Évaluation et intérêt d’un appareil d’automesure d’INR chez le patient hémodialysé chronique sous antivitamine K

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Évaluation et intérêt d’un appareil d’automesure d’INR

chez le patient hémodialysé chronique sous antivitamine

K

Pierre-Yves Charles

To cite this version:

Pierre-Yves Charles. Évaluation et intérêt d’un appareil d’automesure d’INR chez le patient hé-modialysé chronique sous antivitamine K. Sciences du Vivant [q-bio]. 2016. �dumas-01730895�

1

UNIVERSITE DE BREST - BRETAGNE OCCIDENTALE

Faculté de Médecine & des Sciences de la Santé

***** Année 2016

THESE DE

DOCTORAT en MEDECINE

DIPLOME D’ETAT

Monsieur Pierre-Yves CHARLES Né le 21 novembre 1985 à TUNIS

Présentée et soutenue publiquement le 12 octobre 2016

EVALUATION ET INTERET D’UN APPAREIL D’AUTOMESURE D’INR CHEZ LE PATIENT HEMODIALYSE CHRONIQUE SOUS ANTIVITAMINE K

Président : Monsieur le Professeur LE MEUR

Membres du Jury : Monsieur le Docteur TANQUEREL (directeur de thèse) Monsieur le Professeur BRESSOLLETTE

Monsieur le Professeur COUTURAUD Monsieur le Docteur GALINAT

Madame le Docteur SEGALEN

2

UNIVERSITE DE BRETAGNE OCCIDENTALE

---

FACULTE DE MEDECINE ET

DES SCIENCES DE LA SANTE DE BREST

DOYENS HONORAIRES : Professeur H. FLOCH Professeur G. LE MENN (†) Professeur B. SENECAIL Professeur J. M. BOLES Professeur Y. BIZAIS (†)

Professeur M. DE BRAEKELEER

DOYEN Professeur C. BERTHOU

P

É

CENAC Arnaud Médecine interne

LEHN Pierre Biologie Cellulaire

YOUINOU Pierre Immunologie

P

U

COLLET Michel Gynécologie - Obstétrique

MOTTIER Dominique Thérapeutique

RICHE Christian Pharmacologie fondamentale

SENECAIL Bernard Anatomie

P

U

- P

C

E

BOLES Jean-Michel Réanimation Médicale

COCHENER - LAMARD Béatrice Ophtalmologie

DEWITTE Jean-Dominique Médecine & Santé au Travail

FEREC Claude Génétique

JOUQUAN Jean Médecine Interne

LEFEVRE Christian Anatomie

OZIER Yves Anesthésiologie et Réanimation Chirurgicale

3

P

U

- P

1

C

BAIL Jean-Pierre Chirurgie Digestive

BERTHOU Christian Hématologie – Transfusion

BLONDEL Marc Biologie cellulaire

BRESSOLLETTE Luc Médecine Vasculaire

DE PARSCAU DU PLESSIX Loïc Pédiatrie

DE BRAEKELEER Marc Génétique

DELARUE Jacques Nutrition

DUBRANA Frédéric Chirurgie Orthopédique et Traumatologique

FENOLL Bertrand Chirurgie Infantile

FOURNIER Georges Urologie

GILARD Martine Cardiologie

GOUNY Pierre Chirurgie Vasculaire

HU Weiguo Chirurgie plastique, reconstructrice & esthétique ;

brûlologie

KERLAN Véronique Endocrinologie, Diabète & maladies

métaboliques

LACUT Karine Thérapeutique

LEROYER Christophe Pneumologie

LE MEUR Yannick Néphrologie

LE NEN Dominique Chirurgie Orthopédique et Traumatologique

LOZAC’H Patrick Chirurgie Digestive

MANSOURATI Jacques Cardiologie

MARIANOWSKI Rémi Oto. Rhino. Laryngologie

MISERY Laurent Dermatologie - Vénérologie

NONENT Michel Radiologie & Imagerie médicale

PAYAN Christopher Bactériologie – Virologie; Hygiène

REMY-NERIS Olivier Médecine Physique et Réadaptation

SALAUN Pierre-Yves Biophysique et Médecine Nucléaire

SARAUX Alain Rhumatologie

SIZUN Jacques Pédiatrie

TILLY - GENTRIC Armelle Gériatrie & biologie du vieillissement

TIMSIT Serge Neurologie

VALERI Antoine Urologie

4

P

U

- P

H

2

C

ANSART Séverine Maladies infectieuses, maladies

tropicales

AUBRON Cécile Réanimation ; médecine d’urgence

BEN SALEM Douraied Radiologie & Imagerie médicale

BERNARD-MARCORELLES Pascale Anatomie et cytologie pathologiques

BEZON Eric Chirurgie thoracique et cardiovasculaire

BOTBOL Michel Psychiatrie Infantile

CARRE Jean-Luc Biochimie et Biologie moléculaire

COUTURAUD Francis Pneumologie

DAM HIEU Phong Neurochirurgie

DEVAUCHELLE-PENSEC Valérie Rhumatologie

GIROUX-METGES Marie-Agnès Physiologie

HUET Olivier Anesthésiologie - Réanimation Chirurgicale/Médecine

d’urgences

LIPPERT Éric Hématologie ; transfusion : option hématologie

LE GAL Grégoire Médecine interne

LE MARECHAL Cédric Génétique

L’HER Erwan Réanimation Médicale

MONTIER Tristan Biologie Cellulaire

NEVEZ Gilles Parasitologie et Mycologie

NOUSBAUM Jean-Baptiste Gastroentérologie - Hépatologie

PRADIER Olivier Cancérologie - Radiothérapie

RENAUDINEAU Yves Immunologie

SEIZEUR Romuald Anatomie-Neurochirurgie

STINDEL Éric Biostatistiques, Informatique Médicale &

technologies de communication

P

U

- P

L

LE RESTE Jean Yves Médecine Générale

P

U

A

-

BARRAINE Pierre Médecine Générale

P

U

- LRU

5

BORDRON Anne Biochimie et Biologie moléculaire

M

C

U

– P

H

H

C

LE MEVEL Jean Claude Physiologie

M

C

U

– P

H

1

C

ABGRAL Ronan Biophysique et Médecine nucléaire

DELLUC Aurélien Médecine interne DE VRIES Philine Chirurgie infantile DOUET-GUILBERT Nathalie Génétique

HERY-ARNAUD Geneviève Bactériologie – Virologie; Hygiène

HILLION Sophie Immunologie

JAMIN Christophe Immunologie

LE BERRE Rozenn Maladies infectieuses-Maladies tropicales

LE GAC Gérald Génétique

LE ROUX Pierre-Yves Biophysique et Médecine nucléaire

LODDE Brice Médecine et santé au travail

MIALON Philippe Physiologie

MOREL Frédéric Médecine & biologie du développement

& de la reproduction

PERSON Hervé Anatomie

PLEE-GAUTIER Emmanuelle Biochimie et Biologie Moléculaire

QUERELLOU Solène Biophysique et Médecine nucléaire

VALLET Sophie Bactériologie – Virologie ; Hygiène

M

C

U

– P

H

2

C

BROCHARD Sylvain Médecine Physique et Réadaptation

CORNEC Divi Rhumatologie

LE GAL Solène Parasitologie et Mycologie

PERRIN Aurore Biologie et médecine du développement &

de la reproduction

TALAGAS Matthieu Cytologie et histologie

M

C

U

– P

H

S

P

U

- LRU

6

MIGNEN Olivier Physiologie

M

D

C

A

U

M

-T

M

D

C

U

BERNARD Delphine Biochimie et biologie moléculaire

FAYAD Hadi Génie informatique, automatique et traitement

du signal

HAXAIRE Claudie Sociologie - Démographie

KARCHER Brigitte Psychologie clinique

LANCIEN Frédéric Physiologie

LE CORRE Rozenn Biologie cellulaire

MORIN Vincent Électronique et Informatique

M

D

C

A

U

T

C

MERCADIE Lolita Rhumatologie

A

/ C

MONOT Alain Français

7 A Monsieur le Professeur LE MEUR,

Vous me faites l’honneur de présider mon jury.

