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Submitted on 13 Feb 2018Étude de faisabilité, transposition d’échelle et transfert
de technologie du procédé de granulation humide du
produit X à Crawley (UK) et à Cidra (Porto-Rico)
Gilles Devillers
To cite this version:
Gilles Devillers. Étude de faisabilité, transposition d’échelle et transfert de technologie du procédé de granulation humide du produit X à Crawley (UK) et à Cidra (Porto-Rico). Sciences pharmaceutiques. 1998. �dumas-01708540�
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Année: 1998
UNIVERSITE JOSEPH FOURIER FACULTE DE PHARMACIE DE GRENOBLE
N° D'ordre:
ETUDE DE FAISABILITE, TRANSPOSITION D'ECHELLE ET
TRANSFERT DE TECHNOLOGIE DU PROCEDE DE
GRANULATION HUMIDE DU PRODUIT X A CRAWLEY (UK)
ET A CIDRA (PORTO-RICO)
THESE
PRESENTEE POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN PHARMACIE DIPLOME D'ETAT
DEVILLERS GILLES
THESE SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 16 DECEMBRE 1998 A 9 HEURE DEVANT LE JURY COMPOSE DE:
1. PARTIE THEORIQUE : LA GRANULATION HUMIDE EN PHARMACIE: 2 1.1. INTRODUCTION
1.2. DIFFERENTS TYPES DE GRANULATEUR
1.2.1. AGITATION MECANIQUE
1.2.2. SUSPENSION DANS DE L'AIR EN MOUVEMENT (32) 1.2.3. EQUIPEMENTS ACCESSOIRES (32)
1.2.4. DIVERS (32)
1.3. CHOIX DU GRANULATEUR
1.3.1. CHOIX DU PROCEDE DE GRANULATION 1.3.2. EVALUATION DES EQUIPEMENTS (32)
1.3.3. CONTROLE DES PARAMETRES DE GRANULATION
1.4. CONCLUSION 3 5 5 25 28 30 32 32 38 43
60
2. ETUDE DE FAISABILITE, TRANSPOSITION D'ECHELLE ET TRANSFERT DE TECHNOLOGIE DU PROCEDE DE GRANULATION HUMIDE DU PRODUIT X A
CRAWLEY (UK) ET A CIDRA (PORTO-RICO) 61
2.1. INTRODUCTION 2.2. OBJECTIFS 2.3. HISTORIQUE 2.4. MATERIEL ET METHODE 2.4.1. MATERIEL 2.4.2 METHODES
2.4.2.9. PROCEDURE DE V ALIDA TION DE NETTOYAGE
2.5. RESULTATS
62
63 63 65 65 72 82 872.5.1. PROPRIETES PHYSIQUES DES GRANULES INTERMEDIAIRES ET DES MELANGES POUR COMPRESSION FABRIQUES DURANT LA CAMPAGNE DE CRAWLEY 87
2.5.2. UNIFORMITE DE TENEUR EN PRINCIPE ACTIF 117
2.5.3. CARACTERISTIQUES PHYSIQUES DES COMPRIMES 128
2.6. DISCUSSION 143
2.7. CONCLUSION 147
3. LISTE DES FOURNISSEURS (32) 148
1. PARTIE THEORIQUE: LA GRANULATION
HUMIDE EN PHARMACIE:
EVALUATION DES PROCEDES ET DES EQUIPEMENTS CONTROLE DES PARAMETRES DE GRANULATION
1.1. INTRODUCTION
Les techniques de granulation sont employées dans de nombreuses industries avec des équipements de conception voisine. Beaucoup de matériels ont d'ailleurs leurs origines dans d'autres branches industrielles. Cependant la spécificité de l'industrie pharmaceutique a conduit les constructeurs à proposer des équipements spécifiques. Les méthodes de granulation sont de deux grands types : par voie sèche et par voie humide. La granulation par voie humide est ici développée.
La granulation humide est un procédé qui a pour objet la formation d'agglomérats à partir de particules de petite taille qui se rassemblent sous l'effet de l'agitation de la poudre humide et dans lesquels la(les) particule(s) originel(s) peut (peuvent) être densifiée(s). Dans l'industrie pharmaceutique, le terme de granulation désigne plus couramment le procédé qui consiste à agglomérer des particules de taille allant de 0,1 à 2,0 mm par agitation de la poudre humide. La granulation humide permet d'améliorer un ou plusieurs des paramètres suivants: l'écoulement et le transfert, la densité, la formation de poussière, l'apparence, la solubilité et la résistance à l'effritement. La granulation sert essentiellement à préparer le mélange de poudre à une compression mais elle peut aussi avoir pour objet : l'obtention de granules comme forme pharmaceutique propre, de faciliter l'encapsulation ou de diminuer les nsques d'intoxication pour le personnel quand le principe actif est particulièrement toxique.
De nos jours, l'augmentation de taille des lots, la nécessité de cadences de plus en plus rapides, les Bonnes Pratiques de Fabrication et les validations entraînent le développement d'une granulation humide contrôlée, maîtrisée, avec un nombre d'étapes le plus réduit possible pour le procédé (de préférence en circuit fermé) (2)(52). Ces progrès ont pu être réalisés grâce à l'apparition du lit fluidisé dans les années 60 et du mixer/granulateur à haut degré de cisaillement dans les années 70. La granulation par atomisation est aussi une technique utilisable mais les deux techniques précédemment citées peuvent être utilisées à plus grande échelle. De plus, il n'y a pas de doute quant à l'avenir de procédés de granulation en continu. De nombreuses recherches ont montré que des variations de formule et de procédé influencent les caractéristiques du produit final (12). De plus, le besoin de procédés robustes et rapides a entraîné des méthodes instrumentales de contrôle de la granulation (spécialement le point final de granulation).
Record (50) qui s'est attaché à l'étude des équipements généralement utilisés. Aulton et Banks (3) ont eux passé en revue les lits fluidisés. Anderson (2) a décrit les améliorations de la production de comprimés y compris l'utilisation d'équipements pour granulation humide. La caractérisation des granules et ! 'interaction entre les caractéristiques des granules et des comprimés sont étudiées par F onner (3).
Le but de ce travail est de passer en revue les développements récents de la granulation humide dans le monde pharmaceutique. Un accent est porté sur le mixer/granulateur à haut degré de cisaillement car cet équipement est utilisé dans la partie pratique de ce document et qu'avec le lit fluidisé, c'est la technique la plus répandue dans le monde industriel pharmaceutique.
1.2. DIFFERENTS TYPES DE GRANULATEUR
1.2.1. AGITATION MECANIQUE
La classification ici utilisée est arbitraire (32). Elle est faite en tenant compte des énergies mécaniques mises en jeu. La classification correspond plus ou moins à l'apparition des matériels sur le marché. Certains ne se fabriquent plus mais sont toujours utilisés.
1.2.1.1. MELANGEURS
Ce sont plus des mélangeurs pour produits secs. Le mélange est assuré par la rotation de la cuve. Des chicanes parfois fixées aux parois facilitent le mélange. L'agent liant est introduit à
l'arrêt quand il est très visqueux ou quelques fois par des buses d'aspersion. Il n'y a pas toujours d'outils coupants (démotteurs). Peu d'énergie est apportée dans cette technique qui ne convient que pour obtenir des grains peu densifiés.
