée par Kim, Kornhuber, Schmid-Burgk et Holzmuller (1980) qui ont noté un niveau de glutamate moins élevé dans le liquide céphalo-rachidien de patients schizophrènes que dans celui des sujets contrôles. Sherman, Davidson, Baruah, Hegwood et Waziri (1991) ont également observé, plusieurs années plus tard, que la libération de glutamate chez ces mêmes individus était réduite. D’autre part, Tamminga (1998) rapporte que la densité des récepteurs NMDA dans les cerveaux de patients schizophrènes est plus grande que celle des sujets sains, mais que la libération ou la production de glutamate est plus faible. Ce phénomène d’« up regulation » a aussi été noté par Toni, Kurumaji et Ishimaru (1994).
L’hypothèse glutamatergique ne nie pas que la dopamine puisse exercer une influence importante dans l’étiologie de la maladie schizophrénique, bien au contraire. Il est maintenant connu que le glutamate et la dopamine agissent de façon réciproque dans les circuits corticaux et sous-corticaux (Moghaddam, Adams, Yerma & Daly, 1997; Olney & Färber, 1995). Le modèle animal de la schizophrénie axé sur l’injection systémique de phencyclidine (PCP) est d’ailleurs basé sur cette hypothèse d’une interaction entre la dopamine et le glutamate, et plusieurs auteurs (Bunney, Bunney & Carlsson, 1995; Javitt & Zukin, 1991; O’Donnell & Grace, 1998) considèrent ce modèle comme étant celui qui parvient le mieux à induire un syndrome bipolaire apparenté à la schizophrénie.
Modèle PCP de la schizophrénie
Le PCP est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA. Il a été synthétisé pour la première fois en 1926 par Kotz et Merkel, mais ce n’est que dans les années 1950 que le PCP a été introduit dans la pratique médicale en tant que drogue capable d’induire une analgésie et une anesthésie profonde sans dépression cardio-respiratoire ou ralentissement électro-encéphalographique (Greifenstein, Yoshitake, De Vault & Gajewski, 1958). On a très vite réalisé que 15 à 25% des patients présentaient des problèmes psychiatriques lors de l’anesthésie et surtout au réveil, complications pouvant aller jusqu’à des états de grande agitation délirante. C’est pour ces raisons qu’en 1965, le PCP a cessé d’être utilisé à des fins médicales. Le PCP est réapparu quelques années plus tard dans les milieux toxicomanes sous le nom de « poudre d’ange » et est devenu l’une des principales drogues consommées en raison de ses propriétés euphoriques et de sa facilité de synthèse (Shulgin & Mac Lean, 1976).
Effets comportementaux et cognitifs de l’injection de PCP chez l’humain. Comme l’avait d’abord laissé entendre son utilisation en tant qu’anesthésique, le PCP peut causer une psychose schizophréniforme chez des personnes normales, incluant une euphorie, des délires, des hallucinations (habituellement auditives), une paranoïa, des troubles de la pensée et plus rarement, un état catatonique (Allen & Young, 1978; Burns & Lerner, 1976; Pearlson, 1981; Rainey & Crowder, 1975). La psychose induite par le PCP est d’ailleurs si semblable à celle des patients schizophrènes que certains tests neurotoxicologiques sont nécessaires pour obtenir un diagnostic différentiel exact (MacLeod, Green & Seet, 1976; Yesavage & Freman, 1978).
Contrairement à l’AMPH qui simule principalement les symptômes positifs de la schizophrénie, le PCP ou la kétamine, un de ses dérivés, est également capable de reproduire le retrait social et l’émoussement affectif qui sont caractéristiques des symptômes négatifs de la maladie (Duncan et al., 2001; Javitt, 1987; Krystal et al. 1998). De plus, le PCP peut causer, chez des sujets sains, des dysfonctions cognitives profondes, incluant des déficits au Wisconsin Card Sorting Test, ainsi qu’aux tâches
qui sollicitent la vigilance, le rappel libre, le rappel différé, ainsi que la fluidité verbale (Krystal et al., 1994; Malhotra et al., 1996; Pearlson, 1981). Ces déficits appuient le PCP comme modèle de la schizophrénie car plusieurs d’entre eux sont reliés à un mauvais fonctionnement du lobe frontal (Hazlett et al., 2000; Riehemann et al., 2001; Volz et al., 1999), région cérébrale considérée comme faisant partie intégrante de la maladie en raison de sa localisation centrale dans plusieurs systèmes de neurotransmission tels ceux mentionnés ci-haut. Enfin, l’injection de PCP peut également exacerber les symptômes positifs et négatifs de patients schizophrènes (Lahti, Koffel, LaPorte & Tamminga, 1995; Malhotra et al., 1997).