J’ai découvert la néphrologie avec vos enseignements. Vos cours m’ont fait choisir cette belle discipline.

Veuillez trouver ici le témoignage de mes remerciements.

A Monsieur le Docteur TANQUEREL,

Vous m’avez accueilli au tout début de mon internat.

Vous m’avez rappelé que la médecine ne s’apprend pas que dans les ouvrages, mais est aussi affaire d’expérience.

Votre enthousiasme et votre passion pour le monde de la dialyse m’ont été communicatifs. C’est en ce sens que j’ai effectué ce travail de thèse.

Veuillez trouver ici le témoignage de mes remerciements.

A Madame le Docteur SEGALEN,

Tu m’as pris sous ton aile lors du début de mon cursus d’interne et c’est avec beaucoup de

gentillesse que tu m’as fait évoluer dans le monde de la néphrologie. Ton souci du détail, ta bonne humeur, ainsi que ton humanité envers les patients ont été des exemples pour moi.

8 A Monsieur le Professeur BRESSOLLETTE,

La gentillesse alliée au professionnalisme dont vous faites preuve sont exemplaires. Vous me faites l’honneur de faire partie de mon jury.

Veuillez trouver ici le témoignage de mes remerciements.

A Monsieur le Professeur COUTURAUD,

La qualité de vos enseignements et votre implication dans la pédagogie lors de mon cursus d’étudiant ont guidé mon choix de carrière.

Vous me faites l’honneur de faire partie de mon jury. Veuillez trouver ici le témoignage de mes remerciements.

A Monsieur le Docteur GALINAT,

La disponibilité, la gentillesse et le soutien dont vous m’avez fait part au cours de ce travail m’ont été précieux. Votre aide et votre pédagogie dans les analyses statistiques m’ont permis de mieux

appréhender ce travail.

Vous me faites l’honneur de faire partie de mon jury.

9

TABLE DES MATIERES

PAGE

TABLE DES MATIERES--- 9

TABLE DES ABREVIATIONS --- 13

I-INTRODUCTION--- 14

I.1 Histoire des anticoagulants--- 14

I.2 Physiologie simplifiée de la coagulation--- 15

I.3 Exploration de la coagulation par l’INR--- 16

I.4 Physiologie de la vitamine K et mécanisme d’action des antivitamines K--- 17

I.5 Indications générales des AVK--- 18

I.6 Place des AVK chez l’hémodialysé chronique--- 18

I.7 Les AVK en dialyse, un autre intérêt imprévu ? --- 19

I.8 Les appareils d’automesure d’INR, un exemple : le Coaguchek XS Pro®--- 20

10 PAGE

II-MATERIEL ET METHODE--- 23

II.1 Validation de l’appareil d’automesure en dialyse--- 23

II.1.A Patients--- 23

II.1.B Méthode de mesure--- 23

II.1.B.a Méthode de mesure par le Coaguchek--- 23

II.1.B.b Analyse de fidélité intermédiaire par les solutions contrôle--- 26

II.1.C Analyses statistiques--- 27

II.2 Evaluation du risque thrombotique fonction des INR et de l’héparinothérapie chez les patients sous AVK--- 28

II.2.A Patients et séances--- 28

II.2.B Méthodes--- 28

II.2.C Définition de l’évènement thrombotique--- 28

II.2.D Evaluation des pratiques des autres centres (en Bretagne et CHU) --- 29

II.2.E Analyses statistiques--- 29

II.2.E.a Impact du générateur--- 29

II.2.E.b Impact des INR et de l’héparine sur le risque thrombotique--- 29

11 PAGE

III-RESULTATS--- 33

III.1 Validation de l’appareil d’automesure en dialyse--- 33

III.1.A Données descriptives et analyse de fidélité intermédiaire--- 33

III.1.A.a Données descriptives--- 33

III.1.A.b Analyse de fidélité intermédiaire--- 34

III.1.B Comparaison des deux méthodes par analyse de Bland et Altman--- 34

III.1.B.a Comparaison sur l’intégralité des mesures (tout type d’AVK) --- 34

III.1.B.b Comparaison par type d’AVK (warfarin et fluindione) --- 37

III.2 Evaluation du risque thrombotique en fonction des INR et de l’héparinothérapie chez les patients sous AVK--- 41

III.2.A Données descriptives--- 41

III.2.A.a CHU de Brest--- 41

III.2.A.b Pratique des autres centres en dehors du CHU de Brest--- 44

III.2.B Analyses statistiques--- 45

III.2.B.a Impact du générateur--- 45

III.2.B.b Comparaison des moyennes d’INR--- 47

III.2.B.c Modèle d’analyse par composantes principales--- 48

III.2.B.d Modèle d’analyse factorielle discriminante--- 49

12 PAGE

IV-DISCUSSION--- 53

IV.1 Validation de l’appareil d’automesure en dialyse--- 53

IV.2 Evaluation du risque thrombotique fonction des INR et de l’héparinothérapie chez les patients sous AVK--- 54

V-CONCLUSION--- 59

VI-BIBLIOGRAPHIE--- 60

13

ABREVIATIONS

ACP Analyse par Composantes Principales

AFD Analyse Factorielle Discriminante

AUB Association des Urémiques de Bretagne

AUC Area Under the Curve (aire sous la courbe)

AVC Accident Vasculaire Cérébral

AVK Antivitamines-K

CHU Centre Hospitalo-Universitaire

FA Fibrillation Auriculaire

INR International Normalized Ratio

ISI Index de Sensibilité International

ROC Receiver Operating Characteristics

TP Taux de Prothrombine

TQ Temps de Quick

TQp Temps de Quick du patient

TQt Temps de Quick du témoin

14

I INTRODUCTION

Après la découverte de l’héparine en 1916 et de ses propriétés anticoagulantes, c’est finalement dans les années 1920 que des fermiers de l’Alberta (Canada) ont constaté qu’une maladie hémorragique touchait leur bétail. La maladie, asymptomatique initialement, se manifestait secondairement par une hémorragie, souvent mortelle pour l’animal. Le lien fut établi rapidement entre la maladie et la consommation par les animaux de fourrage avarié à base de trèfle rouge et de mélilot. Les manifestations hémorragiques apparaissaient 15 jours après l’intoxication de l’animal. Finalement, en 1939, Karl Link associa la présence de dicoumarine, contenu dans le mélilot, à la survenue de la maladie hémorragique. Le mélilot contenait en effet de la coumarine, qui après moisissure, se synthétisait en un produit toxique, la dicoumarine ou 4-hydroxy-coumarine. En 1940, il parvint à synthétiser le dicoumarol et en 1945, passionné pour l’histoire de la lutte contre les rats, il décida de faire du dicoumarol le raticide idéal. L’action différée de la molécule permettait en effet de contourner la prudence des rats, qui ont pour habitude de faire ingérer toute nouvelle nourriture par un des leurs afin de s’assurer que celle-ci n’était pas toxique. Plus tard, en 1948, Link (2) synthétisa un dérivé de la dicoumarine nommé warfarin (dont le nom provient de « Wisconsin Alumni Research Foundation » et du suffixe « coumarin »). A la même époque, les premiers essais thérapeutiques virent le jour pour le traitement des thromboses veineuses. Parallèlement, fut caractérisée la vitamine K par un chercheur Danois (Henrik Dam). Il mit en évidence un lien entre manifestations hémorragiques et carence en vitamine K, ce qui lui valut le prix Nobel.