J.2.J.J.J. MELANGEURS EN V
Ils peuvent soit tourner dans l'axe du plan du" V" soit dans un axe perpendiculaire à ce plan. Des outils coupants tournant à grande vitesse cassent les mottes.
MORITZ® (Société Guérin)
PATERSON-KEYLLY® (Etats-Unis)
1.2.1.1.2. MELANGEURS BICONES APEX® (jusqu'à 2000 litres de capacité)
1.2.1.2. MALAXEURS VITESSE LENTE
La vitesse est inférieure à 25 tours par minute. La cuve est fixe. Des outils assurent le mélange puis l'empâtage. La vitesse est lente mais l'énergie apportée par les moteurs est très importante. Le grain obtenu peut être dense. On obtient une pâte qu'il faut ensuite extruder pour faciliter le séchage.
1.2.1.2.1. MALAXEURS ENZ
Deux axes horizontaux en "Z" tournent en sens inverse. La rotation des bras peut être tangentielle ou se recouvrir. Le mouillage se fait par une rampe d'aspersion. La vidange se fait par retournement de la cuve. La pâte obtenue est très compacte. Elle doit être, soit extrudée en la forçant à passer à travers une tôle perforée, soit brisée en morceaux plus petits en la poussant à travers une grille.
DIETER WERNER® GUITAR® VIAN!® AMK® MORTON® BAKER PERKINS®
1.2.1.2.2. MELANGEURS A RUBANS
Cet appareil est voisin des précédents équipés d'un ou deux axes horizontaux entourés d'un outil plat en spirale. L'appareil peut être équipé, en plus des axes en ruban, de couteaux rotatifs. Comme pour les mélangeurs à sec, la vidange se fait gravitairement en inversant le sens de rotation des rubans.
ZANCHETTA® DAY MIXER® GARDNER®
1.2.1.3. MELANGEURS VITESSE MOYENNE La vitesse est comprise entre 20 et 50 tours par minute.
1.2.1.3.1. MALAXEURS CONIQUES
Un bras tournant équipé d'une vis sans fin malaxe le produit en l'écrasant sur la paroi conique du mélangeur. Le remplissage s'effectue par le haut et la vidange est gravitaire.
HOSOKAWA NAUTA-VRIECO® (de 1000 à 6000L) GERICKE®
1.2.1.3.2. MALAXEURS CYLINDRES/ MALAXEURS PLANETAIRES
Tous ces équipements sont des péi.rim~La_cuve peut tourner ou non sur elle-même. Si elle ne
tourne pas, l'outil de mélange est planétaire; si elle tourne, l'axe de rotation de l'outil de mélange est fixe.
Dans certains mélangeurs planétaires, un outil raclant décolle le produit qui adhère aux parois. L'homogénéisation est plus efficace que dans les équipements du paragraphe précédent. La quantité nécessaire de mouillant est plus faible. La vidange se fait par basculement de la cuve ou à la pelle.
La pâte obtenue est très compacte. Elle doit être, soit extrudée en la forçant à passer à travers une tôle perforée, soit brisée en morceaux plus petits en la poussant à travers une grille.
Cuve non pivotante équipée d'un planétaire: HOBART® (comme chez leboulanger) COLETTE®
·Cuve pivotante sur un axe SPANGENBERG® ARTOFEX®
Schéma5
UNIMIX®-type KU : la cuve est mobile et tourne sur un axe central. L'outil de mélange excentré est solidaire du couvercle. L'ensemble outil/couvercle basculant assure l'étanchéité. Il n'y a pas icide système de vidange.
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Schéma 61.2.1.4. GRANULATEURS VITESSE RAPIDE
La vitesse de granulation est ici de 50 à 400 tours par minute. Tous les granulateurs vitesse rapide possèdent :
- une pale de mélange tournant entre 60 et 200 tours par minute, sur les équipements de taille industrielle. La plupart des constructeurs possèdent une gamme d'appareils dans leur catalogue, du modèle pilote au gros appareil industriel
- généralement la même vitesse en bout de pale (vitesse angulaire) est conservée sur l'ensemble de la gamme d'un fournisseur
- un outil de granulation de forme variable, tournant entre 1500 et 3000 tours par minute, sert à casser les mottes en formation et participe à la bonne homogénéisation du mélange. Suivant sa forme et suivant les qualités du mélange humide, son fonctionnement peut interférer avec le mélange principal et densifier le produit
- une trappe de vidange.
La géométrie de la cuve participe, avec la forme de la pale de mélange, à la quantité du mélange. Dans certains cas, une double enveloppe permet soit de chauffer soit de refroidir le produit pendant la granulation. Certains matériels fonctionnent sous vide. Ceci est utile pour les opérations de chargement, pour limiter les émissions de produit ou de solvant dans les locaux.
Certains appareils fonctionnent sous azote: ils sont utilisés quand les principes actifs sont sensibles. Ils permettent l'inertisation de l'enceinte s'il existe des risques d'explosion.
Il est possible de connecter directement ces équipements à un lit fluidisé et de transférer le produit soit par gravité soit par aspiration.
L'orientation des axes est peu importante pour les opérations de granulation. Cette orientation aura surtout des conséquences sur les solutions techniques choisies pour les joints qui assurent l'étanchéité des arbres:
- ils doivent avoir une bonne résistance mécanique (pour des vitesses élevées) - ils ne doivent pas laisser passer de lubrifiant dans un sens et de poudre dans l'autre - ils doivent résister aux solvants
- ils doivent être de qualité alimentaire.
Suivant leur place, ils sont en contact ou pas avec le produit. S'ils sont en contact avec le produit, ils sont un point critique des opérations de nettoyage.
1.2.1.4.1. MELANGEURS/GRANULATEURS VITESSE RAPIDE A AXE HORIZONTAL
Des pales équipent un arbre qui tourne à 1 OO tours par minute: MANESTY®
GUERICKE®
GUERIN® (même principe que Lôdige®)
Des éléments type socs de charrue équipent l'arbre qui tourne à 200 tours par minute. Un ou plusieurs démotteurs tournant à 1500/3000 tours par minute équipent l'appareil en fonction de son volume:
LODIGE® =LITTLE FORD® (aux Etats-Unis) MORTON® (en Angleterre)
C'est probablement le type d'appareil le plus répandu dans le monde, dans et hors pharmacie. Les cuves peuvent atteindre plusieurs milliers de litres de capacité pour les tailles industrielles. La vidange est gravitaire. L'efficacité du mélange est remarquable. Ces équipements ont de plus une très bonne capacité à casser les mottes dans les matières sèches. Mais le nettoyage ainsi que les accès sont difficiles et lorsque l'appareil est de conception ancienne, les joints sont difficiles à nettoyer.
1.2.1.4.2. MELANGEURS/GRANULATEURS VITESSE RAPIDE A AXE VERTICAL/CUVE FIXE
DIOSNA PHARMA® : le précurseur dans cette catégorie de 10 à 1200 litres LODIGE® type MGT
. ZANCHETT A ROTOGRANULATOR® GUEDU®
CALMIC® (nouveau sur le marché)
FUKAE POWTEC® (fabriqué au Japon, représenté en France par MACHINES EURAF®)
FIELDER PHARMA MATRIX® (un des plus vendus en pharmacie):
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1.2.1.4.3. MELANGEURS/GRANULATEURS VITESSE RAPIDE A AXE VERTICAL/CUVE MOBILE
A la différence des précédents, la cuve est mobile et peut être déplacée pour être, par exemple, chargée de matière première ou pour permettre un accès facile aux pièces à nettoyer. L'arbre du mélangeur descend du couvercle, il n'y a pas de joint.