Effets comportementaux et cognitifs de l’injection de PCP chez l’animal. La modélisation chez l’animal est couramment utilisée pour étudier les bases neurobiologiques de certains symptômes de la maladie. Bien qu’il soit impossible de reproduire tous les symptômes observés chez les patients humains avec les modèles animaux (e.g. ceux reliés au langage), cette stratégie permet néanmoins d’ouvrir de nouvelles perspectives sur la pathophysiologie de la schizophrénie et de tester l’efficacité de certains neuroleptiques sans les contraintes éthiques et pragmatiques associées à !’utilisation de sujets humains. En raison de son efficacité dans la production des symptômes positifs, mais aussi des symptômes négatifs de la schizophrénie, le modèle PCP constitue une option intéressante et prometteuse dans la poursuite immédiate de ces objectifs.
Deux modes d’administration sont communément utilisés dans les études sur le PCP chez l’animal: un mode unique et un mode répété. Le mode unique (aigu) consiste à administrer une seule injection massive de PCP, alors que le mode répété comporte une série d’injections sous-chroniques à raison d’une ou deux doses quotidiennes. Chez l’animal comme chez l’humain, ces deux modes d’administration produisent des effets très différents. Étant donné que la présente expérience vise à valider le modèle animal PCP de la schizophrénie et à réconcilier certains résultats discordants observés dans la littérature sur ce modèle possiblement reliés à des
méthodologies distinctes, les différents effets du PCP seront rapportés de façon exhaustive dans les sections suivantes.
Chez le rat, P injection unique de PCP produit une hyperactivité locomotrice (Redmond, Harkin, Kelly & Leonard, 1999; Morita et al., 2000; Steinpreis & Salomone, 1993), des comportements stéréotypés et une ataxie (Ali, Newport & Bracha, 1994; Steinpreis & Salomone, 1993; Szekely, Sharpe & Katz, 1994), de même qu’un retrait social (Sams-Dodd, 1995; Steinpreis, Sokolowski, Papanikolaou & S al amone, 1994). Ces anomalies répondent favorablement à un traitement par neuroleptiques comme le démontrent les travaux de Corbett et al. (1995), Jackson, Johansson, Lindgren et Bengtsson (1994), ainsi que Sams-Dodd (1997). L’administration d’une dose aiguë de PCP est également suffisante pour réduire ou éliminer l’inhibition signalée de la réponse de sursaut à un son (Jones & Shannon, 2000; Mansbach & Geyer, 1991; Martinez, Halim, Oostwegel, Geyer & Swerdlow, 2000) et causer des déficits de la mémoire de travail et d’apprentissage dans le labyrinthe radial, une tâche qui sollicite l’hippocampe (Kesner, Hardy & Novak, 1983; McCann & Winter, 1986).
Pour leur part, des injections sous-chroniques et répétées de PCP provoquent des comportements de toilettage désorganisés chez le rat (Audet, Goulet & Doré, 2001) , résultats qui semblent partager des similarités avec les comportements de désorganisation possiblement responsables des problèmes d'hygiène chez la population schizophrène. L’administration à long terme de PCP engendre aussi, chez les rongeurs, une diminution des comportements sociaux (Qiao et al., 2001; Sams- Dodd, 1996) et de la motivation intrinsèque ou drive (Noda & Nabeshima, 2000), mais augmente l’activité locomotrice en réaction à une situation de stress (Jentsch, Taylor & Roth, 1998).
Suite à une exposition répétée au PCP, des déficits cognitifs associés à une hypofrontalité peuvent également être observés chez l’animal. Effectivement, !’administration quotidienne de PCP pendant 14 jours entraîne, chez le rat, un déficit
de la mémoire de travail spatiale mesurée dans la tâche du labyrinthe en T (Jentsch, Tran, Le, Youngren & Roth, 1997) ainsi que du labyrinthe radial (Noda, Meitzer, He, Nabeshima & Ichikawa, 2000). Chez le singe, le mode d’administration répétée du PCP entraîne une diminution de la performance dans une tâche de recherche d’un objet avec détour (Jentsch, Roth & Taylor, 2000; Jentsch, Taylor, Elsworth, Redmond & Roth, 1999; Jentsch, Redmond et al., 1997), une épreuve qui requiert plusieurs fonctions du lobe frontal telles que l’inhibition d’une réponse préalablement renforcée, la planification motrice d’une nouvelle stratégie de réponse et la mémoire de travail. Les singes traités avec du PCP souffrent de désinhibition et de persévération, et éprouvent des problèmes dans !’acquisition de la tâche.
