REMERCIEMENTS
Je tiens tout d’abord à remercier le Professeur Louis Merle, professeur de Pharmacologie à l’Université de Limoges, et le Professeur Jocelyne Moisan, professeur à la Faculté de pharmacie de l’Université Laval et directrice du Réseau québécois de recherche sur l’usage des médicaments, pour avoir accepté de juger mon travail en qualité de rapporteur mais également pour s’être déplacés pour participer à ce jury.
Je remercie également le Docteur Joëlle Micaleff et le Professeur Jean-Marc Soulat pour avoir accepté sans hésiter de participer au jury de ma thèse.
Je voudrais également exprimer toute ma reconnaissance au Professeur Jean-Louis Montastruc pour m’avoir accueillie au sein de son service de pharmacologie et pour m’avoir confié l’enquête « Mode de Vie et Travail» initiée en 1986. Ce fut un honneur et un plaisir de poursuivre ce travail.
J’adresse mes sincères remerciements à ma directrice de thèse, le Docteur Maryse Lapeyre-Mestre, pour m’avoir accueillie au sein de son équipe de recherche afin de réaliser mon master mais aussi pour m’avoir fait confiance en me donnant l’opportunité de continuer l’aventure à travers cette thèse. Merci pour ton écoute, ta disponibilité et tes précieux conseils.
Je tiens également à remercier le Docteur Jean-Claude Marquie pour m’avoir permis de découvrir toute la subtilité des sciences cognitives et l’ensemble des membres du comité de pilotage de l’étude VISAT pour leur accueil et leur convivialité.
J’adresse aussi un grand merci à tous les membres de l’équipe EA3696 pour leur soutien et leur bonne humeur et plus particulièrement à Émilie Jouanjus pour sa gentillesse et son écoute et à Laure Pourcel pour sa disponibilité et son aide précieuse au moment très délicat de l’analyse des données !
Je n’oublierai pas mes anciennes collègues de bureau pour leur aide et leur soutien lors de mes nombreuses périodes de doute : Mireille Gony et Ludivine Orriols.
Merci également à l’ensemble des médecins du travail du Service Médical Interentreprises de Toulouse pour leur participation à l’enquête « Mode de Vie et Travail ».
Pour finir, un immense merci à toutes les personnes qui m’ont entourée au cours de ces dernières années. Je voudrais remercier mon mari pour son écoute et son soutien en toutes circonstances, mes parents pour m’avoir donné toutes les chances de réussir -recevez toute ma reconnaissance, mais également mes amis, Stéphanie, Florent, Mélanie et Christophe, pour m’avoir permis de passer de merveilleux moments ensemble lorsque j’avais besoin de décompresser… merci à vous tous.
TABLE DES MATIÈRES
INTRODUCTION GÉNÉRALE ... 1
LES MÉDICAMENTS PSYCHOACTIFS ... 2
1. DEFINITION GENERALE DES MEDICAMENTS PSYCHOACTIFS... 3
2. PASSAGE DE LA BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE... 5
3. PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS PSYCHOACTIFS... 7
3.1. Psychodysleptiques ... 8
3.2. Psychoanaleptiques... 15
ENQUÊTES PHARMACOÉPIDÉMIOLOGIQUES : ... 20
1. COHORTE VISAT« VIEILLISSEMENT,SANTE,TRAVAIL »... 21
1.1. Schéma général de l’étude ... 21
1.2. Recueil des données ... 22
2. ENQUETE MVT« MODE DE VIE ET TRAVAIL » ... 24
2.1. Schéma général de l’étude ... 24
2.2. Population d’étude ... 25
PARTIE I :DESCRIPTION DE LA CONSOMMATION DE MEDICAMENTS PSYCHOACTIFS CHEZ DES SALARIES... 27
1. INTRODUCTION GENERALE... 28
1.1. Variabilité des données d’utilisation des médicaments... 28
1.2. Prévalence de la consommation de médicaments psychoactifs en population générale... 29
1.3. Prévalence de la consommation de médicaments psychoactifs en milieu du travail... 30
2. TRAVAUX DE RECHERCHE PERSONNELS... 32
2.1. Étude n°1 : Description des substances psychoactives consommées en milieu du travail ... 32
2.2. Étude n°2 : Évolution de la consommation des médicaments chez des salariés depuis 20 ans (1986-2006) ... 47
PARTIE II :FACTEURS ASSOCIES A UNE INITIATION D’USAGE DE MEDICAMENTS PSYCHOACTIFS CHEZ DES SALARIES... 59
1. FACTEURS PSYCHOSOCIAUX EN MILIEU PROFESSIONNEL ET CONSOMMATION DE MEDICAMENTS PSYCHOACTIFS... 60
1.1. Définition du stress professionnel ... 60
1.2. Évaluation des facteurs psychosociaux en milieu professionnel ... 60
1.3. Facteurs associés à la consommation de médicaments psychoactifs chez des salariés ... 65
2. TRAVAIL DE RECHERCHE PERSONNEL... 69
2.1. Identification des facteurs associés à une initiation de la consommation de médicaments psychoactifs chez des salariés du Sud de la France : résultats de l’étude de cohorte VISAT (1996-2006) 69 PARTIE III :IMPACT D’UNE CONSOMMATION A LONG TERME DE MEDICAMENTS PSYCHOACTIFS SUR LE FONCTIONNEMENT COGNITIF. ... 101
1. FONCTIONS COGNITIVES ET MEDICAMENTS PSYCHOACTIFS... 102
1.1. Définition générale de la « cognition »... 102
1.2. Les processus mnésiques ... 103
1.3. L’attention sélective ... 109
1.4. Consommation de médicaments psychoactifs et déficit cognitif : état des connaissances ... 110
2. TRAVAIL DE RECHERCHE PERSONNEL... 117
2.1. Consommation de médicaments psychoactifs à long terme et performances cognitives chez des sujets sains... 117
PARTIE IV :CAS D’UNE AUTRE SUBSTANCE PSYCHOACTIVE : L’ALCOOL. ... 145
1. ALCOOL... 146
1.1. Généralités sur l’alcool... 146
1.2. Consommation d’alcool en France ... 147
1.3. Consommation d’alcool en milieu du travail ... 149
1.4. Alcool et fonctions cognitives... 150
2. TRAVAIL DE RECHERCHE PERSONNEL... 151
2.1. Impact d’une consommation quotidienne d’alcool à long terme sur le fonctionnement cognitif 151 CONCLUSION GÉNÉRALE ... 172
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 176
« Tous les sédatifs et les narcotiques végétaux, tous les euphoriques qui poussent sur les arbres, les hallucinogènes qui mûrissent dans les baies ou qu’on peut extraire, par pression, des racines, tous, sans exception, sont connus et ont été utilisés systématiquement par les êtres humains depuis les temps immémoriaux. Et à ces modificateurs naturels de la conscience, la science moderne a ajouté son contingent de produits synthétiques. La plupart de ces modificateurs de la conscience ne peuvent, actuellement, être absorbés que sur l’ordre d’un médecin, ou sinon, d’une façon illégale, et moyennant des risques considérables. Pour l’usage sans restriction, l’Occident n’a autorisé que l’alcool et le tabac. Toutes les autres Portes chimiques dans le Mur sont étiquetées «Dope», et ceux qui en font un usage non autorisé sont des toxicomanes».