15

I.2 Physiologie simplifiée de la coagulation (3) (figure 1)

La coagulation ou hémostase secondaire, permet au thrombus plaquettaire, formé au cours de l’hémostase primaire de se consolider. Elle repose sur les facteurs de la coagulation, synthétisés par le foie. La coagulation est une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation de fibrine à partir du fibrinogène (facteur I) sous l’action de la thrombine (facteur II activé ou IIa).

Voie Intrinsèque Voie Extrinsèque

Figure 1 : physiologie simplifiée de la coagulation

XII

XIIa

XI

XIa

IX

IXa

X

Xa

VII

VIIa

II

IIa (thrombine)

Facteur tissulaire

(I)Fibrinogène

Fibrine

V

Va

VIII

VIIIa

16

Le complexe prothrombinase constitué du facteur Xa et du facteur Va, active la prothrombine en thrombine. Le facteur VII, activé sous l’action du facteur tissulaire, principal élément déclencheur de la coagulation, active quant à lui le facteur X.

Il existe par ailleurs des inhibiteurs de la coagulation, l’antithrombine III qui inhibe entre autre le facteur IIa et Xa, ainsi que deux autres puissants inhibiteurs de la coagulation, les protéines C et S. L’héparine est un inhibiteur indirect de la thrombine et du facteur Xa.

I.3 Exploration de la coagulation par l’INR (4)

Pour évaluer in vitro la coagulation, le plasma prélevé est placé dans un tube en polypropylène en présence d’un chélateur de calcium (citrate). Ce dernier interrompt tout processus de coagulation. Si l’on ajoute du facteur tissulaire ou thromboplastine associé à du calcium, le processus de coagulation est initié et se réalise en environ une douzaine de secondes (11 à 13 secondes), c’est le temps de Quick (TQ). Le temps de Quick permet l’exploration de la voie extrinsèque de manière globale.

La relation unissant le TQ au TP peut s’écrire de la façon suivante :

TQ=

𝑇𝑃

+ 𝑏

où a et b sont des constantes

L’INR est le ratio du temps de Quick du patient sur le temps de Quick d’un témoin (élevé à la puissance de l’ISI cf. infra). En présence d’AVK, la cascade de coagulation s’effectue plus lentement, ce qui élève le temps de Quick du patient donc le ratio TQp/TQt. Toutefois, le temps de Quick est très dépendant du type de thromboplastine utilisé, ce qui justifie l’utilisation d’un index de sensibilité international (ISI) qui est spécifique du réactif de thromboplastine utilisé dans le laboratoire. Cette valeur d’ISI, mise en exposant du ratio TQp/TQt permet de standardiser la mesure d’INR.

Idéalement, un patient doit passer l’intégralité de son temps dans la fourchette thérapeutique d’INR, afin d’éviter la survenue d’évènements thrombotiques d’une part et de minimiser le risque hémorragique d’autre part.

17 I.4 Physiologie de la vitamine K et mécanisme d’action des antivitamines K (AVK)(4–6) figure 2

La vitamine K est une vitamine essentielle apportée par l’alimentation (Vitamine K1), en particulier par certains légumes verts (choux, brocolis, épinards), le thé vert, le foie. Elle est également synthétisée par la flore microbienne intestinale (vitamine K2). La vitamine K intervient dans la synthèse, par le foie de quatre molécules de la coagulation sous forme active : les facteurs II, VII, IX et X, ainsi que de deux inhibiteurs de la coagulation, la protéine C et la protéine S. Les AVK bloquent le cycle d’oxydo-réduction de la vitamine K, en inhibant de manière compétitive les vitamines K réductases. Ce processus bloque la carboxylation de résidus glutamiques en acides γ-carboxyglutamiques. Les résidus γ-carboxyglutamiques sont indispensables à l’activité biologique des protéines de la coagulation. En effet, ils permettent la fixation de ces protéines aux aminophospholipides des membranes cellulaires en présence de calcium, ce qui est un prérequis à la coagulation.

Figure 2 : mécanisme d’action des AVK

protéines de la coagulation (porteurs de résidus glutamiques)

Protéines de la coagulation

fonctionnelles (résidus

γ-carboxyglutamiques)

Vitamine KH2 (réduite)

=naphtohydroquinone

Vitamine KH2 (oxydée)

Carboxylase

Vitamine K

(quinone)

Quinone

Reductase

Epoxyde

reductase

AVK

AVK

18

I.5 Indications générales des AVK (7)

Les AVK trouvent leurs principales indications dans les pathologies cardiovasculaires telles la maladie thrombo-embolique veineuse, le port de valves mécaniques cardiaques, mais aussi les troubles du rythme cardiaque. Parmi ces derniers, la fibrillation auriculaire (FA) présente une prévalence élevée, qui ne cesse de croître avec l’âge pour atteindre 15% après 75 ans. Elle constitue l’état cardiaque qui prédispose le plus aux embolies systémiques, parmi lesquelles les embolies cérébrales sont les plus graves et les plus fréquentes. L’incidence annuelle actuelle des complications thrombo-emboliques dans les fibrillations auriculaires non valvulaires, sans traitement antithrombotique, est de l’ordre de 5%.

Les AVK sont fortement recommandés chez les patients en fibrillation auriculaire chronique ou paroxystique, en l’absence de contre-indication chez les patients âgés de plus de 75 ans. Lorsque l’âge est compris entre 65 et 75 ans, une anticoagulation est également justifiée dès lors qu’il existe un facteur de thrombose parmi lesquels : AVC, coronaropathie, valvulopathie.

I.6 Place des AVK chez l’hémodialysé chronique

Les traitements par anticoagulants oraux représentent la principale cause d’accidents iatrogènes graves, et en France, la première cause d’hospitalisation pour effet iatrogénique, avec 2 à 5 % d’hémorragies graves par année de traitement (8).

Alors que les complications cardiovasculaires représentent les principales causes de morbimortalité chez le patient insuffisant rénal chronique au stade terminal (9), la prévalence de la fibrillation atriale est élevée parmi ces patients, proche de 27% (10–12).

Ainsi, le risque d’AVC, déjà cinq à dix fois supérieur chez le patient dialysé par rapport à la population générale (13–15), s’en retrouve encore exacerbé par ce trouble du rythme avec une augmentation de près de deux fois la mortalité cardiaque et de dix fois le risque d’accident vasculaire cérébral (16–21).

Les KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) (22) préconisent le suivi de l’American Hearth Association (AHA) quant à la prévention du risque cérébrovasculaire chez le patient hémodialysé. Le suivi de ces recommandations, qui rejoignent celles de la société européenne de cardiologie (23) et plus récemment celles du NICE (National Institute of Health Care Excellence) (24) implique la prescription d’AVK.

19

Toutefois, chez l’hémodialysé chronique, l’usage des AVK demeure très controversé (25–31). En effet, le bénéfice reste incertain dans cette population quant à la diminution du risque d’AVC ischémique. En dépit de ces observations, la pratique usuelle consiste à extrapoler les indications thérapeutiques de l’anticoagulation recommandée pour la population générale chez les patients hémodialysés. Ainsi, jusqu’à 25% des patients hémodialysés bénéficient d’une anticoagulation orale (10,12,32).