Effets du PCP sur les systèmes dopaminergique et glutamatergique. Plusieurs observations récentes laissent croire que les effets du PCP ou de la kétamine, ainsi que les symptômes schizophréniques qu’ils simulent, seraient le résultat d’un changement à la fois dans la transmission dopaminergique et glutamatergique et d’une interaction entre ces deux neurotransmetteurs. D’abord, une dose unique de PCP (ou de kétamine) chez le rat augmente significativement la transmission dopaminergique dans le PFx et le noyau accumbens (Adams & Moghaddam, 1998; Hutson et al., 2000; Jentsch, Elsworth, Redmond & Roth, 1997; Marcus, Mathe, Nomikos & Svensson, 2001; Steinpreis & Salamone, 1993) et induit chez le singe une hausse importante de !’utilisation de la dopamine dans le lobe frontal, sans changement apparent dans les régions sous-corticales (Jentsch, Elsworth et al., 1997). Bien qu’une injection unique de PCP puisse être associée au blocage des récepteurs NMDA et donc, à une hypo activité glutamatergique, ce mode d’administration produit au contraire une augmentation importante de la transmission glutamatergique dans le PFx et le noyau accumbens (Adams & Moghaddam, 1998; Moghaddam et al., 1997), cette augmentation étant possiblement causée par l’hyperactivité soudaine de récepteurs glutamatergiques non-NMDA induite par le PCP (Olney et Färber, 1995).
Des études pharmacologiques chez le rat ont montré que les systèmes dopaminergique et glutamatergique seraient en interaction réciproque dans le PFx.
En effet, Moghaddam et al. (1997) soutiennent que !’augmentation de la transmission glutamatergique dans les régions corticales est responsable de !’augmentation de la libération de dopamine dans le PFx rapportée dans d’autres études. Ces auteurs arrivent à cette conclusion suite à !’observation que l’injection intracorticale d’un antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type AMP A empêche la kétamine de produire cette libération de dopamine. Par ailleurs, les travaux de Nieollon, Krekerian et Duticier (1983), ainsi que de Roberts et Anderson (1979), laissent croire que !’interaction dopamine-glutamate se manifesterait également dans les circuits sous-corticaux. Ces études montrent que la libération de dopamine dans le striatum serait sous un contrôle glutamatergique puisque l’injection de L-glutamate, un agoniste du glutamate, augmente la libération de dopamine dans cette région.
Contrairement à l’injection d’une dose unique de PCP, !’administration répétée de cette drogue réduit la transmission dopaminergique dans la région du PFx chez le rat, la souris et le singe (Jentsch, Tran et al., 1997; Jentsch, Redmond et al., 1997; Noda, Kamei, Mamiya, Fumkawa & Nabeshima, 2000) et cause une sous- utilisation de la dopamine dans le PFx médian, mais pas dans le noyau accumbens ni dans le striatum (Jentsch et al., 1999; Jentsch et al., 1998). La région sous-corticale serait plutôt affectée par une hyper-sensibilité du système dopaminergique selon les travaux de Jentsch et al. (1998). Quant à l’effet de !’utilisation à long terme de PCP sur la transmission glutamatergique, il y a encore peu de données sur ce sujet. Néanmoins, Arvanov et Wang (1999) ont montré que l’exposition répétée au PCP chez le rat accroît de façon marquée la réponse des neurones dans le PFx à un agoniste du glutamate, le NMDA, provoquant ainsi une plus grande libération de glutamate dans le PFx.
Effets du PCP sur l’activité cérébrale. Une dose unique de kétamine augmente de façon marquée le flux sanguin dans le lobe frontal, plus particulièrement dans le cortex cingulaire antérieur et dans les régions corticales frontomédianes de sujets normaux ou souffrant de schizophrénie (Dreier, Malhotra, Finals, Weisenfeld & Pickar, 1997; Lahti, Holcomb, Medoff & Tamminga, 1995; Vollenweider et al.,/
1997). Par contre, la consommation à long terme de PCP chez des toxicomanes produit une diminution importante du flux sanguin et de !’utilisation du glucose dans le lobe frontal (Hertzmann, Reba & Kotlyarov, 1990; Wu, Buchsbaum & Bunney, 1991). Cette dernière observation est cohérente avec l’hypofrontalité constatée chez les patients schizophrènes.