Aldous Huxley,
INTRODUCTION GÉNÉRALE
En France, la consommation de médicaments psychoactifs est élevée et se banalise. De plus, depuis le début des années 80, de nombreux changements ont affecté nos habitudes et nos méthodes de travail. Les plans de restructuration des entreprises ont entraîné des changements dans la façon de percevoir, d’exécuter et d’organiser son travail mais également des perturbations sur notre mode de vie. Le salarié doit donc s’adapter et cette adaptation peut se traduire par l’apparition d’un stress professionnel pouvant conduire à une consommation de substances psychoactives, notamment de médicaments. Or, très peu d’études se sont préoccupées des facteurs professionnels associés à la mise en place d’une consommation de médicaments psychoactifs, ni à l’impact de cet usage à long terme dans une population relativement jeune. Nous avons donc réalisé ce travail de thèse afin de répondre à ces différentes interrogations.
1. Décrire la consommation de substances psychoactives chez des salariés afin d’étudier les caractéristiques des consommateurs, de mettre en évidence des profils de consommation et d’identifier l’évolution de la consommation médicamenteuse depuis ces 20 dernières années en France.
2. Identifier les facteurs professionnels associés avec une initiation d’usage de médicaments psychoactifs chez des salariés suivis au long terme (10 ans).
3. Évaluer les effets d’une consommation à long terme de médicaments psychoactifs sur les performances cognitives chez des salariés suivis pendant 10 ans.
Pour répondre à nos objectifs de recherche, nous avons décidé d’utiliser deux types d’études : - une enquête transversale MVT « Mode de Vie et Travail » incluant des salariés de la
région toulousaine,
- une étude de cohorte VISAT « Vieillissement, Santé, Travail » qui permet de suivre 3237 salariés pendant une durée de 10 ans.
1.
Définition générale des médicaments psychoactifs
De tout temps et dans toutes les sociétés, les individus ont eu recours à des substances psychotropes pour diverses raisons : pour soulager leurs douleurs physiques ou psychologiques, pour les aider à communiquer avec des dieux, pour établir un lien social, pour mieux dormir ou être plus performant… (1-2) Trois dimensions ou fonctions ont été décrites en ce qui concerne ces différents types d’usages. On parle ainsi d’un usage religieux,
thérapeutique (qu’il soit médical ou non) ou encore social où ces substances sont utilisées
pour établir ou faciliter le contact avec autrui. Ces trois fonctions semblent aujourd’hui de plus en plus fusionner comme le montre la frontière entre « drogue » et « médicament » qui ne cesse de s’amincir (1).
Mais en fonction du pays, de la culture et de la réglementation, un produit psychotrope présente des définitions très différentes. Il peut être défini comme «un fragment de plante aux vertus salutaires », « une substance préparée et utilisée pour soigner une maladie », « une drogue » ou encore « un produit pharmaceutique ». Le terme psychotrope provient du grec ancien psukhê (âme sensible, esprit) et tropes (mouvement, transformation). Il signifie donc littéralement « qui agit sur le psychisme ou l’âme ». Avant d’atteindre une définition relativement homogène, de nombreux auteurs ont donné leur propre définition. C’est le cas du pharmacologue allemand, Louis Lewin en 1924 qui qualifia les substances psychotropes comme « un poison de l’esprit » (3) et proposa une première classification relativement simple basée sur l’effet de la substance sur le système nerveux central (SNC) : les calmants (euphoria), les hallucinogènes (phantastica), les substances induisant une dépression allant jusqu’à la perte de conscience suite à une phase d’excitation (inebriantia), les calmants et somnifères (hypnotica) et les stimulants (exitantia). Cependant, cette classification est très limitée car elle ne tient pas compte de l’effet dose des substances et classe, par exemple, la cocaïne comme un calmant.
En 1957, un psychiatre français, Jean Delay et son associé Pierre Deniker, définissent à leur tour les psychotropes comme étant des « substances chimiques d’origine naturelle ou artificielle qui ont un tropisme psychologique, c’est-à-dire qui sont susceptibles de modifier l’activité mentale sans préjuger du type de cette modification ». La classification proposée par Delay et Deniker a été validée par le Congrès Mondial de Psychiatrie en 1961 et reste la plus connue et la plus utilisée. Elle est fondée sur la notion du tonus mental de Janet dissociant la « vigilance » et « l’humeur ». Ils ont alors défini 3 catégories de substances : les
psycholeptiques diminuant le tonus mental, les psychoanaleptiques augmentant le tonus
mental et les psychodysleptiques perturbant le tonus mental.
D’autres classifications ont été développées en fonction de l’effet des psychotropes sur le SNC comme celles de Pelicier et Thuillier (1991) : dépresseurs, stimulants et
hallucinogènes ou perturbateurs - ou de Peters (1991) : psychostimulants, psychédéliques, psychosédatifs et antidépressifs.
Une définition anglo-américaine qualifia également les psychotropes de « substances modifiant les sensations, l’humeur, la conscience et d’autres fonctions psychologiques et comportementales ». De manière générale, on définit aujourd’hui une substance psychoactive comme « une substance chimique qui agit sur le système nerveux central en y modifiant des processus biochimiques et physiologiques sans préjuger de sa capacité à induire des phénomènes de dépendance, ni de toxicité » (4).
Dans ce travail, nous nous sommes intéressés plus spécifiquement aux médicaments psychoactifs. Cette dernière définition n’est donc pas assez précise car elle englobe toutes les substances agissant sur le cerveau, que l’usage en soit interdit ou non. En effet, ce n’est que vers la fin du XIX° siècle, suite à l’utilisation de la morphine à des fins médicales, que « drogues » et « médicaments psychoactifs » ont été distingués (5). D’après la définition légale, donnée par l’article L.5111-1 du Code de la Santé Publique (6), on entend par
médicament « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés
curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques» (7).
Un médicament psychoactif est donc « une substance naturelle ou de synthèse dont l’objet est d’agir sur le système nerveux central afin d’y susciter des modifications de
fonctionnement à but thérapeutique » (8).
Actuellement, deux grands systèmes de classification des médicaments coexistent : le système américain (The American Hospital Formulary System Pharmacological/Therapeutic Classification scheme) et le système Anatomique, Thérapeutique et Chimique (ATC) recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) publié pour la première fois en 1976. Ce second système de
classification a été utilisé dans notre travail de thèse. Les médicaments y sont divisés en plusieurs classes (ou systèmes) selon l’organe sur lequel ils agissent, mais aussi selon leurs caractéristiques thérapeutiques et chimiques.
Dans ce travail, nous avons ainsi défini les médicaments psychoactifs comme l’ensemble des médicaments appartenant aux classes ATC listées ci-dessous :
- M03BX07 : Tétrazépam
- N03AE : Dérivés des benzodiazépines
N03AE01 : Clonazépam - N05 : Psycholeptiques N05A : Antipsychotiques N05B : Anxiolytiques N05C : Hypnotiques et Sédatifs - N06 : Psychoanaleptiques N06A : Antidépresseurs N06B : Psychostimulants
N06C : Psycholeptique et psychoanaleptiques en association
N06D : Médicaments contre la démence
2.
Passage de la barrière hémato-encéphalique
Pour pouvoir agir, le médicament psychoactif doit parcourir un long trajet avant d’atteindre sa cible au sein du système nerveux central. Son action dépend de sa voie d’administration. En effet, les médicaments possèdent plusieurs voies d’administration (Figure 1).