BOHLE GRANUMAT® (cuve et tête sont mobiles; l'arbre du mélangeur descend du couvercle; modèles de 70, 300, 600, 1200 litres)
COLETTE GRAL®:
Q
D
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1.2.1.5. MELANGEURS/GRANULA TE URS SECHEURS
La conception de ces équipements est la suite logique des équipements vus précédemment. Entre autres avantages ils permettent:
- un gain de place
- une enceinte confinée (spécialement intéressant pour les produits sensibles à l'oxygène, à l'humidité ... )
- la limitation des transferts de produit (produit toxique ou de très haute activité) - une automatisation plus aisée.
La cuve de granulation est complétée par des dispositifs de séchage: un outil de brassage (qui est l'outil de mélange); une double enveloppe; la possibilité de faire le vide.
1.2.1.5.1. MELANGEURS/GRANULATEURS SECHEURS SOUS VIDE AVEC DOUBLE ENVELOPPE CHAUFFANTE
Le vide diminue la température d'évaporation du solvant et la double enveloppe apporte les calories nécessaires à l'évaporation. L'outil de mélange tourne lentement pour renouveler le produit au contact des parois.
La surface d'échange avec les parois peut être augmentée par la forme de la cuve (MORITZ®) ou par des oscillations de celle-ci (ZANCHETT A®).
Avec ces équipements, il devient possible de chauffer ou de refroidir le produit pendant l'étape de granulation en faisant circuler un fluide dans la double enveloppe.
Il faut cependant prendre des précautions lors de la granulation proprement dite : un excès de solution liante ou des mouvements trop rapides de la pale en début du cycle de séchage peut entraîner un grossissement du granulé par un phénomène type boule de neige (32): ces grosses boules seront impossibles à sécher.
Le dimensionnement des pompes à vide dépend du choix de la position de celles-ci par rapport à la position du condenseur qui est placé :
- dans l'enceinte sous vide. Il fonctionne à des températures plus basses - dans ce schéma de fonctionnement, une seule pompe peut suffire
- sous pression atmosphérique. Dans ce cas, le volume gazeux à extraire sera plus important ; plusieurs pompes peuvent être nécessaires.
1.2.1.5.1.1. CUVE FIXE PENDANT LE SECHAGE
HOSOKAWA NAUTA®: une vis sans fin tournant dans une cuve en forme d'entonnoir et malaxe le produit pendant la granulation. La rotation de la vis sans fin est inversée pendant la phase de séchage et fait remonter le produit le long de la double enveloppe chauffante par un fluide calorifique.
MORITZ TURBOSPHERE TSI PHARMA®: l'équipement est sphérique, l'enceinte est close et peut résister à la pression et à la dépression. L'hélice a une forme particulière, elle est tripale donnant un mouvement ascendant hélicoïdal à la poudre qui retombe ensuite dans le vortex central. La capacité de ces équipements est de 10 à 2000 litres.
Les équipements désignés ci-dessous sont les mêmes que ceux vus précédemment équipés d'une pompe à vide et d'une double enveloppe. La granulation se fait à vitesse rapide, le séchage à vitesse lente ou par agitation intermittente. Cette agitation douce limite une éventuelle attrition du grain pendant la phase de séchage. Le sens de rotation n'est pas inversé et les constructeurs ont travaillé sur la forme de la pale ou la forme de la cuve pour optimiser les qualités du mélange quelle que soit la vitesse.
FIELDER VACUUM® CALMIC®
ZANCHETT A ROTO GV®
COLETTE PROCESSOR® : il existe maintenant une version "tête et cuve mobile" (comme sur le Bohl granumat®) sur ce type d'équipement qui permet le remplissage et la vidange gravitaire et pennet aussi de travailler sans plate-forme.
1.2.1.5.1.2. CUVE BASCULANTE PENDANT LE SECHAGE
Le basculement de la cuve permet d'augmenter les surfaces de contact entre la double enveloppe et le produit à sécher, sans nécessiter une agitation violente.
FIELDER PIVOT PROCESSOR® (n'est plus commercialisé) GUEDU®
TOPO GRANULATOR® (Colette®) : il s'agit plutôt d'un malaxeur que d'un granulateur. Une vis sans fin écrase le produit sur la paroi. Le liant (de préférence un solvant) est introduit par aspiration dans la cuve. Dans la partie séchage du cycle, le sens de rotation de la vis sans fin est inversé et la cuve bascule pour augmenter la surface d'échange avec la double enveloppe. Le constructeur préconise de chauffer le produit avant la granulation et d'incorporer le liant en faisant le vide à l'intérieur de l'enceinte. Cet équipement est utilisé pour la granulation mais aussi pour une technique d'enrobage de microgranules "neutres" (placebo) par une solution alcoolique de principe actif. Dans cette dernière application, la vis mélangeuse ne force pas le produit contre la paroi. Le granulé neutre est préparé dans un autre équipement (turbine, lit fluidisé ... ).
1.2.1.5.2. MELANGEURS/GRANULATEURS SECHEURS SOUS VIDE ASSISTES DES MICRO-ONDES
Pour tous les équipements cités dans les paragraphes précédents, l'énergie est amenée par la double paroi. Le vide très poussé diminue l'énergie nécessaire à l'évaporation du solvant mais diminue également les transferts de calories au coeur du récipient. Il n'y a pas de mouvement de phénomène de convection. Toute l'énergie de séchage provient de la double paroi et l'énergie est amenée plus ou moins bien au coeur du produit. Ces appareils ont des résultats de séchage très variables et sont surtout efficaces pour l'évaporation des solvants organiques ou pour granulés ne contenant que de faibles quantités d'eau à évaporer.
Les micro-ondes permettent d'apporter l'énergie au coeur même du produit. Le principe de fonctionnement est la mise en vibration de certains types de groupements hydroxyle dans un champ électrique. L'énergie se concentre aux endroits où il y a de l'humidité. Le séchage par micro-ondes nécessite que le granulé soit fin et de granulométrie uniforme, et qu'il y ait un mouvement constant de toute la masse sous le rayonnement. Il faut donc adapter le procédé de granulation pour éviter les prises en masse et les variations de taille des granulés. Le niveau de vide est limité. Le champ électrique doit être .contrôlé pour éviter la formation d'arcs électriques à l'intérieur de l'enceinte.
Les générateurs de micro-ondes nécessitent une installation complexe (électricité, protection contre les rayonnements, refroidissement). Ils peuvent être situés sur la cuve elle-même ou situés à une certaine distance. Dans ce cas on utilise des guides d'ondes constitués par des tubes creux étanches.
1.2.1.5.2.1. CUVE FIXE
L'agitation lente en continu pendant le séchage sous vide, vue au chapitre précédent (2.1.5.1.1.),est remplacée par une agitation lenteintermittente.
VRIECO/HOSOKA WA NA UT A®: lesgénérateurs sont positionnés sur lacuve.
COLETTE VACTRON®: la cuve est fixe pendant le procédé sous vide mais peut-être amovible pendant les vérifications de nettoyage. Les générateurs sont placés dans la zone technique et les micro-ondes arrivent par des guides d'ondes. La capacité va jusqu'à 1200 litres(400 Kg).