Problématique
Tel que mentionné antérieurement, Thypoactivité des circuits mésocorticaux serait responsable des troubles cognitifs observés chez les patients schizophrènes (Hazlett et al., 2000; Honey et al., 1999; Knable et al., 1997, Parellada et al., 1998; Riehemann et al., 2001; Yang et al., 1999), particulièrement dans les tests neuropsychologiques qui font appel aux fonctions exécutives et mnésiques. Cette réduction de l’activation cérébrale dans la région du PFx constituerait la cause d’un manque de capacités de planification, d’élaboration de stratégies et d’autorégulation (Berman et al., 1992; Carter et al., 2001; Ragland et al., 1998; Weinberger et al., 1986), et entraînerait des difficultés à initier des activités intentionnelles (Frith, 1993; Lafont et al., 1998; Velligan & Bow-Thomas, 1999). Un fonctionnement anormal du PFx serait également relié à une mémoire de travail défaillante chez les sujets schizophrènes (Carter et al., 1998; Perlstein et al., 2001; Conklin et al., 2000; Pantelis et al., 1997; Park et al., 1999; Stone et al., 1998), ainsi qu’à des difficultés dans le rappel immédiat et différé (Baare et al., 1999; Fossati et al., 1999; Riley et al., 2000).
Parmi les études utilisant le modèle animal PCP de la schizophrénie présentées précédemment, nombreuses sont celles qui sont parvenues à induire chez l’animal de tels déficits généralement rencontrés dans la population schizophrénique et associés à une atteinte frontale. La diminution de la motivation intrinsèque chez des souris traitées de façon répétée au PCP, mesurée par une immobilité accrue dans une tâche de nage forcée (Noda & Nabeshima, 2000), ainsi que la désinhibition et la faible capacité de planification motrice d’une nouvelle stratégie de réponse observée chez le singe dans une tâche de recherche d’un objet avec détour (Jentsch et al., 2000;
Jentsch et al., 1999; Jentsch, Redmond et al., 1997) sous-entendent la reproduction, chez l’animal, de pauvres fonctions exécutives. De plus, le déficit de la mémoire de travail mesurée dans la tâche du labyrinthe en T (Jentsch, Tran et ai, 1997) et du labyrinthe radial chez le rat (Noda, Meitzer, et al., 2000), de même que dans la tâche de recherche d’un objet avec détour chez le singe (Jentsch et al., 2000; Jentsch et al., 1999; Jentsch, Redmond et al., 1997) reflète bien les troubles mnésiques présents chez les patients schizophrènes.
En produisant chez l’animal des effets semblables à ceux observés dans la maladie, l’ensemble de ces travaux appuie le modèle animal PCP de la schizophrénie axé sur l’injection sous-chronique et répétée de PCP. La capacité de ce modèle à engendrer l’hypofrontalité, incluant certains déficits cognitifs caractéristiques de la schizophrénie associés à une réduction de la dopamine dans le PFx, justifie son utilisation dans la présente expérience.
Malgré cette efficacité du modèle PCP à induire chez l’animal des troubles exécutifs et mnésiques, certains résultats de recherche divergent. Dans leur étude, Jentsch, Tran et al., (1997) ont mis en évidence un déficit sévère dans une tâche d’alternance spatiale dans le labyrinthe en T avec délais temporels chez des rats traités au PCP, comparativement à des rats traités avec un véhicule (saline). Bureau et al. (1999) ont tenté de reproduire ce résultat dans une version différente mais tout aussi standard de la tâche du labyrinthe en T, mais sans succès. La principale différence méthodologique entre l’étude de Jentsch, Tran et al. et celle de Bureau et al. est la direction du locus de contrôle sur les comportements des rats.
Dans !’expérience de Jentsch, Tran et al. (1997), les rats devaient à l’essai 1 effectuer un choix libre entre les deux couloirs latéraux formant la partie supérieure du « T » puis, à partir de ce premier choix, ils devaient alterner spontanément entre les deux couloirs lors des essais subséquents. Cette procédure d’alternance spontanée est par nature « générée par l’animal » (self-generated, ou SG). En effet, toute la séquence des comportements à produire pour obtenir les renforcements successifs
dépend de ce choix initial effectué par le rat et de sa capacité à initier et à maintenir une règle motrice basée sur l’alternance.