Figure 1 : Les voies d’administration des médicaments (Kolb B, Whishaw IQ. In : Cerveau et Comportement / ed. De Boeck. Paris : 2008. - p.346)
L’absorption d’un médicament par voie orale reste la méthode la plus commode. Le médicament va alors se retrouver confronté à plusieurs barrières comme l’estomac ou l’intestin, le compartiment sanguin mais surtout la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette dernière est imperméable à un grand nombre de substances et joue un rôle prépondérant dans la protection du cerveau. Les raisons de cette quasi-imperméabilité aux molécules de l’organisme résident dans le fait que les cellules de la paroi des capillaires cérébraux sont liées par des jonctions serrées (Figure 2). L’espace qui les sépare est donc extrêmement étroit. La BHE est donc un filtre très sélectif. De plus, des branches astrocytaires (cellules gliales) recouvrent près de 80% de la surface des cellules endothéliales. Ces cellules ont en réalité un rôle de maintien des jonctions étroites entre les cellules endothéliales de la BHE. Seule l’hypophyse, l’aire postrema et la glande pinéale ne possèdent pas de BHE, ce qui leur permet de laisser passer les hormones ou autres substances nécessaires à leur bon fonctionnement.
Pour qu’une substance traverse la BHE, il faut donc qu’elle soit de petite taille et non ionisée ou bien il faut que sa structure lui permette l’utilisation d’un système de transport actif c’est-à-dire une pompe. Lorsqu’une substance réussi à traverser la BHE et se retrouve dans le liquide extracellulaire cérébral, elle peut alors pénétrer dans les cellules gliales ou dans les neurones.
Figure 2 : Différences structurelles entre les capillaires classiques et les capillaires cérébraux
(Kolb B, Whishaw IQ. In : Cerveau et Comportement / ed. De Boeck. Paris : 2008. - p.346)
3.
Pharmacologie des médicaments psychoactifs
Les médicaments psychoactifs agissent en déclenchant ou en modifiant des réactions chimiques qui ont lieu au niveau des synapses. Dans le cerveau, la synapse représente la zone de contact entre deux neurones permettant la conversion d’un potentiel d’action pré-synaptique en un signal dans la cellule post-pré-synaptique par l’intermédiaire de la libération de neurotransmetteurs dans la fente synaptique. La figure 3 illustre les principales étapes de la neurotransmission représentant chacune une cible potentielle des substances psychoactives. Les médicaments psychoactifs peuvent donc agir de deux façons sur la synapse :
- soit en augmentant l’efficacité de la neurotransmission d’où un effet « agoniste », - soit en diminuant l’efficacité de la neurotransmission d’où un effet « antagoniste ».
Capillaire Cérébral Capillaire Classique
Figure 3 : Principales cibles des substances psychoactives (Kolb B, Whishaw IQ. In : Cerveau et Comportement / ed. De Boeck. Paris : 2008. - p.346)
3.1.Psychodysleptiques
3.1.1. Neuroleptiques (ou antipsychotiques)
3.1.1.1.Découverte des neuroleptiques
La Schizophrénie est une psychose qui se développe progressivement dès l’adolescence. Cette maladie psychiatrique se compose de symptômes dits « positifs » (comportements inattendus et extravagants, phases d’hyperactivité, agressivités verbales et désorganisation conceptuelle de la pensée) et de symptômes dits « négatifs » (émoussement affectif, perte de volonté, hallucinations auditives ou visuelles et idées délirantes) (9). Dans les années 50, l’introduction de la réserpine (alcaloïde extrait de Rauwolfia Serpentina) et de la chlorpromazine (substance de synthèse) vont faire naître une pharmacothérapie qui va révolutionner la prise en charge de la schizophrénie et diminuer le nombre de patients hospitalisés en structures psychiatriques. En effet, la chlorpromazine a d’abord été proposée comme antihistaminique mais présenta très vite des propriétés intéressantes dans le traitement des psychoses, en particulier en ralentissant l’activité psychomotrice et l’agitation. Plusieurs
molécules ont alors été synthétisées avec des structures proches de celle de la chlorpromazine (Figure 1) comme les phénothiazines et les thioxanthènes; suivirent ensuite les butyrophénones et les benzamides. Puis, des molécules de structures différentes sont apparues appelée neuroleptiques de seconde génération ou antipsychotiques atypiques.
Figure 1 : Structure de la chlorpromazine
3.1.1.2.Effets pharmacologiques des neuroleptiques
Les neuroleptiques agissent sur le système dopaminergique en bloquant les récepteurs post-synaptiques D2 (Figure 2) :
- dans le système méso-cortico-limbique : effet antipsychotique recherché c’est-à-dire un ralentissement psychomoteur, une indifférence affective et un apaisement émotionnel, - dans le système nigro-striatal : responsable de l’apparition de syndromes
extra-pyramidaux caractérisés par une akinésie, des tremblements et des dyskinésies précoces ou tardives certainement dues à une up-regulation des récepteurs dopaminergiques lors d’une prise chronique de neuroleptiques,
- dans le système hypothalamo-hypophysaire : effet sur la libération de la prolactine, - dans l’aire chimique bulbaire du vomissement : effet antiémétique.
Ces médicaments ont donc un double effet :
- un effet sédatif : qui va soulager l’agitation et l’angoisse des patients souffrant de psychose,
- un effet anti-délirant : qui va modifier les hallucinations et les idées délirantes des sujets traités.
Cependant, d’autres effets pharmacologiques, variables d’un médicament à l’autre, peuvent apparaître provoquant des effets annexes comme :
- un blocage des récepteurs cholinergiques muscariniques M1 responsables d’effets
atropiniques (bouche sèche, constipation, rétention urinaire) et des troubles centraux (troubles mnésiques),
- un blocage des récepteurs α1 adrénergiques provoquant une hypotension orthostatique,
- un blocage des récepteurs H1 entraînant un effet antihistaminique d’où une sédation et une
prise de poids importante,
- un blocage des récepteurs 5HT intervenant également dans la régulation de l’appétit. Les neuroleptiques atypiques ont été développés afin de diminuer ces différents effets indésirables.
3.1.1.3.Classification des neuroleptiques selon leur structure chimique On distingue les neuroleptiques de première et de seconde génération :
- Neuroleptiques de 1° génération (en référence à leurs effets indésirables
extrapyramidaux):
Phénothiazines : Ils sont composés d’une structure tricyclique dérivant directement de la chlorpromazine. Les phénothiazines sont eux-mêmes divisés en 3 sous-groupes :
- aliphatiques : chlorpromazine, lévomépromazine, acépromazine...
- pipérazinées : fluphénazine, trifluopérazine, thiopropérazine...
- pipérinées : pipotiazine, thioridazine, périciazine.
Thioxanthènes : dérivés des phénothiazines.
Butyrophénones : dont le chef de file est l’halopéridol. Ces composés ont été introduits après les phénothiazines car ils possèdent des effets secondaires végétatifs anti-adrénergiques et anti-muscariniques plus réduits. Néanmoins, les
risques d’effets moteurs extrapyramidaux sont plus importants avec ces médicaments qu’avec les phénothiazines du fait de leur moindre action anticholinergique. Les butyrophénones sont également divisées en trois sous-groupes :
- pipéridinées : halopéridol, triflupéridol, dropéridol, pipampérone...
- pipérazinés : fluanisone.
- apparentés : penfluridol, pimozide.
Benzamides : comme leur nom l’indique, possèdent un noyau benzénique. On retrouve dans cette classe le sulpiride, l’amisulpride et le tiapride. Ces médicaments agissent principalement sur la voie méso-limbique et présente une action antiémétique plus importante que celle de la chlorpromazine.