FIELDER SPECTRUM PROCESSOR®: les générateurs sont en périphérie de la cuve de 65 litresà 1200 litres (400Kg)
MORITZ TURBOSPHERE ~
BOHLE V ACUNAT®: têteet cuve restent mobiles. Quelques modèles sont en service (70, 300, 600, 1200 litres). Les générateurs ainsi que le filtre sont solidaires du couvercle.
1.2.1.5.2.2. CUVE BASCULANTE
1.2.1.5.3. MELANGEURS/GRANULATEURS SECHEURS SOUS VIDE ASSISTES D'UN COURANT GAZEUX
Le mélangeur/granulateur sécheur assisté de micro-ondes apporte des avantages au séchage des granulés mais son utilisation n'est pas très aisée ; la mise au point du procédé est difficile, mais surtout le prix double le coût de l'investissement (10). Zanchetta® propose une alternative : l'utilisation de gaz desséché à travers le produit permet d'obtenir un temps de séchage voisin de celui des micro-ondes. Une comparaison des deux techniques (micro-ondes et courant gazeux) a été effectuée par Killeen, Patel et Nessitt (28). Le gaz passe par la pale de mélange poreuse. Dans ce procédé, un faible courant de gaz est conduit en continu à travers le produit pour accélérer le séchage. La quantité de gaz est faible, il n'y a pas fluidisation.
ZANCHETTA ROTO® avec V AGAS
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JGAZ
1.2.1.6. COMPARAISON DES PROCEDES ENTRE GRANULATEURS MECANIQUES
Vitesse "lente" Vitesse Vitesse rapide Mélangeur/ gra-(<25 tpm*) (25-75 tpm*) nulateur/sécheur Temps de >25minutes 15-20 minutes 7-15 minutes 7-15 minutes granulation
Quantité relative 100 85 55 35
de solvant*
Aspect du grain Pâteux "Framboise" "Grain fluide" "Sable fluide"
Etape Extrusion Calibrage Calibrage Non
supplémentaire humide humide
Séchage Statique Statique Lit fluidisé "In situ"
Automatisation Non Difficile Faisable Aisé
du procédé
Type de Manuel "Gravi taire" Gravi taire Par le vide
.:-hargement ou par le vide
Coût relatif de 0,5 0,75-1 1-1,5 2-2,5
l'équipement*
Notes:
• tpm signifie tours par minute
• pour la quantité de solvant, on prend les granulateurs vitesse lente comme référence (égale
à 100)
1.2.2. SUSPENSION DANS DE L'AIR EN MOUVEMENT (32)
1.2.2.1. ATOMISATION
Ce principe est notamment utilisé pour la préparation de matières premières pour l'industrie pharmaceutique; c'est le cas du lactose pour compression directe.
SECHEUR ATOMISEUR NIRO®
1.2.2.2. LIT FLUIDISE "CLASSIQUE" GLA TT WSG® de 1 à 2200Kg.
AEROMATIC®.
VECTOR® (nouveau en Europe).
OHLMANN®-type FBP (nouveau en Europe)
Schéma 14: (1) conteneur; (2) ventilateur; (3) solution de mouillage; (4) tête de pulvérisation; (5) chauffage; (6) filtre de l'air entrant; (7) filtre de l'air sortant.
1.2.2.3. LIT FLUIDISE: V ARJANTES
Il est possible de modifier le système classique en ajoutant des accessoires dans la cuve, comme un agitateur de fond de cuve et/ou un couteau rotatif (hacheur).
Le même type d'équipement peut-être utilisé pour la fabrication de microgranules. dans ce cas, la zone d'expansion est agrandie.
Les filtres en tissu classique sont remplacés par des cartouches de filtration qui sont soit en Goretex®, soit en Inox, et qui peuvent avoir un pouvoir de séparation de 0,5 microns.
1.2.2.4. GRANULATION "WURSTER"®
Une cheminée réglable sépare les courants ascendants et descendants. L'injection du liant se fait à la base du courant ascendant. La fabrication de microgranules peut également se faire
.vec cette technologie. GLATT®
AEROMATIC AEROCOAT® VECTOR FLO-COATER®
1.2.2.5. REMARQUES
Si l'air utilisé n'est pas traité, il y a des risques de contamination microbiologique. Il est donc nécessaire de filtrer l'air entrant.
Une autre alternative pour diminuer la contamination microbiologique est étudiée par McCarthy, Cundell et Doelling (9). Un lit fluidisé est couplé avec un générateur de micro-ondes. Cette technique de suspension dans l'air nécessite de prendre. des précautions contre les explosions. Le risque d'explosion existe avec toutes les matières organiques divisées car de l'énergie est apportée sous forme de chauffage pour volatiliser le solvant. L'utilisation de solvants inflammables augmente considérablement ce risque. Il faut donc se protéger en
1.2.2.6. GRANULATION EN CIRCUIT FERME
Les techniques décrites ci-dessous pennettent d'utiliser des solvants dans les cas où l'eau ne peut pas être utilisée et permettent de résoudre d'éventuels problèmes d'environnement ou de dégradation du produit.
GLATTWSG® OHLMANN®
1.2.2.6.1. A PRESSION ATMOSPHERIQUE
L'air peut-être remplacé par un autre gaz si les produits le nécessitent (par exemple de l'azote si les produits fabriqués sont sensibles à l'oxygène de l'air).
Un condensateur placé sur le circuit est utilisé pour la récupération ou la destruction des solvants de granulation.
1.2.2.6.2. A PRESSION REDUITE
L'évaporation de solvants dans un vide partiel se produit à une température plus basse.
Le système utilise comme gaz de circulation de la vapeur d'eau produite par l'évaporation du solvant. Ce gaz est surchauffé dans la boucle de circulation. Un système condensateur/pompe à vide maintient la pression constante ( 60).
1.2.3. EQUIPEMENTS ACCESSOIRES (32)
Avec certains types de granulateurs ou certains procédé de fabrication, il est nécessaire de réaliser une étape complémentaire pour réduire la taille des particules avant de passer au séchage.
1.2.3.J. EXTRUDEURS
Le grain humide plus ou moins pâteux est poussé à travers une tôle perforée ou une filière (extrusion). C'est la technique du "presse-purée". Le produit obtenu après passage dans ce type d'équipement est très dense. Le granulé obtenu n'a généralement pas de géométrie bien définie ; une autre opération de calibrage/tamisage devra avoir lieu après le séchage.
FREWITT MG® : rotor à lamelles et forçant le produit à travers une tôle perforée. ALEXANDERWERK®
BOHLE®
1.2.3.2. CALIBRAGE HUMIDE
Le grain humide plus ou moins fluide est forcé à travers une grille. Il n'y a pas de densification du produit. Le même type d'équipement peut-être utilisé pour l'opération finale de calibrage, mais un simple tamisage peut suffire. Ce même type d'équipement est utilisé également pour calibrer le grain sec.
1.2.3.2.1. GRANULATEUR OSCILLANTS
Ils peuvent également fonctionner en mode rotatif. STOKES® MANESTY® FREWITT® BOHLE® VIANI® GERTEIS® ERWEKA® APEXMk6® 1.2.3.2.2. MOULINS
Le grain humide est poussé devant des outils de coupe tournant entre 1000 et 5000 tours par minute. Il n'est pas toujours nécessaire de mettre une grille.