La procédure utilisée dans l’étude de Bureau et al. (1999) est désignée couramment comme la méthode du « run-test ». Au cours de chaque essai, !’expérimentateur impose d’abord à l’animal l’accès à l’un des deux couloirs latéraux (choix forcé) et ensuite, offre un choix entre les deux couloirs (test), la bonne réponse consistant à choisir le couloir alternatif à celui visité lors du choix forcé (règle d’alternance). Cette procédure, au contraire de celle utilisée par Jentsch, Tran et al. (1997), est « imposée par 1 ’expérimentateur » (stimulus-driven, ou SD). En effet, le prochain comportement d’alternance à produire pour obtenir un renforcement au moment du test est entièrement déterminé par le choix forcé que 1 ’ expérimentateur impose dans la phase « run » d’un essai. Il n’y a donc aucun besoin pour l’animal de planifier une séquence motrice visant à assurer l’obtention du renforçateur d’essai en essai.
Modèle cognitif de la schizophrénie humaine de Frith. La présente étude se propose de fournir un cadre théorique à !’intérieur duquel ces résultats discordants en rapport avec le modèle d’injections systémiques et répétées de PCP pourraient être réconciliés. Cette approche est rendue possible grâce au modèle cognitif de la schizophrénie humaine proposé par Frith (1993). Si on en croit ce modèle, la différence méthodologique décrite ci-haut entre les versions SG et SD de la tâche du labyrinthe en T pourrait être beaucoup plus majeure que ce que Bureau et al. (1999) avaient d’abord perçu et pourrait poser un dilemme important à résoudre pour la poursuite des travaux sur le modèle animal PCP de la schizophrénie. Dans son modèle, Frith avance que les patients schizophrènes avec une prédominance de symptômes négatifs éprouveraient de la difficulté dans des situations où ils doivent eux-mêmes générer spontanément un comportement (« self generated » ou autogénéré). Par contre, lorsque ces mêmes patients ont pour instruction explicite de produire un comportement donné (« stimulus-driven » ou spécifié par !’expérimentateur), ou s’ils peuvent bénéficier d’indices environnementaux pour
produire leur réponse, non seulement ils se plient aux attentes mais, en plus, leur comportement n’est pas déficitaire comparativement à celui de sujets normaux.
Le modèle de Frith (1993) est basé sur des observations cliniques et empiriques recueillies auprès de patients schizophrènes. Dans une tâche de fluidité verbale où le sujet doit générer autant de réponses que possible à l’intérieur d’un intervalle de temps donné sans bénéficier d’instructions claires de !’expérimentateur (ex : Nommez le plus d’animaux possibles lors des prochaines trois minutes), les patients qui souffrent de symptômes négatifs produisent soit très peu de mots (pauvreté liée à la production), soit peu de mots différents de ceux déjà nommés (pauvreté liée à la persévération) (Golberg et al., 1988). Par ailleurs, dans une tâche de fluidité graphique qui requiert la création du plus grand nombre de dessins uniques possible à l’intérieur d’un laps de temps précis, les patients schizophrènes produisent beaucoup de dessins, mais les dessins sont tous très semblables (Kolb & Whishaw, 1983). Frith explique que cette faible fluidité verbale et cette stéréotypie dans la production de vocables ou de dessins différents sont les signes d’une difficulté des patients schizophrènes souffrant de symptômes négatifs à générer spontanément une réponse.
Par contre, dans une tâche adaptée par Frith (Spaceship dodging task) à partir d’un jeu vidéo, les patients schizophrènes ne montrent pas de persévération de réponse, ni de déficit par rapport aux sujets normaux. À l’intérieur de cette tâche, le sujet doit esquiver le vaisseau d’un ennemi venant en sens inverse à l’écran en choisissant d’aller vers la gauche ou vers la droite à l’aide d’une manette. Si le bon choix est fait, le vaisseau ennemi passe à côté sans dommage, alors qu’un mauvais choix entraîne une collision et une explosion. Selon Frith, la bonne performance observée chez les sujets schizophrènes provient du fait qu’ils peuvent utiliser, comme les sujets normaux, un événement externe pour déterminer leur prochaine réponse, cet événement étant la direction (gauche-droite) prise par le sujet à l’essai précédent et le résultat de ce choix (collision ou non). De plus, l’indépendance des essais permet une
meilleure performance puisque le sujet n’a pas à planifier et à maintenir une stratégie de réponse d’un essai à l’autre.
Objectif et hypothèses. Compte tenu que de nombreux travaux ont fait la démonstration que le modèle animal PCP parvient à reproduire des effets semblables à ceux observés dans la schizophrénie, il est tout à fait concevable que les rats traités avec cet agent réagissent à la manière des patients schizophrènes humains en présentant une performance différente selon le type de locus de contrôle des comportements sollicité par une procédure expérimentale donnée. Ainsi, une version de la tâche du labyrinthe en T faisant appel à l’autogenèse des comportements (procédure de Jentsch, Tran et al. ou SG) devrait faire apparaître des déficits chez les rats traités au PCP, alors qu’une version faisant appel à un contrôle externe du comportement (procédure de Bureau et al. ou SD) ne devrait pas engendrer de déficit, ce qui semble bien être le cas.