- Neuroleptiques de 2° génération ou « antipsychotiques atypiques » (clozapine,
rispéridone, olanzapine, amisulpride...):
Ces neuroleptiques de nouvelle génération ont été développés à la fin des années 80 pour être plus efficaces et entraîner moins d’effets indésirables que les neuroleptiques de première génération. Cependant, de nombreux débats ont été ouverts concernant leur appellation car leur intérêt clinique n’a jamais été réellement prouvé (10-11). Seule la clozapine a montré un vrai intérêt dans la prise en charge de schizophrénies résistantes aux neuroleptiques de 1° génération (12). Cependant, on classe la clozapine dans les neuroleptiques de nouvelles générations alors que ce médicament est apparu dans les années 60 mais retiré du marché suite à des effets indésirables hématologiques graves. Il a été remis sur le marché dans les années 90 en raison de son importante efficacité antipsychotique mais son utilisation est étroitement contrôlée par des bilans biologiques. Cette classe médicamenteuse est actuellement la plus prescrite dès le premier épisode psychotique.
3.1.2. Anxiolytiques
Les anxiolytiques sont les médicaments psychoactifs les plus consommés en France. En effet, dans une étude comparant la consommation de psychotropes dans quatre pays européens, la France se situait en première position pour l’utilisation des anxiolytiques avec 9,0% de consommateurs contre 5,8% en Italie, 0,7% en Allemagne et 0,6% au Royaume-Uni
(13). Une autre étude conduite en 2000, à partir des données de remboursement de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie, a permis de montré que 17,4% des français ont eu au moins un remboursement pour un anxiolytique au cours de l’année (14).
3.1.2.1.Indications des anxiolytiques
Comme leur nom l’indique, les anxiolytiques sont des médicaments utilisés dans le traitement de l’anxiété et dans les troubles de l’endormissement. Cependant un état anxieux est difficile à définir : on parle d’émotion qui se met en place progressivement lorsqu’un individu ressent une menace pour lui-même ou pour les autres. Cet état devient pathologique si l’intensité de la réaction dépasse un certain seuil. La nervosité est souvent une conséquence de problèmes ou de difficultés personnelles ou professionnelles. On parle également de stress psychique. Les anxiolytiques sont donc proposés dans le cas :
- d’une anxiété aiguë et réactionnelle : prescrit pour quelques semaines et non à long terme, - d’un sevrage alcoolique : car ils agissent sur le système GABAergique comme l’alcool
pour éviter la confusion et les crises d’épilepsies lors du sevrage, - de contractures musculaires (tétrazepam),
- de crises convulsivantes chez l’enfant, - d’un état de mal épileptique (clonazepam).
Les anxiolytiques peuvent également être prescrits dans le cadre d’une dépression afin d’agir en traitement de fond de l’anxiété.
3.1.2.2.Classification des anxiolytiques Les anxiolytiques sont classés en deux groupes :
- Classe des benzodiazépines : bromazepam, diazepam, clonazepam, alprazolam,
oxazepam... Les benzodiazépines sont principalement administrées par voie orale car ces médicaments ont une haute absorption au niveau digestif. Mais ils peuvent également être administrés par voie rectale (notamment chez le nourrisson lors de convulsions fébriles), en intramusculaire seulement si le patient est très agité ou par voie intraveineuse lors d’une anesthésie brève (midazolam). L’intraveineuse est également la voie d’administration utilisée par les toxicomanes lors d’un usage détourné des benzodiazépines.
Les benzodiazépines facilitent l’action du GABA (acide gamma-aminibutyrique) en agissant comme des agonistes du récepteur GABAA. Ils agissent donc au niveau des
nerveux central. Leur fixation va favoriser l’ouverture du canal Cl- par le GABA grâce à une modulation allostérique du récepteur et entraîner un effet inhibiteur sur le neurone post-synaptique. Le récepteur GABAA possède une structure pentamérique composée de
plusieurs sous-unités (Figure 3).
Figure 3 : Structure du récepteur GABAA
Les benzodiazépines agissent au niveau de plusieurs structures :
action sur le cortex : Les voies GABAergiques du cortex ont pour fonction de régulariser l’excitabilité du cortex afin d’éviter des crises d’épilepsie. Le diazepam présente une action préférentielle pour le cortex et possède donc des propriétés anti-convulsivantes.
action sur le striatum : Les voies GABAergiques du striatum ont pour fonction de moduler l’action des neurones dopaminergiques au niveau des noyaux gris centraux. Les benzodiazépines vont donc jouer un rôle dans la diminution des symptômes extrapyramidaux chez des patients parkinsoniens.
action sur le cervelet : Les voies GABAergiques du cervelet ont pour fonction de maintenir l’équilibre du sujet. Les benzodiazépines seront donc responsables de dysarthrie et de perte de coordination. L’alcool associé à ces médicaments va potentialiser l’effet des benzodiazépines.
action sur la substance de Rolando (moelle épinière) : Les voies GABAergiques de la moelle épinière ont pour fonction de maintenir la relaxation des muscles. Les benzodiazépines ont alors une propriété myorelaxante.
En plus d’être anxiolytiques, les benzodiazépines possèdent 4 autres propriétés. Ces médicaments sont également hypnotiques (inducteurs du sommeil), anticonvulsivants, myorelaxants et sédatifs (abaissent le seuil de vigilance).
- Classe des non benzodiazépines :
Carbamates : jouent un rôle moindre sur le système GABAergique que les benzodiazépines.
Hydroxyzine : antagoniste des récepteurs H1 centraux.
Buspirone : possède un mécanisme d’action sérotoninergique en agissant comme un agoniste partiel du récepteur 5HTA1.
Etifoxine : agit sur le système GABAergique mais également sur le canal chlore. 3.1.2.3.Effets indésirables des anxiolytiques
Les effets indésirables des anxiolytiques dépendent de la classe à laquelle ils appartiennent.
- Effets indésirables des benzodiazépines : somnolence, troubles mnésiques, réactions
paradoxales chez le sujet jeune et apparition d’une pharmacodépendance lors d’un traitement prolongé. Lors d’un arrêt brutal, les benzodiazépines peuvent entraîner un syndrome de sevrage qui se manifeste par une insomnie, une irritabilité, des troubles de la coordination, des vertiges, une perte d’équilibre, des céphalées, des troubles digestifs mais parfois également des crises d’épilepsie et un état confusionnel.
- Effets indésirables des carbamates : une toxicité cardiaque et une pharmacodépendance
plus importante qu’avec les benzodiazépines.
- Effets indésirables de la buspirone : des céphalées et des troubles digestifs.
3.1.3. Hypnotiques et sédatifs
Les hypnotiques sont des médicaments capables d’induire ou de maintenir le sommeil. Ils sont donc utilisés dans les troubles du sommeil. Le sommeil est une phase de repos composée de plusieurs phases d’activité cérébrale. Les troubles du sommeil sont divisés en trois catégories : le trouble de l’endormissement, le trouble du maintien de l’état de sommeil
et l’éveil précoce. Ces troubles sont généralement dus à des facteurs exogènes comme le bruit, le décalage horaire ou encore la prise d’alcool mais peuvent également être dus à des facteurs endogènes comme la douleur ou l’anxiété par exemple. Si les troubles persistent dans le temps, ils peuvent faire apparaître une insomnie chronique.
Les barbituriques et l’hydrate de chloral ont été les premiers hypnotiques sur le marché. Cependant, ces médicaments possèdent un risque de toxicité et de dépendance avec la mise en place d’une tolérance très rapide. Ils ont donc été progressivement abandonnés avec l’arrivée des benzodiazépines. Nous pouvons classer les benzodiazépines utilisés comme hypnotiques en trois catégories :
- à durée de vie longue : flunitrazepam, nitrazepam, estazolam...
- à durée de vie intermédiaire : témazepam, loprazolam, lormétazepam...
- à durée de vie courte : triazolam.