FITZMILL D6® (l'axe de rotation est horizontal) TORNADO MILL® (l'axe de rotation est vertical) APEX®
1.2.3.2.3. "RAPES''! MOULINS CONIQUES
ALEXANDERWERK® KEK®
CO MILL®
1.2.4. DIVERS (32)
1.2.4.J. AGITATION PAR ROULEMENT (PELLETISATION-SPHERONISATION) L'équipement se divise en quatre machines qui fonctionnent en série:
1. Poudre et liquide sont introduits entre deux disques tournant à 3000 tours par minute pour former un produit de consistance pâteuse.
2. La pâte est extrudée à travers une grille.
3. Le vermicelle obtenu est coupé en fragments dont les diamètres et la longueur sont sensiblement égaux. Ces fragments sont arrondis par frottement entre deux plateaux (sphéronisation).
4. Les pellets sont séchées.
NICA SYSTEM® (granulation en continue)
FUKAE POWTEC® (granulation discontinue). Il s'agit d'un mélangeur granulateur rapide à axe vertical dont la pale de mélange a été remplacée par un disque.
NIRO FIELDER GRANULATOR PROCESSOR®. C'est une variante du "Fielder" développée à taille pilote uniquement par une équipe Danoise (Kristensen-HG, Schaefer-T).
1.2.4.2. GRANULATION EN CONTINU
Il s'agit en fait d'une extrusion en continu. Le mélange de poudre doit être fait au préalable. Mélange sec et liquide de mouillage sont amenés sur une vis sans fin ou un arbre rotatif équipé d'outils divers tournant à grande vitesse.
Ce type d'installation correspond davantage à un procédé monoproduit et manque de flexibilité. Il peut être nécessaire de stabiliser le mélange par addition de quelques pour-cent d'eau au "mélange à sec" avant de procéder à la granulation proprement dite.
LODI GE®
BAKER PERKINS® GERICKE®
1.3. CHOIX DU GRANULATEUR
1.3.1. CHOIX DU PROCEDE DE GRANULATION 1.3.J.J. CE QU'ON RECHERCHE
Différents objectifs sont recherchés pour un procédé de granulation (32). Parmi les plus courants, on trouve:
*
un mouillage uniforme*
pas de prise en masse*
des rendements élevés*
un nettoyage aisé*
un transfert de technologie facile*
un produit final en conformité avec sa destination (compression, mise en gélules ... ) et avec ses spécifications (stabilité, effet retard, dissolution, biodisponibilité, uniformité de teneur ... )1.3.1.2.ELEMENTS DU CHOIX DU PROCEDE
*Quantités à granuler
* Surface disponible en fabrication: zone blanche
+
zone technique *Nature des locaux: travail sur un ou plusieurs niveauxsurface disponible (zone blanche+ zone technique) nature des énergies existantes
* Risques pendant le procédé :
* Procédé 1..:ontinu/discontinu.
émission éventuelle de poussière
1.3.1.3. PROCEDES LES PLUS COURAMMENT UTILISES
1
Mélangeur planétaire1
1 Vérification des pesées 1
Chargement Mélange/Granulation Extrusion Séchage
J
Tamisage/Calibration Lubrification CompressionLit fluidisé
Vérification des pesées
Chargement Mélange/Granulation sécheur Tamisage/Calibration Lubrification Compression
1
Mélangeur /Granulateur rapide
Vérification des pesées
Chargement Mélange/Granulation (Calibrage humide) Séchage Tamisage/Calibration Lubrification Compression
Mélangeur/Granulateur sécheur
Vérification des pesées
Chargement Mélange/ Granulation sécheur Tamisage/Calibration Lubrification Compression
1.3.1.4. ESSAIS DE F AJSABILITE
Dans ces essais, il faut expérimenter le couple/appareil et évaluer les problèmes soulevés par le changement d'échelle et par le choix définitif de l'appareil.
Mais souvent l'équipement existe déjà et il faut plutôt adapter le produit à l'appareil que choisir un équipement pour une formule donnée.
1.3.2. EVALUATION DES EQIDPEMENTS (32)
1.3.2.1. ELEMENTS DU CHOIX DEL 'EQUIPEMENT
1.3.2.1.1. SURFACE AU SOL/ VOLUME D'IMPLANTATION /HAUTEUR
Les caractéristiques géométriques des équipements ne sont pas négligeables: la taille des locaux et leur géométrie peuvent imposer un type d'appareil plutôt qu'un autre. Il faut aussi faire attention à la répartition du poids au sol (spécialement si l'installation est prévue pour être sur un sol dont la portance est limitée)
1.3.2.1.2. COUT DEL 'INVESTISEMENT Le coût de l'investissement comprend :
- les frais d'étude technique - l'équipement proprement dit
- les équipements annexes nécessaires à son fonctionnement - la mise en conformité des locaux
- les travaux de qualification - etc
1.3.2.1.3. L'ENVIRONNEMENT DE L'EQUIPEMENT ET SA CONSOMMATION ENERGETIQUE
L'environnement de l'équipement représente ici les fluides nécessaires au bon fonctionnement de l'appareil.
1.3.2.1.4. LA SECURITE ET L'HYGIENE INDUSTRIELLE
1.3.2.1.5. LES MANUTENTIONS PENDANT LE PROCEDE - chargement
- déchargement
- intervention pendant le procédé.
1.3.2.1.6. LES PROTECTIONS CONTRE LES CONTAMINATIONS CROISEES
Pour éviter les contaminations croisées, il faut être attentif à l'étanchéité des joints et toutes parties assurant ce rôle, au fonctionnement en dépression et à la facilité de nettoyage :
- Nettoyage en place (NEP) : l'opération consiste à nettoyer un équipement sans démontage préalable, par aspersion ou circulation d'un fluide. Il faut apprécier la "nettoyabilité" en place de l'équipement et identifier les points critiques pour le nettoyage. Certaines zones d'un granulateur (pales d'agitateur par exemple) peuvent être impossibles à nettoyer par un NEP : un démontage partiel peut être nécessaire. Il faut donc évaluer l'accessibilité, le nombre de pièces à démonter et la complexité des outils de brassage.
- Etat de surface : les surfaces en contact avec le produit doivent avoir une rugosité avec un Ra inférieur ou égal à 0,8 µm (taille des aspérités à la surface
d'un matériau) : un acier inoxydable laminé à froid a un Ra compris entre 0,2 et 0,5 µm. S'il est laminé à chaud le Ra est >4µm. Il faut envisager un polissage mécanique des surfaces qui devra, dans certains cas, être suivi d'un polissage électrolytique. Le polissage électrolytique diminue le Ra mais, en arrondissant les aspérités, des zones difficiles d'accès (sous les arrondis) peuvent être créées rendant le nettoyage plus délicat.
- Nettoyage des joints : ces joints doivent avoir un certificat d'alimentarité et être compatibles avec les solvants utilisés : une attention particulière doit être accordée aux joints des pièces en mouvement
- Emplacement des axes (dans la cuve, au-dessus du produit) des pièces en mouvement
1.3.2.1.7. LES POSSIBILITES D'AUTOMATISATION - Manuel
- PLC (Programmable Logic Controller) - Réseau de prise d'information
1.3.2.1.8. L'EXPERIENCE DES UTILISATEURS SUR DU MATERIEL VOISIN Cela implique la connaissance du matériel.
1.3.2.1.9. FACILITE DES OPERATIONS DE VALIDATION - Facilité des opérations de validation
- étalonnage
- qualification des équipements - validation des procédés.