Cependant, l’usage des AVK amplifie un risque hémorragique déjà majeur chez l’hémodialysé. En effet, une dysfonction plaquettaire en rapport avec le syndrome urémique, conséquence directe d’une activation défectueuse du récepteur GP IIb-IIIa en est responsable (33,34). L’hémodialyse ne restaure que partiellement cette dysfonction. L’utilisation d’une anticoagulation orale expose donc à un risque hémorragique supplémentaire, déjà bien démontré par ailleurs (35).

I.7 Les AVK en dialyse, un autre intérêt imprévu ?

Malgré le débat quant à leur utilisation en hémodialyse, les AVK pourraient avoir un effet détourné de leur indication initiale, demeurant pourtant mal étudié.

En effet, une séance de dialyse nécessite habituellement une anticoagulation systématique par héparine (36). Le sang du patient entre en contact avec de multiples surfaces responsables d’une bio-incompatibilité (37) et d’une thrombogénicité à des degrés divers (38,39). Ces surfaces, parmi lesquelles les membranes de dialyse, les tubulures, les pièges à bulles, par la genèse de tels thrombi, sont à l’origine d’une dysfonction de la circulation extra-corporelle voire parfois même d’une véritable occlusion (coagulation de circuit) (40). Lorsqu’aucune anticoagulation n’est effectuée, la coagulation du dialyseur survient dans 5 à 10% des cas et peut-être à l’origine d’une perte de sang variant de 100 à 150ml (40). La coagulation du circuit peut aussi être à l’origine d’une durée de dialyse inférieure à celle recommandée lorsqu’elle survient précocement et qu’aucun nouveau circuit de dialyse n’est remonté. A l’inverse, lorsqu’un nouveau circuit est nécessaire pour compléter la durée de dialyse prévue, cela engendre un coût supplémentaire en consommables. La prévention de ce risque thrombotique passe donc par une héparinothérapie systémique.

Cependant, chez les patients déjà anticoagulés par AVK, aucune recommandation n’existe actuellement sur la nécessité de réaliser une héparinothérapie supplémentaire au cours des

20

séances. En effet, parmi ces patients, malgré des études montrant la possibilité de diminuer, voire d’interrompre l’héparinothérapie systémique (41,42), ou encore d’user de membranes de dialyse imprégnées d’héparine (43,44) pour s’affranchir de toute anticoagulation supplémentaire, cette attitude n’a rien de consensuel (41,45).

Pourtant, l’adjonction d’une anticoagulation supplémentaire par héparine semble peu licite chez ces patients. D’une part, ils bénéficient déjà d’une anticoagulation, d’autre part l’héparine exposerait à une augmentation du risque hémorragique déjà majeur tel que nous venons de le décrire. Ce sur risque persisterait 10 heures après la séance d’hémodialyse avec l’usage des héparines de bas poids moléculaire (46). Il surviendrait à raison de trois fois par semaine compte tenu du rythme habituel de trois séances hebdomadaires d’hémodialyse chez les patients (22). Enfin, cette héparinisation chronique dite « de routine » exposerait également à une augmentation du risque de saignement gastro-intestinal (47), d’hyperkaliémie (48), d’anomalies lipidiques (49), de thrombocytopénie (50), voire d’ostéoporose (51).

Parallèlement, bien qu’aucun lien entre INR et coagulation de circuit n’ait été démontré à ce jour, la décision d’une héparinothérapie pourrait théoriquement dépendre des valeurs d’INR observées durant la séance. Au demeurant, la labilité de l’INR, inhérente à la prise variable de vitamine K dans l’alimentation (52), restreint toute prévision quant au degré d’anticoagulation en début de séance. Par ailleurs, l’impossibilité technique de réaliser systématiquement un INR à chaque séance rend finalement aléatoire la prescription d’héparine en début de séance qui demeure empirique. De plus, même en cas de réalisation d’un INR, la dose d’héparine est en général administrée d’emblée au début de la séance dans l’ignorance de la valeur d’INR qui n’est finalement obtenue que dans un second temps (délai de la technique au laboratoire).

I.8 Les appareils d’automesure d’INR, un exemple : le Coaguchek XS Pro®

Néanmoins, une solution séduisante pourrait s’avérer capable de contourner le problème secondaire au délai de technique des INR.

Prévu surtout à l’origine pour renforcer la surveillance des patients traités par AVK à leur domicile, les appareils d’automesure d’INR ont également trouvé une place dans certaines unités hospitalières. L’autorisation de commercialisation en France de tels appareils est possible depuis l’arrêté paru au Journal Officiel du 24 Juin 2008. Capables de rendre un résultat

21

en moins d’une minute, l’utilisation de ces dispositifs à l’hôpital s’est surtout montrée intéressante dans des contextes d’urgence (53,54).

Ces outils ont déjà fait leur preuve en terme de fiabilité des résultats rendus (55–60), mais également en terme de rapport coût-efficacité (61). En outre, leur utilisation permet d’augmenter le pourcentage de temps passé dans la fourchette thérapeutique (62,63) tout en diminuant le nombre d’évènements à la fois ischémiques et hémorragiques (64).

A ce jour, une seule étude a montré une fiabilité des mesures d’INR effectuées par ces systèmes chez les patients hémodialysés chroniques (65). Celle-ci ne portait que sur l’utilisation de la warfarin.

I.9 Héparine et AVK en dialyse, l’expérience du CHU de Brest

Au centre lourd de dialyse de Brest, un appareil élaboré par le laboratoire Roche®, le Coaguchek XS Pro®, a été mis à disposition dans notre service.

La comparaison des valeurs obtenues au moyen de cet appareil avec celles obtenues au laboratoire d’hématologie avait déjà fait l’objet d’une étude dans notre centre (étude COAGHEMO) (66). Les résultats, bien qu’encourageants, étaient déterminés avec un nombre de mesures faible. Les limites de l’appareil n’avaient pas été analysées, et aucune analyse de fidélité intermédiaire n’avait été effectuée.

Du fait de leur rapidité pour fournir un résultat, ce type d’appareil pourrait s’avérer intéressant pour répondre à la question de l’héparinothérapie en début de dialyse chez les patients bénéficiant déjà d’une anticoagulation orale par AVK.

En effet, dans notre CHU, l’attitude concernant l’héparinisation en dialyse du patient bénéficiant déjà d’une anticoagulation reste peu claire. En outre, un séisme intervenu en Italie en 2012 (67) a conduit à une modification de nos habitudes. En effet, notre unité de dialyse fonctionne en partie sur des générateurs de la marque HOSPAL®, et dans les suites de ce séisme, de nombreux bâtiments industriels et entrepôts de cette entreprise se sont écroulés, ce qui a conduit à des défauts d’approvisionnement avec changement des consommables fabriqués. Les consommables alors utilisés sur nos générateurs ont donné le sentiment à l’équipe soignante d’être plus thrombogènes et ont donc potentiellement généré une

sur-22

héparinisation de nos patients, sans qu’aucune certitude quant à ce risque n’ait réellement pu être mise en évidence.

Ainsi, afin de définir si la détermination d’un INR d’emblée en début de séance permettrait d’anticiper le risque thrombotique, l’objectif de ce travail a été double : d’une part, valider de façon prospective la fiabilité des appareils d’automesure chez nos patients hémodialysés chroniques sous AVK, notamment la fluidione, tout en définissant les limites de ces mesures, et d’autre part d’évaluer rétrospectivement sur des mesures effectuées depuis 4 ans le risque thrombotique en fonction des INR standards du laboratoire et de l’héparinothérapie.