Dans les années 90, d’autres hypnotiques apparentés aux benzodiazépines ont vu le jour : le zolpidem (famille des imidazopyridines) et le zopiclone (famille des cyclopyrolones). Ces derniers sont actuellement les hypnotiques les plus prescrits en raison d’un profil de sécurité théoriquement plus favorable.
Ces médicaments, comme les anxiolytiques ont été soumis à un arrêté limitant leur durée de prescription (15):
- à 12 semaines pour les anxiolytiques (sauf pour le clorazépate dont la durée a été limitée à 4 semaines),
- à 4 semaines pour les hypnotiques (sauf pour le triazolam, le zaléplone et le flunitrazépam dont la durée a été limitée à 2 semaines).
3.2.Psychoanaleptiques
3.2.1. Antidépresseurs
3.2.1.1.Généralités
La découverte des antidépresseurs date des années 50 et fut une véritable révolution thérapeutique. Ces médicaments améliorent l’humeur dépressive et soulagent la souffrance morale après quelques semaines d’utilisation. Ils peuvent également être utilisés dans le
traitement des TOC (Troubles Obsessionnels Compulsifs), des troubles du comportement alimentaire et dans le traitement des douleurs neurogènes.
Il existe plusieurs types de dépression :
- la dépression réactionnelle : due à un facteur déclencheur ou révélateur qui va durer
quelques semaines seulement,
- la dépression névrotique ou dysthymie qui dure en moyenne un an,
- la dépression endogène ou épisode dépressif majeur :
unipolaire : due à une perturbation de l’axe corticotrope,
bipolaire : encore appelée maniacodépression.
Les antidépresseurs sont généralement associés à une prise en charge psychothérapeutique. Leur délai d’action est relativement long puisqu’il se situe entre 2 et 3 semaines. Les antidépresseurs semblent agir sur la dépression en favorisant la neurotransmission au niveau des synapses sérotoninergiques, noradrénergiques, histaminergiques, cholinergiques et peut être dopaminergiques.
3.2.1.2.Classification et effets pharmacologiques des antidépresseurs
La classe des antidépresseurs se compose de molécules très hétérogènes. Le mécanisme d’action de ces médicaments est centré sur l’hypothèse neurobiologique d’une diminution de la neurotransmission sérotoninergique et noradrénergique lors d’une dépression.
- Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : Les IMAO agissent en bloquant la
monoamine oxydase (enzyme intervenant dans le métabolisme des neurotransmetteurs) (Figure 4).
IMAO non-sélectifs : nialamide, iproniazide... Ces médicaments sont les antidépresseurs les plus anciens mais en France, ils ne sont plus commercialisés en raison de leur action irréversible responsable d’effets indésirables graves dus à des interactions avec l’alimentation (« effet fromage »).
IMAOB : selegiline... Les IMAOB sont utilisés dans le traitement de la maladie de
Parkinson car ils agissent sur le système dopaminergique. Ils ne sont pas prescrits dans le cadre d’une dépression.
IMAOA : toloxatone, moclobemide... Ces antidépresseurs présentent un faible
risque d’interaction alimentaire.
Figure 4 : Mécanisme d’action des IMAO sur un neurone sérotoninergique ou noradrénergique (NT : neurotransmetteur)
- Les antidépresseurs tricycliques et apparentés (ADTC) : imipramine, clomipramine,
amitriptyline...
Les ADTC imipraminiques tiennent leur nom de leur structure chimique et sont indiqués dans les états dépressifs de toutes natures, les troubles anxieux mais également dans la douleur. Ils inhibent la recapture pré-synaptique des neurotransmetteurs monoaminergiques (noradrénergiques ou sérotoninergiques), de manière sélective ou non, par blocage du transporteur membranaire entrainant une augmentation de la concentration du neurotransmetteur dans la fente synaptique (Figure 5). De plus, ces antidépresseurs ont des effets anticholinergiques centraux et périphériques et agissent comme des antagonistes des récepteurs histaminergiques H1 et α post-synaptiques entrainant de nombreux effets
indésirables :
effets indésirables neuropsychiques : troubles du sommeil, tremblements, inversion rapide de l’humeur, levée de l’inhibition majorant le risque de suicide et des syndromes confusionnels.
effets indésirables atropiniques : sécheresse buccale, constipation, mydriase et rétention urinaire.
effets indésirables cardiovasculaires : hypotension, troubles de la conduction (désynchronisation).
IMAO
effets indésirables endocriniens : diminution de la libido, défaut d’érection, dysménorrhée, prise de poids, mastodynies.
Dans cette classe, nous retrouvons des ADTC apparentés comme la miansérine (qui agit sur les récepteurs α2 adrénergiques post-synaptiques).
Figure 5 : Mode d’action des ADTC sur un neurone sérotoninergique ou noradrénergique (NT : neurotransmetteur)
- Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS) : citalopram, fluoxetine,
paroxetine, sertraline, fluvoxamine... Les IRSS vont bloquer spécifiquement le transporteur pré-synaptique de la sérotonine entrainant une augmentation de la concentration en neurotransmetteur dans la fente synaptique (Figure 6). Ils vont également affecter indirectement le système noradrénergique car nous savons que le système sérotoninergique et noradrénergique sont étroitement liés. Ces médicaments sont les antidépresseurs les plus utilisés actuellement car ils sont très efficaces et ont un faible effet anticholinergique et une absence de toxicité cardiaque. Ils sont utilisés en première intention dans les états dépressifs de toutes natures mais leur indication s’est même étendue à d’autres pathologies que la dépression. Néanmoins, ils possèdent quelques effets indésirables transitoires principalement digestifs. Lors d’une intoxication, un risque de syndrome sérotoninergique est possible qui se caractérise par des syndromes digestifs, neuropsychiques, moteurs et végétatifs.
ADTC NT
Figure 6 : Mode d’action des IRSS sur un neurone sérotoninergique (NT : neurotransmetteur)
- Les nouveaux antidépresseurs ou les « dual-action » antidépresseurs :
mirtazapine : agit à la fois sur les voies noradrénergiques et sérotoninergiques. Elle bloque les récepteurs α2 adrénergiques et augmente la transmission
sérotoninergique par les récepteurs 5HT1 en bloquant les récepteurs 5HT2 et 5HT3.
milnacipram : inhibiteur mixte de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
nefazodone : antagoniste des récepteurs 5HT2 et inhibiteur de la recapture de la
sérotonine
venlafaxine : inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
NT IRSS
ENQUÊTES PHARMACOÉPIDÉMIOLOGIQUES :
-
Cohorte « VISAT »
1.
Cohorte VISAT « Vieillissement, Santé, Travail »
1.1. Schéma général de l’étude
L’étude VISAT (« Vieillissement, Santé, Travail ») est une étude pluridisciplinaire à visée longitudinale dont le but est de préciser dans quelle mesure et comment les conditions de travail influencent, à court et à long terme, la santé et le vieillissement des individus (16). Il s’agit d’une étude de cohorte fixe prévue pour 10 ans (1996-2006) et incluant 3237 salariés ou anciens salariés de trois régions du sud de la France (Aquitaine, Midi-Pyrénées, Languedoc-Roussillon) nés en 1934, 1944, 1954 et 1964. Cette recherche repose sur des mesures effectuées à l'occasion de la visite médicale du travail.
La cohorte VISAT a été initiée par un groupe de chercheurs du CNRS (Laboratoire Travail et Cognition, UMR 5263) de Toulouse. Plusieurs équipes de recherche de Toulouse se sont alors associées au pilotage (EA3696 - Unité de Pharmacoépidémiologie: évaluation de l'exposition et du risque médicamenteux, INSERM U 588- Épidémiologie et analyses en santé publiques, Service des Maladies Professionnelles et Environnementales de la Faculté de Médecine de Toulouse) mais également plus de 200 médecins du travail des trois régions du Sud de la France impliquées dans la cohorte ainsi que la Direction Régionale du Travail et de l’Emploi (DRTE).