1.3.2.2. TABLEAU COMPARATIF DES PROCEDES DE GRANULATION PAR VOIE HUMIDE
Agitation par Granulation Lit Mélangeur/Granulateur/
roulement mécanique fluidisé Sécheur
Mise en point du +/-facile facile délicate +/-facile procédé
Flexibilité/ 0 +++ 0 +++
Polyvalence
Facilité du + ++ ++si +++si NEP
nettoyage NEP
Automatisation 0 ++ +++ +++
Equipements Extrudeuses, Extrudeuses,
annexes pellétiseurs, sécheurs non non
sécheurs
Consommation Faible +++ ++/+ +
d'énergie
1.3.3. CONTROLE DES PARAMETRES DE GRANULATION
1.3.3.J. RAPPELS
D'une façon générale, des quantités plus grandes de solution liante vont réduire le spectre granulométrique et donner un granulé plus gros (53). La quantité optimale de solution doit toujours donner le même spectre granulométrique pour limiter les variations de lot à lot. Le temps, la quantité de liant et la méthode d'introduction de celui-ci, ainsi que la détermination du point final de granulation sont souvent déterminés par l'opérateur lui-même (32), mais ceci ne permet pas une optimisation du procédé.
La mesure de la charge de l'hélice, ainsi que d'un certain nombre de paramètres, donne des informations objectives qui sont nécessaires pour optimiser le processus et améliorer sa répétabilité. Ces mesures sont rendues possible par l'existence de PLC (Programmable Logic Controller) sur des équipements modernes.
1.3.3.2. ETAPES DE FORMATION DU GRAIN
Le principe de la granulation humide repose sur différents mécanismes d'agglomération et de dégradation des agglomérats. Ces mécanismes dépendent de l'équipement aussi bien que des propriétés des constituants de la formule galénique, notamment la répartition granulométrique et la ténuité (53) .Dans l'industrie pharmaceutique, la granulation humide concerne normalement des poudres fines avec une répartition granulométrique large. La formation du granulé peut être expliquée par deux mécanismes (59, 8, 27) : nucléation et coalescence.
1.3.3.2.1. NUCLEAT/ON DES PARTICULES
Le schéma ci-dessous illustre la formation d'agglomérats par nucléation. La tension de surface du liquide tend à réduire l'énergie libre de surface du liquide par réduction de l'interface air-liquide. La nucléation est plus aisée avec de fines particules et permet d'atteindre des granules de l'ordre du millimètre (8).
LiquideO •
0
Solid\J
<J
Nucléation Consolidation ~
Au fur et à mesure que l'on rajoute du liant (liquide qui est très souvent de l'eau), il y a formation de 4 types de nucléations (8):
pendulaire funiculaire capillaire
goutte (cas particulier où la poudre est sous forme pâteuse ou en suspension).
Phase pendulaire:
Il y a formation de ponts liquides; les premiers agglomérats se forment; S est petit.
Quand S dépLsse 25 %, la phase passe de pendulaire à funiculaire.
Phase funiculaire ou "framboise":
La taille des ponts liquides s'accroît sans changement des forces cohésives; S est compris entre 25 et 80%. A ce stade, les particules sont maintenues ensemble par les ponts liquides et la force due à la tension superficielle du liquide.
Quand S est supérieur à 80%, la phase funiculaire laisse la place à la phase capillaire.
Phase capillaire:
La masse devient pâteuse
Goutte:
L'imprégnation dépend de la quantité de liquide et de la porosité intragranulaire suivant l'équation(22):
H(
l-E)
S=
p
E
H est lerapport entre lamasse de liquideet lamasse des particules E est laporosité intragranulaire
p représente ladensité des particules.
L'imprégnation des particules par le liquide peut donc être mesurée par H, E et p en prenant un échantillon pendant la granulation. L'humidité de l'échantillon est mesurée par séchage (correction faite de laquantité de liquidequi a permis~ dissoudre une partie de lapoudre). p peut être mesurée par un porosimètre à gaz et E peut être mesurée par un porosimètre à mercure(22,63).Il faut remarquer que lamesure de laporosité peut être biaisé par le fait que le mercure pénètre les pores les plus gros des particules. Ainsi, la porosité peut être sous estimée et la valeur de S peut apparaître plus grande qu'elle ne l'est en réalité. Cela rend difficile lacomparaison entre granules provenant de matériaux différents.
Si l'agitation dans le mélangeur est insuffisante pour assurer la totale répartition de la phase liquide, ou si l'humidification des particules n'est pas complèt,eàcause· d'une tension de surface solide-liquide trop importante, des noyaux peuvent se former par incorporation de particules dans des gouttelettes de liquide. Ceci est généralement suivit par une consolidation de l'ensemble due à la tension de surface du liquide. Dans ce dernier cas, la taille des gouttelettes influence la répartition granulométrique finale. Ce phénomène se retrouve souvent avec latechniquedulitfluidisé. En effet,ila été montré que lataillede la solution de mouillage après atomisation affecte latailledes granules(56).Dans un mélangeur granulateur à haut degré de cisaillement, l'agitationintense contribue à une bonne dispersion du liquide. La tailledes gouttelettes du liquideatomisé n'a icipas d'effet significatifsur lataillefinale des granules(18).
De larges "pétales" (agglomération de poudre en plaque) peuvent se former même dans un mélangeur granulateuràhaut degré de cisaillement, ceci à cause d'une humidification localementtropimportantedu mélange de poudre.
1.3.3.2.2. COALESCENCE ENTRE AGGLOMERAT
La formation du grain se fait aussi par coalescence entre agglomérats. Au moment de la collision entre deux grains, il s'établit une force de coalescence à l'endroit de contact entre les grams:
Q
La force de coalescence mise en jeu doit être suffisante pour compenser les forces opposées à
l'agglomération (dues à la masse et la vitesse des deux grains). Cette augmentation de la taille des particules est favorisée par des particules fines et une large répartition granulométrique
(8), car ce type de particules permet d'atteindre de grandes forces d'agglomération.
Différents auteurs s'accordent sur le fait que la formation de grains par coalescence nécessite du liquide à la surface de contact entre les particules. Ce liquide doit participer à la force de coalescence. Cependant, le premier effet qu'a ce liquide de surface est d'améliorer la plasticité des grains, alors plus facilement déformables, donc donnant une surface de contact plus grande lors du choc (48, 29).
Le liquide libre à la surface du granule peut être obtenu par incorporation du liquide de mouillage durant les premiers moments du procédé. Pendant l'humidification du lit de poudre, le liquide se trouve en surface des agglomérats, ce qui entraîne une consolidation du grain. Kristensen (30) a montré que l'augmentation de volume des granules pendant l'humidification de la poudre dans un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement ne se produisait pas sans consolidation. Cette consolidation des agglomérats humides est un mécanisme basique impliqué dans la formation de granules.
échantillon prélevé pendant la granulation. Cette consolidation est aussi appelée densification des agglomérats. Le taux de densification et l'état final de consolidation dépendent des propriétés des matières premières, spécialement de la répartition granulométrique, de la forme des particules, de l'état de rugosité de la surface, etc .... (29, 22). Des mélangeurs avec une vitesse d'agitation moins intense produisent des granules avec une porosité plus importante
(20,58).