L’expérience proposée a pour but de dissocier les effets neurocomportementaux du PCP chez le rat dans des versions SG et SD de deux tâches comportementales classiques: le labyrinthe en T et le labyrinthe radial. Bien que ces deux tâches mettent en jeu des fonctions cognitives similaires, elles sont associées à des structures anatomiquement très distinctes. En effet, la tâche du labyrinthe en T fait davantage appel au cortex préfrontal (Romanides, Duffy & Kalivas, 1999; Silva et al., 1986; Wortwein, Mogensen & Divac, 1993), alors que le labyrinthe radial implique l’hippocampe (Li, Matsumoto & Watanabe, 1999; Ward, Stoelzel & Markus, 1999). Si, tel que proposé par Jentsch, Redmond et al. (1997) et Jentsch, Tran et al. (1997), des administrations répétées de PCP entraînent réellement une réduction de !’utilisation de la dopamine dans le PFx, alors les rats traités avec cette drogue devraient présenter un déficit dans la tâche du labyrinthe en T puisque cette tâche dépend de l’intégrité de cette région. L’inclusion de la tâche du labyrinthe radial dans la présente étude a pour objectif de vérifier si l’injection répétée de PCP peut affecter d’autres régions situées à l’extérieur du PFx telles l’hippocampe, et ainsi produire des déficits de la mémoire de travail également dans cette tâche.
L’hypothèse d’une éventuelle atteinte de la performance due au PCP dans la tâche du labyrinthe radial a récemment été vérifiée par Noda, Meitzer et al. (2000). Ces derniers ont remarqué un déficit profond et durable de la mémoire de travail chez le rat suite à des administrations répétées de cet agent. La procédure utilisée dans l’expérience de Noda et ses collaborateurs étant toutefois grandement différente de la nôtre, !’utilisation de la même tâche dans la présente expérience est justifiée puisqu’elle permettra peut-être de mettre en évidence des effets différents du PCP sur l’hippocampe suite à une procédure distincte.
Tout comme la tâche du labyrinthe en T, celle du labyrinthe radial a été modifiée de façon à intégrer une version qui fait appel à Tautogénèse des comportements (SG), version susceptible d’entraîner un déficit chez les rats exposés au PCP, et une autre version qui fait davantage appel à un contrôle externe du comportement (SD). Bien que la version SG du labyrinthe radial soit très similaire aux procédures classiques décrites dans la littérature, la version SD, elle, est tout à fait inédite et a été conçue spécifiquement pour tester la validité des prédictions de cette étude. Les résultats qu’il est possible d’anticiper à partir de !’interprétation de Frith (1993), soit une performance différente selon que le contexte demande d’initier spontanément un comportement ou qu’une instruction explicite externe en guide la production, sont les mêmes que pour la tâche du labyrinthe en T.
Deux hypothèses peuvent ainsi être avancées: 1) les rats du groupe PCP de la condition SG devraient présenter un déficit marqué dans les deux tâches par rapport aux rats du groupe Saline de la même condition; 2) les rats du groupe PCP de la condition SD ne devraient pas présenter une performance différente de celle des rats du groupe Saline de la même condition et ce, dans les deux tâches.
CHAPITRE II
ARTICLE: EFFECTS OF REPEATED PHENCYCLIDINE EXPOSURE ON SELF-GENERATED AND STIMULUS-DRIVEN BEHAVIORS IN RATS
Résumé
L’exposition à la phencyclidine (PCP) entraîne l’apparition d’une symptomatologie schizophreniforme chez l’humain, le singe et le rat. Au moyen du modèle PCP de la schizophrénie chez le rat, cette étude se propose de tester une hypothèse mise de l’avant par Frith (1993) pour expliquer la co-existence de fonctions atteintes et préservées chez les patients schizophrènes, spécialement ceux avec une prédominance de symptômes négatifs. Selon cette hypothèse, les patients schizophrènes présenteraient une performance déficitaire dans des situations où leurs comportements doivent être générés de façon autonome, mais non lorsqu’une instruction explicite externe en guide la production. La performance de rats traités au PCP ou avec une solution saline est comparée dans des versions générée par l’animal (SG) et imposée par 1 ’expérimentateur (SD) de la tâche d’alternance spatiale différée du labyrinthe en T, ainsi que de la tâche du labyrinthe radial. Il est prévu que le PCP diminuera la performance seulement dans la version SG et ce, dans les deux tâches. Tel qu’attendu, nos données, plus particulièrement celles recueillies dans le labyrinthe en T, montrent que les rats PCP obtiennent une performance inférieure uniquement dans la version SG. Conformément à !’interprétation de Frith, il semble que les symptômes négatifs de la maladie reflètent davantage une difficulté à amorcer une action qu’une incapacité à réaliser cette action correctement une fois amorcée.