23

II MATERIEL ET METHODE

II.1 Validation de l’appareil d’automesure en dialyse

Au centre lourd d’hémodialyse de Brest, durant la période d’août 2015 à juin 2016, l’intégralité des patients hémodialysés chroniques sous AVK ont été inclus pour bénéficier de mesures couplées d’INR par la méthode standard au laboratoire d’hémostase (Chronométrie-STAGO Néoplastine CI+10, ISI≈1,3) et par la mesure par le Coaguchek XS Pro® selon les modalités définies par le fournisseur. Etaient exclus les patients chroniques n’appartenant pas au centre, ainsi que les patients sous AVK hémodialysés dans des contextes aigus (hospitalisation). Les données cliniques étaient également collectées telles que l’âge, l’ancienneté des séances d’hémodialyse, de la prescription d’AVK, du type d’AVK ainsi que son indication principale. Les patients ont reçu une information écrite et orale quant à cette étude et ont déclaré leur non-opposition à l’usage de leurs données clinico-biologiques. Le comité local d’éthique a également approuvé le projet (68).

II.1.B Méthode de mesure

II.1.B.a Méthode de mesure par le Coaguchek®

Le Coaguchek XS Pro (illustration 2) est un appareil commercialisé par Roche®. Ce dispositif permet une évaluation de l’INR en moins d’une minute. La mesure est effectuée par détection électrochimique par ampérométrie de l'activité de la thrombine. La bandelette-test Coaguchek® XS PT contient deux réactifs : la thromboplastine humaine recombinante (thromboplastine ISI~ 1) et un peptide-substrat (Electrocyme TH) qui peut être utilisé pour déterminer l’activité des sérine-protéases comme la thrombine. Lors du dépôt de l'échantillon, la thromboplastine active la cascade de la coagulation conduisant à la formation de thrombine. La thrombine clive l'électrocyme TH et génère un signal électrique proportionnel au temps de coagulation.

24 Illustration 2 : appareil du service avec une bandelette de contrôle insérée (flèche rouge), la zone

transparente de la bandelette (flèche bleue) est la zone où doit être déposé le sang du patient

Les mesures étaient effectuées en début de séance, en prélevant directement du sang sur la « ligne artérielle » du circuit de dialyse (illustrations 3 et 4)

25 Illustration 3 : lignes de dialyse avec respectivement la ligne dite « artérielle » (flèche rouge), contenant le sang destiné à être dialysé, et la ligne dite « veineuse » (flèche bleue) contenant le sang

dialysé destiné à retourner au patient

26

II.1.B.b Analyse de fidélité intermédiaire par les solutions contrôle

Une analyse de fidélité intermédiaire était également effectuée (reproductibilité intra laboratoire) en utilisant des solutions de contrôle qualités fournies par le laboratoire Roche®, ceci afin de déterminer le coefficient de variabilité de notre propre appareil. Un seul niveau de solution contrôle était fourni par le laboratoire Roche®, ce qui ne permettait donc pas de déterminer plusieurs coefficients de variabilité. Des solutions contrôle utilisées pour les automates du laboratoire d’hématologie de notre hôpital (solution Stago®) disposaient de plusieurs niveaux. Toutefois, n’étant pas recalcifiées, elles demeuraient inutilisables avec les bandelettes de l’appareil. Nous avons donc opté pour les solutions du laboratoire Roche® (illustration 5). Chaque flacon de contrôle contenait du plasma de lapin anticoagulé (INR≈2,2 avant lyophilisation) et 3 mg d’additifs. Les flacons devaient être reconstitués au moyen d’une pipette avec du diluant contenant du chlorure de calcium, des conservateurs et de l’eau. Afin d’évaluer au mieux la reproductibilité, les mesures par solution contrôle étaient toutes effectuées des jours différents avec une personne distincte. La notice du constructeur fournissait un coefficient de variabilité théorique de 2,8%.

27 .

Illustration 5 : solutions contrôle et leurs pipettes contenant le solvant de reconstitution

II.1.C Analyses statistiques

Les deux méthodes de mesure étaient comparées par analyse de Bland et Altmann (69) représentant la différence entre la méthode par le Coaguchek et la méthode de référence en fonction de la moyenne des résultats obtenus pour les deux méthodes. La recherche de biais éventuels était effectuée avec établissement d’intervalles de confiance à 95%.

L’analyse était également effectuée séparément pour chaque type d’AVK (warfarin, Coumadine® et fluindione, Previscan®).

28

II.2 Evaluation du risque thrombotique en fonction des INR et

de l’héparinothérapie chez les patients sous AVK

II.2.A Patients et séances

De début 2012 à fin juin 2016, l’intégralité des séances effectuée chez des patients hémodialysés chroniques sous AVK était recensée. Etaient exclus les patients chroniques n’appartenant pas au centre (repli), ainsi que les patients sous AVK hémodialysés dans des contextes aigus (hospitalisation) ou ceux présentant une allergie à l’héparine. Lorsqu’une prescription d’AVK était renseignée dans le logiciel, mais que les INR ne correspondaient pas à une observance manifeste du traitement (INR <1.5), les séances correspondantes étaient également exclues des analyses. Ceci était effectué afin de ne pas comptabiliser à tort des évènements thrombotiques dus en réalité à un arrêt transitoire de la thérapeutique.

II.2.B Méthodes

La collecte des données s’effectuait au moyen de la base du logiciel du service (SINED MEDWARE®). Les doses d’héparine administrées (héparine non fractionnée) au cours des séances étaient recueillies avec en parallèle les INR standards effectués au laboratoire. En outre, le type de générateur utilisé pour chaque séance était précisé. La dose de fer étant renseignée pour chaque séance, nous avons également intégré cette variable dans l’étude.

II.2.C Définition de l’évènement thrombotique

Le logiciel fournissait également les évènements thrombotiques tels qu’ils avaient été renseignés par les infirmières au cours des séances. Deux modalités « coagulation de circuit » ou « caillot dans filtres » existaient, correspondant respectivement à une situation où une thrombose occlusive du circuit de dialyse était imminente, imposant une restitution immédiate du sang au patient, ou à la constatation de thrombi macroscopiquement visibles dans les filtres du circuit (piège à bulle le plus souvent). Ce dernier cas étant prédicteur d’un risque d’occlusion à court terme du circuit.

Lorsque pour une même séance, les deux évènements « coagulation de circuit » et « caillots dans filtres » étaient renseignés, n’était conservé que l’évènement le plus grave (coagulation de circuit) afin de ne pas augmenter artificiellement le nombre d’évènements thrombotiques. En revanche, lorsque deux séances consécutives le même jour présentaient chacune un

29

évènement thrombotique (remontage d’un circuit de dialyse après une première coagulation), deux séances distinctes étaient comptabilisées.

Nous avons également évalué la proportion des séances au cours desquelles un nouveau circuit après chaque coagulation était remonté. Par ailleurs, était mesurée la durée moyenne de dialyse non effectuée lorsqu’aucun nouveau circuit n’était utilisé.

II.2.D Evaluation des pratiques des autres centres (en Bretagne et CHU)

Afin d’évaluer si la pratique de notre centre était isolée en France, une enquête par entretien téléphonique ou par mail était effectuée auprès des néphrologues des centres de dialyse de Bretagne et des CHU de France. L’objectif était notamment d’apprécier si une anticoagulation supplémentaire par héparine était une attitude répandue.