Les sujets ont été tirés au sort parmi les effectifs des médecins du travail participants à la cohorte et ont été sollicités pour participer à l’étude et à son suivi à 10 ans. Tous les sujets ont été volontaires et ont signé un consentement éclairé. L’étude a été faite dans le respect de la réglementation, avec l’accord de la CNIL (Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés) et un respect strict de l’anonymat. L’inclusion a eu lieu lors de la visite médicale annuelle obligatoire et systématique dans le cadre de la médecine du travail ou au cours de la visite médicale d’embauche pour les nouveaux salariés. Les entretiens ont été réalisés par les médecins du travail à l’inclusion (en 1996), à 5 ans (en 2001) et à 10 ans (en 2006) (Figure 1). Les recueils de la première campagne ont eu lieu en 1996/1997, ceux de la deuxième campagne se sont achevés en 2001/2002 et la 3ème campagne de recueil s’est déroulée en 2006/2007.
1.2. Recueil des données
Les sujets ont été interrogés à l’inclusion dans la cohorte, à 5 ans et à 10 ans. Les données ont été recueillies de façon identique sur des questionnaires standardisés. L’outil de recueil des données comportait plusieurs parties:
- un questionnaire détaillé : sur les caractéristiques professionnelles (emploi, conditions de travail actuelles et passées, durées d’exposition à diverses nuisances et contraintes), les conditions de vie hors travail, la santé auto-évaluée (Nottingham Health Profile, ...), les pathologies actuelles et passées.
- un examen clinique : incluant diverses mesures classiques (pouls, pression artérielle, poids, taille, vision, audition ...) et des épreuves psychométriques (mémoire, apprentissage, attention, vitesse d’exécution).
Figure 1 : Schéma général de la cohorte VISAT
1.2.1. Questionnaires de l’enquête VISAT
VISAT comprend 4 questionnaires standardisés regroupant un ensemble de 500 variables par sujet inclus.
- Questionnaire 1 : caractéristiques générales et professionnelles.
Cet auto-questionnaire permet de décrire le travail actuel du salarié, de résumer sa carrière professionnelle, de recueillir les conditions de travail pouvant affecter ou avoir affecté la santé du sujet. T1 : 1996 3237 sujets T2 : 2001 2287 sujets T3 : 2006 1321 sujets Tintermédiaire : 1999 2134 sujets 1268 sujets revus aux 3 enquêtes (T1, T2 et T3)
- Questionnaire 2 : examen médical et tests psychotechniques (effectués par le médecin).
23 items concernant la santé générale des sujets ont été recueillis et les médicaments consommés. Un certain nombre de mesures cliniques sont effectuées par le médecin.
- Questionnaire 3 : tests psychométriques (effectués par le médecin).
Les performances cognitives ont été évaluées, dans l’ordre, à l’aide de 3 tests cognitifs validés (cf. annexes):
(1) un test de mémoire adapté du REY Verbal Learning Test. Ce test permet d’évaluer la mémoire à court terme, à long terme et la stratégie de mémorisation:
Test du rappel immédiat des mots (Immediate Free Recall): Le sujet lit une
liste de 16 mots et doit les rappeler immédiatement. Trois essais consécutifs sont réalisés.
Test du rappel différé des mots (Delayed Free Recall): Après un délai de
15 minutes, le sujet passe un test de rappel différé des mots précédemment appris.
Test de reconnaissance des mots (Recognition Test) : un test de
reconnaissance où les mots appris se retrouvent mêlés à des distracteurs.
(2) le Digit-Symbol Substitution subTest (DSST) ou test du code du Wechsler Adult Intelligence Scale est un test reflétant principalement les processus de rapidité d’exécution. Le sujet doit attribuer un symbole correspondant à chaque chiffre numéroté de 1 à 9 en 90 secondes.
(3) un test d’attention sélective (Visual Search Speed Test) dérivant du Test de Sternberg est un test en deux parties. La première partie consiste à barrer le plus rapidement possible dans une ligne de 58 caractères alphabétiques, la lettre indiquée en gras dans la marge de cette même ligne parmi 57 distracteurs. Ce test est répété sur 6 lignes différentes. La seconde partie est basée sur le même principe, mais ici la lettre à rechercher est elle-même associée à 3 autres lettres dans la marge.
1.2.2. Exposition aux médicaments psychoactifs
Pour chaque recueil, la consommation médicamenteuse a été évaluée de façon exhaustive sauf pour la première année. Une fiche de suivi standardisée a donc permis de collecter les données complémentaires concernant la consommation médicamenteuse après 3 ans (en 1999 : 2134 sujets) (Figure 1).
En 1996, l’exposition aux médicaments a été évaluée à l’aide d’une question qui permettait d’identifier la prise d’un médicament psychoactif si le sujet déclarait prendre régulièrement au cours des 3 derniers mois un médicament pour dormir (assimilé à un hypnotique ou sédatif), un remontant (assimilé à un antidépresseur) ou un médicament pour les nerfs (assimilé à un anxiolytique). De plus, si le participant avait une dépression traitée en 1996, on supposait une prise d’antidépresseur.
En 2001 et en 2006, le sujet citait le nom de tous les médicaments pris au cours du mois. L’ensemble des médicaments a été codé selon la classification ATC (Anatomique, Thérapeutique et Chimique). Une prise de médicaments psychoactifs était alors définie lorsque le sujet prenait au moins un médicament appartenant à la classe des psycholeptiques (N05) ou des psychoanaleptiques (N06).
2.
Enquête MVT « Mode de Vie et Travail »
2.1. Schéma général de l’étudeCette enquête a été initiée par l’équipe d’accueil EA3696 : Unité de Pharmacoépidémiologie de Toulouse comme une continuité de l’étude ‘Médicaments et
Travail’ réalisée en 1986 et 1996. Au cours de l’année 2006, nous avons donc mis en place
une enquête transversale réalisée auprès d’un échantillon aléatoire de salariés de la région Toulousaine. Cette étude s’est déroulée grâce à la participation du SMIT (Service Médical Interentreprises de Toulouse). Pendant une période de 2 mois, les médecins du travail participants ont proposé aux 100 premiers salariés se présentant à la consultation de remplir un auto-questionnaire.
Le questionnaire nous a permis de recueillir des informations concernant à la fois (cf. annexes):
- les médicaments : étude répétée tous les 10 ans depuis 1986(17),
- et d’autres substances psychoactives : alcool, tabac et cannabis. 2.2. Population d’étude
2.2.1. Plan d’échantillonnage
2.2.1.1.Médecins participants
Les médecins participant à cette étude étaient des médecins du travail appartenant au SMIT (Service Médecine Inter-Entreprise) de Toulouse. En 1986, 19 médecins du travail avaient participé à l’enquête ‘Médicaments et Travail’ et 23 médecins en 1996. En 2006, 25 médecins ont participé à l’enquête ‘Mode de Vie et Travail’.
2.2.1.2.Salariés participants
Il s’agissait des 100 premiers salariés se présentant à la visite médicale de chaque médecin participant à l’étude. Tous les types de salariés ont été inclus : visite de période, visite de reprise, intérimaires... Nous avons exclus les sujets non francophones ou illettrés. Le salarié était libre de participer ou de refuser de répondre au questionnaire.
2.2.1.3.Anonymisation des questionnaires
L’ensemble des questionnaires a été anonymisé par un numéro d’anonymat composé du code médecin (2 chiffres) et d’un numéro d’ordre d’arrivée des salariés (1 à 100).