Introduction
Abuse of the non-competitive N-Methyl-D-aspartate (NMDA)Zglutamate receptor antagonist PCP by healthy humans produces an acute psychotic reaction which lasts several hours or days (Allen & Young, 1978; Burns & Lerner, 1976; Malhotra et al., 1996; Pearlson, 1981; Rainey & Crowder, 1975). Many of the positive symptoms of schizophrenia, including delusions, paranoia, hallucinations, euphoria, and thought disorders, are characteristic of this psychotomimetic drug- induced psychopathology (Angrist & Gershon, 1970; Javitt & Zukin, 1991; Ellison, 1995), but PCP or ketamine, a derivative often used in studies, seems to be unique among psychostimulants because of its ability to produce also negative symptoms, such as social withdrawal and flattened affect (Duncan et al., 2001; Javitt, 1987; Krystal et al. 1998). These drugs also profoundly exacerbate both positive and negative symptoms in schizophrenic patients, as showed by Lahti, Koffel, et al. (1995) and Malhotra et al. (1997).
Furthermore, PCP exposure can lead to profound cognitive deficits typical of a frontal lobe dysfunction in normal subjects. Impairments include altered perception and abnormal performance on various neuropsychological tests including the Wisconsin Card Sorting Test and continuous vigilance tasks, as well as recall, recognition memory, and verbal fluency tests (Krystal et al., 1994; Malhotra et al., 1996; Pearlson, 1981), commonly found to produce abnormal performance in the schizophrenic population (Carter et al, 2001; Fossati et al., 1999; Ragland et al., 1998; Riley et al., 2000). Imaging studies led to similar results as long-term abuse of PCP by humans has been associated with reduced frontal lobe blood flow and glucose utilization (Hertzmann et al., 1990; Wu et al., 1991), a finding consistent with the observation that some components of cognitive dysfunctions in schizophrenia are associated with hypofrontality (Andreasen et al., 1992; Hazlett et al., 2000; Parellada et al., 1998; Riehemann et al., 2001; Volz et al, 1999). However, hypofrontality is observed only after repeated exposure to PCP because increased frontal cortical blood flow, especially in the anterior cingulate and frontomedial cortical regions of normal
humans or schizophrenics, is more typical of acute (single-dose) exposure to PCP (Dreier et al., 1997; Lahti, Holcomb, et al., 1995; Vollenweider et al., 1997).
Acute administration of PCP to rats produces a distinct pattern of behavioral activation, from hyperlocomotion and stereotypies to ataxia and reduced social interactions (Morita et al., 2000; Sams-Dodd, 1995,1996; Steinpreis & Salomone, 1993; Steinpreis et al., 1994; Szekely, Sharpe, & Katz, 1994). Single-dose PCP administration to rats has also been shown to disrupt prepulse inhibition (Jones & Shannon, 2000; Martinez et al., 2000), a finding which is isomorphic with the startle- gating deficits of schizophrenic patients (Braff, Grillon, & Geyer, 1992). In monkeys, this same regimen of injections impairs performance on working memory tasks in a delay-independent fashion (Boyce, Rupniak, Steventon, Cook, & Iversen, 1991; Hudzik & Wenger, 1993), on visual recognition tasks (Ogura & Aigner, 1993), conditional discrimination paradigms (Moerschbaecher & Thompson, 1980), and in experimental settings measuring motivation and other nonspecific effects (Frederick, Gillam, Allen, & Paule, 1995).