II.2.E Analyses statistiques (70)

Les analyses statistiques étaient effectuées au moyen du logiciel XLstat (Addinsoft Paris®) II.2.E.a Impact du générateur

Afin de répondre aux interrogations du service et d’apprécier si le type de circuit de dialyse pouvait avoir un rôle dans la genèse du processus de coagulation, étaient comparées les fréquences des évènements thrombotiques pour chaque type de générateur à l’ensemble des séances effectuées chez les patients sous AVK. Un tableau de contingence avec calcul par le test de Khi² des résidus (écarts à la moyenne) était réalisé. Les résidus étaient ensuite comparés par un test de Pearson au risque alpha de 5%.

II.2.E.b Impact des INR et de l’héparine sur le risque thrombotique

Les moyennes d’INR entre groupes thrombose et non thrombose étaient comparées par test Mann Whitney.

Plusieurs modèles statistiques étaient utilisés afin d’apprécier l’impact des INR et de l’héparinothérapie administrée sur la survenue d’évènement thrombotique.

30

Modèle d’analyse par composantes principales ou ACP

L’analyse par composantes principales est l’une des méthodes d’analyse de données multivariées les plus utilisées, dès lors que l’on dispose d’un tableau de données quantitatives dans lequel n observations (thrombose de circuit ou non) sont décrites par p variables (valeurs d’INR, doses d’héparines, doses de fer). L’ACP a plusieurs applications :

-Elle permet d’évaluer une corrélation entre les variables qui seraient intriquées afin d’en limiter ensuite le nombre à étudier.

-propose une représentation en deux dimensions sous forme de vecteurs permettant d’apprécier visuellement les corrélations entre variables d’une part, et entre les variables et les observations d’autre part. Ainsi, des vecteurs orthogonaux sur la représentation n’ont pas de corrélation entre eux. Des vecteurs colinéaires sont étroitement associés, contrairement à des vecteurs opposés (« tête bêche ») qui sont ainsi corrélés de façon inversée.

La corrélation entre les variables était testée par une matrice de corrélation de Pearson avec un risque alpha de 5%.

Modèle d’analyse factorielle discriminante ou AFD

L’analyse factorielle discriminante est un modèle permettant d’expliquer et de prédire l’appartenance d’individus à un groupe (ici groupe thrombose de circuit ou non), sur la base de variables explicatives quantitatives ou qualitatives. Ici, l’analyse porte sur des variables quantitatives puisqu’il s’agit des valeurs d’INR ± les doses d’héparine.

Le modèle rendu par cette analyse permet de calculer un pourcentage d’observations bien classées (thrombose effectivement constatée ou non). Lorsque deux seules issues sont présentes (ce qui est le cas ici), une courbe ROC (Receiver Operating Characteristics) (graphique 1) peut aussi être représentée. La courbe ROC permet de visualiser la performance du modèle obtenu par l’AFD.

On désigne par sensibilité la proportion d’événements positifs bien classés. La spécificité correspond à la proportion d’événements négatifs bien classés. Si l’on fait varier la probabilité seuil (cutt-off) à partir de laquelle on considère qu’un événement doit être considéré comme positif, la sensibilité et la spécificité varient. La courbe des points (1-spécificité, sensibilité) est la courbe ROC.

31

L’aire sous la courbe (ou Area Under the Curve – AUC) est un indice synthétique calculé pour les courbes ROC. L’AUC correspond à la probabilité pour qu’un événement positif ait une probabilité donnée par le modèle plus élevée qu’un événement négatif. Pour un modèle idéal, l’AUC est de 1, pour un modèle aléatoire, on a AUC=0.5. On admet habituellement un modèle comme étant bon dès lors que la valeur de l’AUC est supérieure à 0.7 et excellent si elle dépasse 0.9.

Le modèle peut aussi être représenté sous forme d’une fonction (dite fonction discriminante canonique)

F1 = A + Bx + Cy

Où A, B et C sont des constantes calculées à partir du modèle, x et y les deux paramètres quantitatifs étudiés (respectivement la valeur de l’INR et la dose d’héparine).

Cette fonction permet de classer selon sa valeur les patients dans l’un ou l’autre des deux groupes.

Si F<0, l’issue probable est une thrombose du circuit. Si F>0, l’issue probable est l’absence de coagulation.

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 Se n si b ili té 1 - Spécificité

Courbe ROC (AUC=0,786)

32

Après établissement de la fonction, la constante A est ajustable selon que l’on souhaite favoriser la sensibilité ou la spécificité du test afin de renforcer tel aspect de la prédiction souhaitée (vrai positif ou vrai négatif).

II.2.F Evaluation du coût

Afin d’évaluer l’impact économique d’une surveillance accrue par le Coaguchek, le coût potentiel d’un tel suivi au regard de l’ensemble des consommables utilisés en dialyse était évalué.

33

III RESULTATS

III.1 Validation de l’appareil d’automesure en dialyse

III.1.A.a Données descriptives

D’août 2015 à début juin 2016, 12 patients ont bénéficié de la mesure conjointe d’INR au laboratoire standard et par l’appareil Coaguchek®. L’indication principale d’anticoagulation était une fibrillation atriale pour 9 d’entre eux (75%). Le type d’AVK utilisé était réparti à parts égales (6 patients pour chaque) entre Fluindione (Previscan®) et Warfarin (Coumadine®). L’objectif d’INR était de 2 à 3 pour l’intégralité des patients. L’ensemble des patients était dialysé sur fistule artério-veineuse. Les caractéristiques de la population sont représentées dans le tableau 1.

Variable étudiée Nb. Patients Modalités

Effectif par modalité Fréquence par modalité (%) Sexe 12 Femme 5 41,7 Homme 7 58,3 diabète 12 non 6 50,0 oui 6 50,0

classe néphropathie 12 Néphropathie vasculaire 2 16,7

Polykystose rénale autosomique

dominante 2 16,7

glomérulopathie 4 33,3

Néphropathie trop évoluée pour

être classée 3 25,0 tubulo-interstitielle chronique 1 8,3 AVK 12 coumadine 6 50,0 previscan 6 50,0 indication de l’AVK 12 FA 9 75,0

maladie veineuse thrombo

embolique 2 16,7

syndrome néphrotique 1 8,3

Variable étudiée Nb. Patients Médiane Moyenne

ancienneté dialyse (années) 12 3,40 [1,9 ; 6,3] 3,7

âge patient (à l’inclusion)

(années) 12 78,6 [64 ; 82] 75

Durée sous AVK moyenne

étudiée (années) 12 0,9 [0,68 ; 0,92] 0,8

ancienneté des AVK (années) 12 4,5 [3 ; 6,4] 6

Tableau 1 : caractéristiques des patients pour les mesures comparatives INR Coaguchek/INR standard

34

Parmi les 12 patients, 214 mesures combinées étaient effectuées en début de séance (109 sous warfarin, 105 sous fluindione). La médiane du nombre de mesures par patient était de 17 [13-25].

III.1.A.b Analyse de fidélité intermédiaire

20 mesures ont été effectuées à partir des solutions contrôle afin de déterminer le coefficient de variabilité de l’appareil. La moyenne des 20 mesures fut de 2,1, l’écart type de 0,04. Le coefficient de variabilité de notre appareil était de 1,7%, inférieur à celui proposé par le fournisseur (2,8%).

III.1.B Comparaison des deux méthodes par analyse de Bland et Altman

III.1.B.a Comparaison pour l’intégralité des mesures (tout type d’AVK)

Les graphiques 2 et 2Bis représentent respectivement le nuage en points de corrélation des deux méthodes et le graphique de Bland et Altmann sur l’ensemble des mesures (tout type d’AVK).