2.2.2. Recueil des données
Le recueil des données a été réalisé à l’aide d’un auto-questionnaire divisé en 2 parties :
- Caractéristiques générales et professionnelles du salarié : sexe, année de naissance, type de contrat professionnel, des items des questionnaires de Karasek et de Siegrist, le questionnaire de Kristensen sur le sens du travail et des échelles visuelles analogiques concernant la satisfaction professionnelle, la satisfaction extraprofessionnelle, la pénibilité du travail et le stress perçu (18).
- Consommations du salarié:
Consommation de médicaments : consommation d’au moins un médicament au cours
régulière au cours du mois précédent, prise du médicament après avis médical.
Usage de tabac : items du questionnaire de Fagerström et questionnaire de Horn
concernant le comportement face au tabac appliqué en milieu du travail.
Usage d’alcool : consommation d’alcool avant, pendant ou après le travail, et motif
de consommation. Les items sont tirés du questionnaire traduit de l’anglais par Pascal Gasche (19).
Usage du cannabis : consommation de cannabis avant ou après le travail et motif de
consommation.
2.3. Description générale de la population ayant participé à l’enquête MVT
Nous avons inclus 2213 salariés dans l’enquête MVT en 2006 avec une répartition homogène entre les hommes (52,6%) et les femmes (47,4%). Seuls 39 sujets ont refusé de participer à l’enquête soit 1,7% de l’échantillon de départ. Ces sujets étaient plus âgés (43 ans versus 39 ans pour les participants) et davantage ouvriers (34,4% versus 12,7%). Notre population n’est pas représentative de la population des salariés français, il est donc difficile d’extrapoler nos résultats au niveau national. En effet, si nous comparons la répartition des catégories socioprofessionnelles de notre enquête, issue de la région toulousaine, avec celle des données nationales (20), nous observons une surreprésentation des cadres et des employés dans notre population et une sous-estimation des ouvriers.
L’âge moyen de notre population était de 39,3 ans±10 ans (sans différence selon le genre). Nous avons davantage de cadres et d’ouvriers chez les hommes et davantage d’employées chez les femmes. En ce qui concerne les contrats, 93,1% des participants avaient un contrat à durée indéterminée. Cependant, les femmes avaient davantage de contrats à durée déterminés et les hommes davantage de contrats intérim. 5,7% de notre population avait peur de perdre son emploi au cours de l’année. Pour la satisfaction professionnelle, les femmes étaient moins satisfaites professionnellement que les hommes. Par contre, nous n’avons pas noté de différence significative en ce qui concernait la satisfaction extraprofessionnelle (relativement élevée en moyenne 8 sur 10). Enfin, pour le stress perçu, nous avons mis en évidence des scores plus élevés chez les femmes (soit 30,2% chez les femmes versus 26,0% des hommes (p=0,03)).
PARTIE I :
Description de la consommation de médicaments
psychoactifs chez des salariés.
1.
Introduction générale
1.1. Variabilité des données d’utilisation des médicaments
La revue de la littérature est très riche en données sur la prévalence de la consommation des médicaments psychoactifs en population générale ou en population spécifique comme en milieu du travail. Cependant, la méthodologie utilisée dans ces études est souvent très différente, ce qui explique la grande hétérogénéité des résultats obtenus. Décrire ou comparer la consommation médicamenteuse en population n’est pas une chose simple car l’investigateur doit mettre en place une étude observationnelle soumise à de nombreux biais. Les résultats vont alors dépendre de la méthode d’étude choisie, du critère de mesure utilisé, de la population étudiée, des sources de recueil de l’information ou encore de la fenêtre d’exposition définie.
Les études évaluant la consommation médicamenteuse en France utilisent des critères de mesure variés. En effet, il existe un grand nombre de critères permettant d’évaluer l’utilisation de médicaments dont le plus utilisé est la vente de médicaments par habitant et par an (21):
- Dépense de médicaments par habitant et par an : En 2004, la France enregistrait les
ventes les plus élevées soit 284€ par habitant devant le Royaume-Uni, l’Italie et l’Espagne.
- Poids du médicament dans le PIB (Produit Intérieur Brut) national : En 2006, la France
était en 1° position dans le monde avec un poids égal à 2,1% du PIB suivie par les Etats-Unis (1,9%) et l’Italie (1,8%).
- Part des dépenses pharmaceutiques dans les dépenses publiques : En 2003, la France se
retrouvait en tête du classement. La part de dépenses pharmaceutiques représentait alors 18,4% des dépenses de santé suivie de l’Allemagne (13,9%) et de l’Angleterre (12,3%).
- Equation « consultation=ordonnance» : En 2005, la CNAM-TS (Caisse Nationale
d’Assurance Maladie des Travailleurs Sociaux) plaça encore la France au 1° rang avec 90% des consultations médicales qui se concluaient par une ordonnance contre 83% en Espagne, 72% en Allemagne et seulement 43% aux Pays-Bas.
- Autres critères de mesure possibles : le nombre de ligne de prescriptions pour 100
Comme pour les critères de mesure, les études évaluant l’utilisation des médicaments utilisent des unités de mesure différentes comme :
- Unité : c’est-à-dire le conditionnement du médicament. Cette unité peut être utilisée pour
étudier l’utilisation médicamenteuse au sein d’un même pays par contre elle n’est pas adaptée à des comparaisons internationales car les conditionnements sont souvent très différents d’un pays à l’autre.
- Unité standard : utilisée par l’IMS Health pour comparer la consommation de
médicaments présentant des conditionnements différents ou des formes galéniques différentes. L’unité standard est calculée en multipliant le nombre d’unités par la taille de la boîte et divisé par un facteur d’unité standardisée (qui est la plus petite dose commune pour un médicament).
- Kilogramme de principe actif : également utilisé par l’IMS Health. Cette unité de mesure
permet d’éliminer les différences de dosages et de conditionnement.
- Dose Définie Journalière (DDJ) ou Defined Daily Dose (DDD) : est une unité de mesure
internationale dont le concept a été introduit dans les années 70 par le « Nordic Council on Medicines » lors de la construction de la classification ATC. Les consommations en unités sont divisées par une dose journalière conventionnelle pour un sujet adulte. La limite de cette unité de mesure réside dans le fait que les doses sont arbitraires et ne correspondent par toujours à une pratique réelle d’utilisation.
Pour comparer les données d’utilisation il faut donc tenir compte du critère et de l’unité de mesure mais également de la classe médicamenteuse étudiée et de la période considérée. Néanmoins, la quasi-totalité des études ont mis en évidence une forte consommation de médicaments en France avec un positionnement en tête des pays européens et au 2° rang dans le monde après les Etats-Unis.
1.2. Prévalence de la consommation de médicaments psychoactifs en population générale
Depuis le début des années 1980, un certain nombre d’équipes internationales se sont intéressées à la question de la consommation des médicaments psychoactifs en population.
En France, la consommation de médicaments psychoactifs s’est fortement banalisée depuis ces dernières années. La population française semble avoir plus facilement recourt aux
psychotropes que celle des autres pays européens. Depuis 1990, la consommation a fortement augmenté (14) et cette augmentation peut s’expliquer par l’évolution des besoins mais également par un élargissement de l’offre pharmaceutique.