PCP-induced behavioral and cognitive dysfunctions in animals have been hypothesized to be underlied by changes in both the dopaminergic and glutamatergic neurotransmission systems. In rodents, an acute dose of PCP seems to augment prefrontal cortical and ventral striatal DA transmission, whereas the dopaminergic innervation of the dorsal striatum is relatively unaffected (Adams & Moghaddam, 1998; Hutson et al., 2000; Jentsch, Elsworth, et al., 1997; Steinpreis & Salamone, 1993). Marked increases in frontal cortical dopamine utilization in monkeys are also observed after an acute administration of PCP, but no change is noted in any subcortical region, including the nucleus accumbens (Jentsch, Elsworth, et al., 1997). Single-dose PCP administration has also been reported to activate glutamatergic release in the prefrontal cortex and ventral tegmental area of rodents (Mathe, Nomikos, Schlistrom, & Svensson, 1998; Moghaddam et al., 1997). According to Jentsch et al. (1998), this desinhibited glutamatergic transmission would lead to the
increase of the mesocorticolimbic dopaminergic transmission and the locomotor behaviors mentioned previously.
In sharp contrast with single-dose PCP administration, repeated exposures to this drug reduce DA turnover in the prefrontal cortex of rats and monkeys (Jentsch, Redmond, et al., 1997; Jentsch, Tran, et al., 1997), and result in a marked and persistent reduction in basal, resting DA utilization in the medial prefrontal cortex, but not in the nucleus accumbens or dorsal striatum ( Jentsch et al., 1999; Jentsch et al., 1998). This impaired frontal cortex function (also called “hypofrontality”) caused by long-term PCP exposure has been shown to be associated with severe cognitive deficits in both rodents and monkeys.
In fact, Jentsch, Tran, et al. (1997) showed that repeated exposures to PCP produced, after the period of injections, delay-dependent performance impairments on a variable-delay spatial T-Maze alternation task, a task assessing working memory. Subchronic PCP treatment also induced long-lasting impairment in radial arm maze performance in rats (Noda, Meitzer et al., 2000). On the other hand, monkeys repeatedly exposed to PCP were impaired on the acquisition and performance of an object retrieval/detour task (Jentsch, Redmond, et al., 1997; Jentsch et al., 2000; Jentsch et al., 1999), a task that requires normal frontal lobe function, as well as working memory and motor planning. Finally, while temporal cortex function, motricity, and basic associative processes were generally spared in the rat after long- term PCP exposure (Jentsch, Tran, et al., 1997), a reduction in drive (Noda & Nabeshima, 2000) and in the frequency of social behaviors was observed (Sams- Dodd, 1996), as well as an increment in stress-induced hyperlocomotion (Jentsch et al., 1998). This latter behavior, enhanced after PCP exposures, was believed to be mediated by activation of mesolimbic dopamine transmission, as opposed to the cognitive deficits that were produced by a reduced DA turnover.
This selective set of impairments induced by multiple PCP administrations is thought to best model the features of schizophrenia in humans because it includes
both positive (increment in locomotion) and negative (cognitive and social deficits, as well as reduced avolition) symptoms of the disease. Furthermore, repeated exposures to this NMDA receptor antagonist cause prefrontal cortical dopaminergic hypoactivity and subcortical dopaminergic hyper-responsivity in animals, mimicking alterations in dopaminergic transmission that are believed to underlie the behavioral pathology of schizophrenia.
Despite the apparent effectiveness of the PCP model to reproduce, in animals, features of human schizophrenia, some data are discordant. As mentioned earlier, Jentsch, Tran, et al. (1997) showed that repeated administration of PCP resulted in a delay-dependent impairment on a variable-delay spatial T-Maze alternation task. A recent study conducted in our laboratory (Bureau et al., 1999) failed to replicate this severe impairment in rats receiving repeated injections of PCP. Although our results and those of Jentsch, Tran, et al. are seemingly inconsistent, they can be reconciled in the light of a hypothesis proposed by Frith in 1993, in an attempt to explain the complex pattern of negative symptoms in human schizophrenia. According to this hypothesis, schizophrenic patients display negative symptoms, such as cognitive deficits, mainly in contexts where behavior is self-generated. By contrast, when they are explicitly instructed to produce a set of actions, schizophrenic patients are no longer impaired. Although this idea is not new to human neuropsychiatry, it had yet to be examined in the animal literature.
It was our belief that the locus of control hypothesis proposed by Frith (1993) could help to explain why Bureau et al. (1999) failed to observe a working memory deficit in the T-Maze task contrarily to Jentsch, Tran, et al. (1997). In the latter experiment, rats had to alternate across trials between the left and right choice arms of the maze in order to be rewarded. This alternation procedure can be defined as self- generated (SG) because the entire sequence of behavior depends on the initial arm choice made by the rat and its capacity to maintain a motor program based on the alternation rule. In accordance with the locus of control hypothesis, this version could have been more likely to lead to working memory impairments because of the self-generated context. The method used by Bureau et al. was different. Each trial