Ainsi, l'augmentation de volume des agglomérats est due à la fois à la nucléation et à la coalescence et est directement proportionnelle à la quantité de liquide utilisé. Cette granulation est généralement étudiée par la répartition granulométrique d'échantillons secs. Le taux de fines particules dans un échantillon sec de granules peut aussi fournir des informations sur le déroulement de l'agglomération (30,37).
1.3.3.3. LIQUIDE DE GRANULATION
La quantité de liquide requise pour obtenir un granulé adéquat dépend d'un grand nombre de facteurs dont:
-les propriétés du mélange de poudre (répartition granulométrique, forme et surface des particules, solubilité dans le liquide, aptitude à absorber le liquide)
-les caractéristiques du liquide (viscosité, tension de surface et tension solide-liquide) -l'équipement et son mode d'action (7).
La littérature nous donne quelques indications à ce propos. Linkson (40) nous dit qu'une bonne granulation nécessite en général entre 50 et 55% (v/v) de liquide pour une poudre insoluble.
Record (50) trouve que 2/3 à 3/4 (v/v) de liquide sont nécessaires pour des équipements plus traditionnels. Cela suppose que la quantité requise de liquide pour un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement est plus faible car l'agitation est plus intense.
Kapur (27) pense, qu'en théorie, la quantité de liquide de granulation devrait égaler ou à peine dépasser Ja quantité de liquide nécessaire pour avoir 100% d'imprégnation liquide pour la poudre.
Ainsi, la quantité théorique de liquide nécessaire est donnée par (7) :
W=(l +(1-E)
g_)"
1 E dl - dl est la densité du liquide- E est la porosité intragranulaire - p représente la densité des particules.
Deux équations dérivent de celle-ci et sont appliquées respectivement à des poudres dont la taille moyenne des particules est en dessous et au-dessus de 30 µm.
1.3.3.4. FORCE D'AGGLOMERATION ET DEFORMABILITE
Rumpf (29) propose une équation pour estimer cette force d'agglomération crt pour les phases funiculaire et capillaire:
crt
=
S.C. (1-E) _J_ coscrE d
- S est l'imprégnation des particules par le liquide
- C est une constante de la poudre (pour des sphères uniformes égale à 6)
- y
est la tension de surface du liquide- cr est l'angle de contact entre le liquide et la surface des particules - d est le diamètre moyen des particules.
Cette équation donne la force d'agglomération maximale d'un agglomérat. Ceci en supposant que la taille des particules qui constituent la poudre est uniforme et que la phase liquide est non liée.
1.3.3.5. VARIATIONS DANS LE PROCEDE DE GRANULATION
La granulation est la résultante d'interactions complexes et de nombreux paramètres. La connaissance des effets de chacun d'entre-eux est nécessaire pour maîtriser le procédé de granulation. Aulton et Banks (30) regroupent ces variables en trois ensembles :
- appareils - procédés
- produits (matières utilisées: poudre et liquide).
Les effets de ces variables sont revus en détail pour les lit fluidisés (3) et les mélangeurs/granulateurs à haut degré de cisaillement (16). Seules les variables les plus significatives vont être soulevées ici.
1.3.3.5.1. VARIATIONS DANS L'EQUIPEMENT
Pour un lit fluidisé utilisé pour granuler, le plateau d'arrivée d'air et la forme de la chambre où se déroule la fluidisation influencent le mouvement des particules dans le lit de poudre fluidisée. Ainsi la fluidisation peut-être obtenue par différents systèmes de distribution d'air et différentes formes de chambre de fluidisation.
La position de la tête de pulvérisation dans un lit fluidisé affecte le mouillage de la poudre. Si la position de cette tête est trop haute, l'atomisation du liquide de mouillage peut survenir. D'un autre côté, une position trop base de la tête de pulvérisation peut entraîner un colmatage de celle-ci.
Alors que la granulation dépend peu de la forme pour un lit d'air fluidisé, les forces de cisaillement dans un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement dépendent beaucoup des caractéristiques géométriqueFde-1-'-appareil. Par conséquent, les différences d'un modèle de mélangeur/granulateur à l'autre ont plus de répercutions sur la granulation que pour un lit fluidisé. La taille et la forme de la chambre de granulation d'un mélangeur/granulateur, l'hélice principale et le" chopper" diffèrent d'un appareil à l'autre.
Schaefer (54) rapporte des différences de densité du granule final avec différents mélangeurs/granulateurs à haut degré de cisaillement. Par exemple, l'effet du" chopper" sur les propriétés du granule final fabriqué dans différents modèles de mélangeurs/granulateurs est considérable (54). Il a été conclu dans ces études que le " chopper " semblait avoir une taille insuffisante pour beaucoup de modèles.
1.3.3.5.2. DIFFERENCES DANS LES PROCEDES
Dans le lit fluidisé, lagranulation est contrôlée par lateneur en eau du lit. Si cette teneur en eau est trop élevée, lelitdevient trop mouillé et défluidise rapidement. Si cette teneur en eau est trop basse, l'agglomération entre particules ne se fera pas. De plus, les valeurs limites entre lesquelles la granulation est satisfaisante sont très rapprochées. Mais il est impératifde contrôler parfaitement leprocédé pour obtenir une teneuren eau du litadéquate.
A tout moment, lateneur en eau des granulés dépend de l'humidification et de l'évaporation toutes deux contrôlées par le débit de liquide de mouillage et la température de l'air entrant dans la chambre de granulation. La taille des granules dans unlitfluidisé dépend de ce débit de liquideet est inversementproportionnelleàlatempérature de l'airentrant (55). Ormos (43) nous donne leséquations pour calculer :
le débit de liquide~ ma pour un liquidedonné
l'évaporation et le débit de i ui r~ri i ue au-dessus duquel la fluidisation est impossibledûàunlitde poudre tropmouillé.
Le débit et l'humidité de l'air entrant sont deux variables influençant l'évaporation. A partir du moment où la taille des granules et l'humidité commencent à augmenter par addition de liquidede mouillage, le débit d'air entrant doit être augmenté simultanément pour garder une hauteur delitfluidisé constante (45, 43).
La variation d'humidité de l'air entrant peut être réduite en faisant varier la température de l'air entrant de telle manière que la différence entre la température de l'air entrant et la températurede lamasse fluidisée soit constante (55).
En considérant un équilibre adéquat entre flux de liquide de mouillage et évaporation, lataille des gouttelettes obtenues en sortie de buse de vaporisation est lefacteur leplus importantdans lagranulation parlitfluidisé. De nombreux auteurs ont montré qu'une augmentation du débit d'air de la buse de vaporisation ou une augmentation de la pression de cet air entraîne une diminution de latailledes granules par diminution de latailledes gouttelettes qui sortent de la buse de vaporisation (57).
Dans un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement, les forces mécaniques exercées sur la masse humide par les. outils de mélange sont essentielles :
La vitesse de l'hélice principale et le temps d'humidification sont les facteurs les plus importants.
La vitesse du" chopper" peut elle aussi être un facteur important mais les effets de cette vitesse dépendent de la taille et de la forme de ce " chopper " (54).