En effet, dans une étude épidémiologique européenne, Alonso et coll. ont mis en évidence une forte prévalence de la consommation de psychotropes en France par rapport aux autres pays européens. Cette prévalence a été évaluée à 21,4% au cours des 12 derniers mois contre 15,5% en Espagne, 13,7% en Italie et 5,9% en Allemagne (22-23). Ohayon et coll. (13) ont confirmé l’utilisation importante de ces médicaments par les français et place notre pays en 1° position pour l’usage des hypnotiques (2,5% de consommateurs) et des anxiolytiques (9,0%). De plus, les auteurs montrent que les consommateurs sont des usagers chroniques avec des durées d’utilisation supérieures à 5 ans dans plus d’un tiers des cas pour les anxiolytiques et les hypnotiques. Une autre étude évalua les facteurs associés à une consommation de psychotropes dans une cohorte française de 7299 sujets âgés de 45 à 60 ans (24). Dans ce travail, 8,4% des femmes et 4,6% des hommes étaient des consommateurs de médicaments psychoactifs.
Une récente étude (21) a évalué la consommation selon la classe pharmacologique des médicaments dans cinq pays Européens et place également la France en 1° position. Néanmoins, les auteurs insistent sur l’importance de prendre en considération les classes pharmaceutiques séparément lorsque l’on compare des données d’utilisation entre pays.
Plusieurs études se sont également focalisées sur un type de médicament psychoactif en particulier : comme les antidépresseurs (25), les anxiolytiques et les hypnotiques (26) ou les neuroleptiques et antipsychotiques (27-28).
1.3. Prévalence de la consommation de médicaments psychoactifs en milieu du travail
En France, la prévalence de la consommation de médicaments psychoactifs chez des salariés a été évaluée à 13% chez les hommes et 23% chez les femmes à partir de l’enquête du Baromètre Santé de 2005 (29).
Parmi des travailleurs de nuit ou en travail posté, 7,6% des sujets rapportaient consommer un médicament pour dormir (30). Cette consommation restait élevée même en dehors des travailleurs de nuits, puisque chez des salariés parisiens, 6,1% des hommes et 11,3% des femmes prenaient un médicament pour dormir au cours du mois précédant.
Ngoundo-Mbongue et coll. (31) ont estimé le pourcentage d’utilisation des psychotropes chez des salariés toulousains à 9,1% avec une prévalence de 4,3% pour les anxiolytiques, 1,9% pour les hypnotiques et 1,7% pour les antidépresseurs. Enfin, dans une étude comparative de la consommation de médicaments en milieu du travail (17), 9,0% des salariés consommaient au moins un psychotrope en 1986 et 6,2% en 1996. Les auteurs soulignèrent la forte diminution de l’utilisation de ces médicaments au cours des 10 ans principalement due à la diminution de l’utilisation d’hypnotiques passant de 4,4% en 1986 à 1,8% en 1996. Dans une population de salariés belges (32), 5,6% des hommes et 9,3% des femmes, âgés de 35 à 59 ans, ont rapporté consommer des benzodiazépines au cours du mois précédent. Enfin, dans une étude canadienne, 3,9% des salariés participants étaient consommateurs de psychotropes au cours des 2 jours précédents l’enquête (33).
Chez les salariés, la consommation de médicaments psychoactifs semble donc relativement plus faible que dans la population générale. Cette différence s’explique par le fait que, de manière générale, les salariés présentent une meilleure santé physique mais également mentale que les sujets ne travaillant pas. Ce phénomène est appelé « l’effet de bonne santé du travailleur ».
Les résultats obtenus sont néanmoins très variables. Cette grande variabilité peut être due à des différences :
- dans la définition même des médicaments psychoactifs : La majorité des études définissent les consommateurs de médicaments psychoactifs comme des utilisateurs de psycholeptiques ou psychoanaleptiques. Or, dans son étude, Ngoundo-Mbongue a identifié la prise de médicaments psychoactifs comme l’usage d’un psycholeptique, un psychoanaleptique ou encore d’un analgésique opiacé (31).
- dans la durée d’exposition aux médicaments : Cette durée est très variable selon les études. Certains auteurs choisissent d’évaluer l’exposition aux médicaments psychoactifs au cours de la vie entière, au cours de l’année, au cours du mois, ou même au moment de l’enquête.
- des sources de recueil : La source des données d’exposition est un critère essentiel pour évaluer la prévalence. En effet, plusieurs sources sont possibles. La plus utilisée est l’interview du salarié ou l’auto-questionnaire qui permet de recueillir des données déclaratives sur les médicaments prescrits par un médecin mais également sur les
médicaments consommés sans prescription c’est-à-dire en automédication. La limite de ce mode de recueil est l’oubli ou l’omission de certains médicaments par le sujet, notamment lorsque l’on s’intéresse à un usage de psychotropes en milieu du travail. Une autre méthode est celle de l’interview du médecin. Les données obtenues sont alors préenregistrées sur le dossier médical mais limitées aux prescriptions du médecin interrogé. Les médicaments pris en automédication ne seront donc pas identifiés. Une troisième source de données possible est la base de données de remboursement qui donne là aussi accès à des données préenregistrées. Et comme pour les données médicales, nous perdons toute l’information concernant les médicaments pris en automédication. Enfin, une dernière source, très rarement utilisée, est celle du dosage biologique qui est une source très contraignante à mettre en pratique et qui ne détecte que les expositions récentes.
- ou encore des populations concernées : selon le pays, le genre ou encore la profession étudiée.
2.
Travaux de recherche personnels
2.1. Étude n°1 : Description des substances psychoactives consommées en milieu du travail
2.1.1. Objectif du travail
L’objectif principal de ce travail était de décrire la consommation des substances psychoactives (médicaments psychoactifs, alcool, tabac et cannabis) avant, pendant et après le travail. L’objectif secondaire était d’identifier les principaux profils de consommateurs de substances psychoactives chez des salariés en tenant compte de leurs principales caractéristiques professionnelles.
2.1.2. Population et méthode
Dans cette étude, nous avons inclus l’ensemble des 2213 sujets ayant participé à l’enquête Mode de Vie et Travail réalisée dans la région toulousaine en 2006 (cf. page 24). L’enquête Mode de Vie et Travail permet d’évaluer la consommation d’alcool, de tabac, de cannabis et de médicaments en milieu du travail.
2.1.3. Analyse statistique des données
L’analyse des données a été réalisée sur le logiciel SAS version 9.1. Dans cette étude, nous avons recodé l’ensemble des variables codant pour les caractéristiques professionnelles en variables dichotomiques : oui si la réponse était « d’accord » ou « tout à fait d’accord » et non si la réponse était « pas du tout d’accord » ou « pas d’accord ». De plus, dans le questionnaire Mode de Vie et Travail, la satisfaction professionnelle, extra-professionnelle et la pénibilité professionnelle ont été évaluées à travers une Échelle Visuelle Analogique (EVA). Nous avons également recodé ces trois variables quantitatives en variables qualitatives binaires selon leur distribution. Nous avons fait de même, pour le stress perçu évalué par le questionnaire de Cohen.
2.1.3.1.Analyse descriptive et comparative des consommations de substances psychoactives chez les salariés
Dans une première partie, nous avons réalisé une analyse descriptive des consommations de substances psychoactives des salariés inclus dans l’enquête : la consommation d’alcool avant, pendant et après le travail, l’usage de tabac, la prise de médicaments psychoactifs et la consommation de cannabis avant et après le travail. Nous avons ensuite comparé les caractéristiques professionnelles selon la consommation de substances psychoactives chez les hommes et les femmes séparément. Les variables qualitatives ont été comparées à l’aide d’un test du Chi2 et les variables quantitatives avec un test t de Student.
2.1.3.2.Analyse multivariée des données
Afin de répondre à notre objectif secondaire, nous avons réalisé une analyse factorielle des correspondances multiples suivie d’une classification hiérarchique ascendante.