35

Graphique 2 : nuage de points de corrélation des méthodes pour tout type d’AVK (N=214)

Les points suivent la bissectrice jusqu’aux INR de laboratoire proches de 3. Au-delà, les points se répartissent au-dessus de la droite, témoignant d’une surestimation par le coagucheck (biais positif). 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8

INR

p

a

r c

o

a

g

u

c

h

e

c

k

INR standard laboratoire

Nuage de points

36

Graphique 2 Bis: analyse de Bland et Altman pour tout type d’AVK (N=214)

L’analyse de Bland et Altman représente la différence entre les mesures effectuées par la méthode étudiée (Coaguchek) et la méthode standard. Elle met en évidence une augmentation du biais positif parallèlement à l’augmentation des INR. En effet, en deçà de 3,5 d’INR, les points sont dans les intervalles de confiance, témoignant de méthodes comparables. Au-delà de 3.5 (barre verticale), les points dépassent les intervalles de confiance et les méthodes perdent en comparabilité (malgré moins de 5% des points totaux qui dépassent les intervalles de confiance).

Le biais moyen sur l’ensemble des mesures (214) était de 0,162 IC 95% ]0,104 ; 0,219[.

-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Dif

fé

re

n

c

e

I

NR

p

a

r c

o

a

g

u

c

h

e

c

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-INR

s

ta

n

d

a

rd

Moyenne (INR standard laboratoire + INR par

coagucheck)/2

Graphique de Bland et Altman

(Tout type d'AVK)

37

En limitant l’analyse aux valeurs d’INR de laboratoire inférieures à 3 (169 mesures, graphiques non représentés), le biais était nettement plus faible : 0,07 IC 95% ]0,024 ; 0,118[.

III.1.B.a Comparaison par type d’AVK (warfarin et fluindione)

Les nuages en points et analyses de Bland et Altman par type d’AVK pour la warfarin (graphiques 3 et 3 Bis) et pour la fluindione (graphiques 4 et 4 Bis) donnaient des résultats globalement comparables avec un biais moyen positif respectivement de 0,149 IC 95% ] 0,088 ; 0,21[ et de 0,175 IC 95% ]0,076 ; 0,275[.

Graphique 3 : nuage de points de corrélation des méthodes pour la warfarin (N=109) 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8

INR

p

a

r c

o

a

g

u

c

h

e

c

k

INR standard laboratoire

Nuage de points (warfarin)

38

Graphique 3 Bis : analyse de Bland et Altman pour la warfarin (N=109)

-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 1 2 3 4 5 6 7

Dif

fé

re

n

c

e

I

NR

p

a

r c

o

a

g

u

c

h

e

c

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-INR

s

ta

n

d

a

rd

Moyenne (INR standard laboratoire + INR par

coagucheck)/2

Graphique de Bland et Altman (warfarin)

39

Graphique 4 : nuage de points de corrélation des méthodes pour la fluindione (N=105) 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8

IN

R

p

a

r c

o

a

g

u

c

h

e

c

k

INR standard laboratoire

Nuage de points (fluindione)

40

Graphique 4 Bis : analyse de Bland et Altman pour la fluindione (N=105)

-1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Dif

fé

re

n

c

e

(

INR

p

a

r c

o

a

g

u

c

h

e

c

k

-INR

s

ta

n

d

a

rd

Moyenne (INR standard laboratoire + INR par

coagucheck)/2

Graphique de Bland et Altman (fluindione)

41

III.2 Evaluation du risque thrombotique en fonction des INR

et de l’héparinothérapie chez les patients sous AVK

III.2.A Données descriptives

III.2.A.a CHU Brest

De début 2012 à juillet 2016, plus de 37000 séances d’hémodialyse ont été réalisées au CHU de Brest dont près de 20% chez 32 patients hémodialysés chroniques sous AVK. Les caractéristiques de cette dernière population sont représentées dans le tableau 2. Ces patients étaient dialysés sur une fistule artério veineuse pour 29 d’entre eux, 3 étant dialysés sur cathéter permanent.

Variable étudiée Nb. Patients Modalités

Effectif par modalité Fréquence par modalité (%) Sexe 32 Femme 19 59,4 Homme 13 40,6 diabète 32 non 17 53,1 oui 15 46,9

classe néphropathie 32 Néphropathie vasculaire 7 21,9

Polykystose rénale autosomique

dominante 4 12,5

glomérulopathie 11 34,4

Néphropathie trop évoluée pour

être classée 8 25,0

tubulo-interstitielle chronique 2 6,3

AVK 32 coumadine 22 68,8

previscan 10 31,3

Indication de l’AVK 32 Artériopathie sévère 1 3,1

FA 22 68,8

dysfonction de cathéter 1 3,1

maladie veineuse thrombo

embolique 7 21,9

syndrome néphrotique 1 3,1

Variable étudiée Nb. Patients Médiane Moyenne

ancienneté dialyse (années) 32 3,3 [1 ; 5,7] 3,7

âge patient (début du recueil)

(années) 32 77 [63 ; 80] 72

Durée sous AVK moyenne

étudiée (années) 32 0,9 [0,5 ; 2,3] 1,6

ancienneté des AVK (années) 32 1,7 [0,9 ; 4,3] 3,2

Tableau 2 : caractéristiques des patients sous AVK pour l’évaluation du risque thrombotique en fonction des INR

42

Parmi les patients hémodialysés chroniques n’étant pas sous AVK, un peu plus de 1100 évènements thrombotiques étaient constatés, soit environ 4.5% des séances, contre 3,3% chez les patients sous AVK. Ces proportions étaient statistiquement différentes (p<0,0001).

Parmi environ 7200 séances effectuées chez des patients sous AVK, près de 5000 comportaient une héparinothérapie supplémentaire. Au cours des séances comportant les deux types d’anticoagulants, on observait une fréquence de thrombose de 2,6% (133 évènements) contre 3,3% chez les patients sous AVK uniquement. Il n’existait pas de différence significative entre ces proportions (p=0,05).

Au total, au sein des patients sous AVK, près de 3000 INR étaient disponibles (figure 3 Flow chart), parmi lesquels un surdosage en AVK défini par un INR strictement supérieur à 3 était constaté dans plus de 17% des cas. Une héparinothérapie (bolus et/ou administration continue) était effectuée dans 63% des situations où un surdosage était constaté avec une dose moyenne cumulée d’héparine de 2800UI pour ces séances.

43

Figure 3 : diagramme des flux (flow chart) des séances effectuées de

début janvier 2012 à juillet 2016

Période de Janvier 2012 à Juillet 2016

37340 séances de dialyse effectuées au CHU de Brest

31874 séances effectuées chez des hémodialysés chroniques (85,3%)

7203 séances effectuées chez des hémodialysés chroniques sous AVK

(22,6% des séances d’hémodialyse chronique)

4988 séances avec héparinothérapie (69,2% des séances

sous AVK)

2860 séances sous AVK avec INR disponible en début de séance

(40% des séances sous AVK)

501 séances avec surdosage en AVK (INR>3)

(17,5% des séances avec INR disponible)

319 séances avec surdosage en AVK (INR>3) et héparine administrée (64% des séances avec surdosage en

AVK) 237 évènements

thrombotiques chez patients dialysés sous AVK (3,3% des séances sous AVK) 128 Coagulations de circuit 109 séances avec caillots dans filtres

44

128 coagulations de circuits furent constatées, dont 7 où il n’était précisé ni la mise en place d’un nouveau circuit de dialyse, ni la qualité de la restitution (données manquantes). Sur les 121 séances restantes, un nouveau circuit de dialyse a été remis en place dans 54 cas (44,6%), la coagulation survenant en moyenne au bout de deux heures avec une durée restante théorique identique (résultats obtenus sur 50 séances, 4 séances avec données non disponibles).

Au sein des 67 séances restantes (55,4% comportant une coagulation de circuit sans mise en place d’un nouveau circuit), la durée moyenne de dialyse non réalisée était de 33 minutes (médiane = 25,5 minutes [16 ; 50]) (résultats obtenues sur 62 séances, 5 n’ayant pas de données disponibles).

III.2.A.b Pratique des autres centres en dehors du CHU de Brest

L’enquête effectuée auprès de 9 centres en Bretagne a montré qu’aucune adaptation n’était effectuée dans la plupart (5 centres soit 55.6%). Dans ces 5 centres, une héparinothérapie était effectuée indépendamment de la prise d’AVK. Dans deux autres, une tentative de révision à la baisse de l’anticoagulation par héparine jusqu’à un arrêt théorique était effectuée, mais sans protocole clairement établi. Dans deux centres, l’héparinothérapie était systématique, mais en général diminuée de moitié.

L’enquête réalisée auprès de 22 CHU (centres lourds) a montré que dans la quasi-intégralité des cas (95%), les patients recevaient de l’héparine. En effet, aucune adaptation n’était réalisée dans la plupart des situations (14 centres soit 64%), 7 adaptaient les doses à la baisse (demi-dose en général), un autre essayait de sevrer l’héparine si possible.

Sur l’intégralité de l’enquête effectuée (graphique 5) (34 centres) : aucune adaptation n’était effectuée dans 19 centres. Une dose d’héparine moindre était réalisée dans 11 d’entre eux et 4 centres de dialyse révisaient régulièrement leurs prescriptions pour essayer de sevrer l’héparine.

45 Graphique 5 : fréquence de l’adaptation quant à l’héparinothérapie en dialyse chez les patients bénéficiant déjà d’une anticoagulation orale par AVK (34 centres)

III.2.B Analyses statistiques

III.2.B.a Impact du générateur

L’appréciation du rôle du générateur a été effectuée sur l’intégralité des séances s’étant déroulée depuis juin 2012 (exclusion des séances avant le séisme). Les effectifs pour chaque type d’évènement et le générateur sont représentés dans le tableau 3.

Type de générateur Thrombose=1 Pas de thrombose=0 Fresenius 4008 Fresenius 5008 Hospal Evosys Hospal Integra Total 0 63 3541 1170 1764 6538 1 0 80 60 75 215 Total 63 3621 1230 1839 6753

Le graphique 6 représente les résidus après ajustement, c’est à dire les écarts à la moyenne par générateur au regard de l’ensemble des générateurs concernés. Les résidus sont calculés à l’aide

56%

32%

12%

aucune adaptation dose moindre tentative de sevrage

Fr

é

qu

e

nc

e

su

r

l'i

nt

é

gr

al

it

é

des

cent

re

s

(%

)

Adaptation de l'héparinothérapie selon les centres

(34 centres)

Tableau 3 : effectifs des issues présentées en dialyse en fonction du type de générateur chez les patients sous AVK depuis juin 2012

46

d’un test de Khi². Un résidu au-dessus du plan signifie que le générateur concerné présente plus de séances dans l’issue en question (thrombose sur le graphique 6).

Graphique 6 : résidus (écarts à la moyenne) selon le générateur pour la thrombose, les données représentées en rouge sont significatives statistiquement

Les résidus ajustés étaient comparés par un test de Pearson

0 1

4008 1,446 -1,446

Fresenius 5008 4,904 -4,904 Hospal Evosys -3,742 3,742 Hospal Integra -2,561 2,561

Le type de générateur ayant un impact sur l’issue (thrombose) présente un résidu significativement différent de 0 au risque alpha de 5% (c’est-à-dire les valeurs affichées en gras). En proportion, on notait significativement moins d’évènements thrombotiques et plus de séances sans thrombose sous Fresenius 5008 par rapport aux générateurs (Evosys ou Integra) où l’exact inverse était observé (plus de thromboses et moins de séances sans thrombose).

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 4008 Fresenius 5008 Hospal Evosys Hospal Integra -1,446 -4,904 3,742 2,561

Résidus (écarts à la moyenne) après

ajustement pour la thrombose

47

III.2.B.b Comparaison des moyennes d’INR

Chez les patients sous AVK, l’INR moyen sur l’intégralité des séances sans thrombose était de 2,48 (écart type=0.774) et de 1,81 (écart type=0.439) lorsqu’une thrombose était constatée avec une différence significative (p<0.0001) après test de Mann Whitney (graphique 7).

Graphique 7 : moyenne des INR pour l’évènement thrombotique (N=89) et la non thrombose (N=2771) (p<0,0001)

1,81

2,48

INR thrombose INR pas de thrombose

Comparaison des moyennes des INR en fonction de

l'issue présentée

48

III.2.B.c Modèle d’analyse par composantes principales ou ACP

L’ACP a porté sur 2851 séances comportant chacune la dose d’héparine, la dose de fer injectée, l’INR, et la survenue ou non d’une thrombose.

Figure 4 : analyse par composantes principales (représentation en deux dimensions de corrélations entre variables et évènement thrombotique sous forme de vecteurs)

Cette représentation (figure 4) permet d’apprécier la corrélation entre les variables étudiées (qu’il faut toutefois nuancer car il s’agit d’une projection en deux dimensions d’un espace en réalité à autant de dimensions que de variables). On observe une corrélation (inverse) très forte entre l’INR et la thrombose (vecteurs opposés), alors que le vecteur de l’héparine a une corrélation opposée à la thrombose beaucoup plus faible (mais significative, bien que les

thrombose

Héparine

Fer injecté

INR

VARIABLES (AXES F1 ET F2 : 54,66 %)

49

vecteurs soient quasiment orthogonaux). L’impact du fer n’était pas retrouvé comme étant significatif (vecteurs orthogonaux).

La matrice de corrélation de Pearson permet de confirmer la représentation de l’ACP

Matrice de corrélation (Pearson (n)) : Variables thrombose

thrombose 1

Héparine -0,044

fer injecté -0,016

INR -0,150

Les valeurs en gras sont différentes de 0 à un niveau de signification alpha=0,05 III.2.B.d Modèle d’analyse factorielle discriminante ou AFD

L’AFD a été réalisée à partir des séances comportant un INR, soit 2849 séances composées de 2760 séances sans thrombose, et 89 séances avec thrombose. L’AFD a permis de déterminer une fonction dite fonction de classement capable de prédire la survenue d’une thrombose ou au contraire l’absence de thrombose en fonction de la valeur de l’INR et de la dose totale d’héparine administrée pendant la séance.

Fonctions de classement :

0 1

Constante (A) -8,695 -4,973 INR (B) 6,190 4,528 Héparine (C) 0,354 0,258

Ainsi la fonction de classement pour la non-thrombose notée P(0) a été définie comme suit :

P(0) = -8,695 + 6,19*INR + 0,354*Héparine

La fonction de classement pour la thrombose notée P(1) a été définie de la façon suivante :

P(1) = -4,973 + 4,528*INR + 0,258*Héparine

NB : la dose d’héparine fournie dans les formules est en dizaines de milliers d’unités internationales.

Ces deux fonctions peuvent se résumer en une seule notée F1 sous la forme F1=A + B*INR + C*Héparine (tel que définie dans la partie matériel et méthodes avec A, B et C des constantes calculées à partir de la modélisation). F1 représente une fonction capable de prédire