Il est à noter que si l'on veut obtenir des granulations de porosité et de répartition granulométriques variées, il est essentiel de pouvoir faire varier la vitesse de l'hélice principale et du "chopper" de manière continue (54), ce qui n'est pas toujours possible sur les différents appareils du marché.
Pour une quantité donnée de solution de mouillage, la variation de débit du liquide affecte la durée du procédé : un débit lent prolonge le procédé, ce qui peut entraîner une porosité plus faible (31).
Contrairement au lit fluidisé, la taille des gouttelettes du liquide de mouillage une fois pulvérisé est moins importante dans un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement. En effet, le liquide de mouillage est dispersé dans la masse par agitation mécanique.
Cependant, il est tout de même préférable de pulvériser la solution de mouillage plutôt que de la verser directement d'un seul trait si l'on veut obtenir une répartition homogène de liquide
(54,19).
1.3.3.5.3. DIFFERENCES DANS LES PRODUITS OBTENUS
Les propriétés physiques les plus importantes des particules semblent être la taille et leur répartition granulométrique. Comme une certaine surface de liquide disponible est nécessaire à l'obtention d'agglomération, la quantité de liquide à utiliser dépend de la surface de la poudre. Pour le matériel de départ, une taille de particule plus petite entraîne une surface plus
Lorsqu'on utilise une poudre de départ qui a la propriété d'absorber fortement le liquide, comme l'amidon, cette absorption entraîne une humidification incomplète de la surface des particules. Dans ce cas, il faut donc augmenter la quantité de liquide utilisé (31, 57, 25). De plus, la quantité d'eau initialement contenue dans de telles poudres (amidon) peut varier d'un lot à l'autre et faire varier la répartition granulométrique des granules obtenus (38). Si la taille des particules de la poudre de départ est si petite que cette poudre devient cohésive, d'autres problèmes apparaissent. La fluidisation d'une telle poudre est très difficile voire impossible. Si on utilise à la place un mélangeur/granulateur à haut degré de cisaillement, la densification du matériel dépendra de la vitesse de l'hélice principale et du temps de mouillage.
La solubilité de la poudre dans le liquide de mouillage affecte aussi le produit final. Quand la poudre est assez soluble dans le liquide de mouillage, la quantité de ce dernier doit être diminuée car le volume augmente par dissolution d'une partie de la poudre, et la quantité de poudre diminue (24, 41). Comme les particules les plus fines sont dissoutes en premier, la réduction de la surface du matériel de départ peut être relativement élevée (42). Il est à noter qu'une recristallisation pendant le séchage du produit dissout augmente la_duret€ des granules
(24).
Si le matériel de départ est très peu mouillable, la formation de granules et leur augmentation de taille seront difficiles à obtenir (4, 68). L'humidification de la poudre est certainement un facteur plus important lors d'une granulation en lit fluidisé. Ceci est dû à l'absence de forces de cisaillement ( 4).
La mouillabilité peut-être améliorée et la taille des granules augmentée par l'utilisation d'un autre solvant (68) (69), ou par l'ajout d'un surfactant à la solution de mouillage (4) (6). Les effets de l'utilisation d'un surfactant pourraient dépendre de la concentration. A faible concentration et pour plusieurs surfactants, la taille des granules obtenus s'est avérée plus faible qu'avec l'utilisation des mêmes surfactants à plus fortes concentrations (11). Il est à
noter que l'ajout de surfactants peut entraîner la modification des propriétés des granules et des comprimés (temps de désintégration plus court) (11).
Lors d'une granulation par lit fluidisé, le séchage se déroule en même temps que l'addition de liquide de mouillage. Ainsi, l'ajout d'un liant à la solution de mouillage entraîne des effets différents pour le lit fluidisé et le mixer/granulateur à haut degré de cisaillement.
Pour les deux méthodes, les particules sont maintenues ensemble grâce à des ponts de liquide. Pour une fluidisation, l'évaporation du solvant entraîne une augmentation du liant dans les ponts inter-particulaires. D'où une augmentation de la viscosité et une mobilité de plus en plus réduite des particules liées par de tels ponts, donc augmentation des forces d'adhésion.
Le type de liant est essentiel pour mener à bien une granulation par fluidisation. On peut citer parmi ces liants : la gélatine ; le kollidon 25 (PVP) ; le kollidon 90 (PVP) ; le carboxyméthycellulose de sodium ; la méthylcellulose (56). Il faut noter que pour des raisons d'économie ou pour diminuer les risques de pollution ou d'explosion, l'eau est souvent utilisée comme liant.
Pour un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement, l'évaporation du solvant se fait moins rapidement et donc, les ponts inter-particulaires restent plus longtemps mobiles. Les granules sont stabilisés par densification et par déformation. Donc, les effets des liants et de leurs concentrations sur la granulation sont beaucoup moins marqués que précédemment (47). Il en résulte quand même qu'une haute concentration en liant entraîne une consommation d'énergie plus faible. En effet, le liant agit plus comme un lubrifiant quand sa concentration est augmentée.
1.3.3.6. TRANSPOSITION D'ECHELLE D'UN PROCEDE DE GRANULATION
Leuenberge (34) s'est essayé, à l'aide d'un plan d'expérience, à décrire les principes d'une transposition d'échelle appliquée à la granulation. Il en résulte différentes équations qui montrent que cette transposition est sensible à de petites variations dans les paramètres de granulations.
Cependant, comme la granulation humide ne peut-être décrite de manière satisfaisante par des équations mathématiques, l'application du travail de Leuenberger (34) s'avère difficile.
En pratique, la méthode empirique des " essais et des erreurs " semble la technique la plus utilisée.
La plupart des problèmes rencontrés lors de la transposition d'échelle viennent du fait que les proportions des différents équipements, dans une même gamme, ne sont pas constantes (les équipements ne sont pas géométriquement identiques). Cela peut entraîner des différences dans la motion des particules et dans les forces dynamiques impliquées dans le procédé de granulation (et ainsi affecter la manière dont les granules se forment et les propriétés
La transposition d'échelle d'une granulation par lit fluidisé est compliquée par le fait que la teneur en eau est la résultante d'un équilibre entre liquide ajouté et évaporation. La profondeur de la chambre de granulation et le diamètre de la plaque d'arrivée d'air sont généralement plus grands pour des équipements de tailles plus importantes (26). Cependant, l'augmentation du volume du lit fluidisé n'est pas proportionnelle à la taille du lot.
Par conséquent, le réglage du débit de liquide de granulation doit être basé sur l'augmentation du débit d'air et non sur l'augmentation de la taille du lot. Une augmentation du débit de liquide de granulation proportionnelle à la taille du lot entraînerait une sur-humidification car le volume d'air (donc la capacité de séchage) est relativement diminué lors d'une augmentation d'échelle (26).
Il faut rappeler que si nécessaire, la capacité de séchage peut être améliorée par une augmentation de la température de l'air entrant.
La recherche sur la transposition d'échelle de la granulation par lit fluidisé ne nous donne que peu d'indications. Toutefois, il est mentionné par Jones (26) que la densité apparente peut augmenter de 20% lorsque l'on passe de 8 à 500Kg. Malgré cette insuffisance de données, on peut penser que les paramètres du procédé doivent être choisis de telle manière que la taille des gouttelettes, la teneur en eau des granules et la porosité intragranulaire soient conservées pendant la transposition d'échelle.
Richardson a étudié cette transposition d'échelle avec deux Diosna® de 25 et 600 litres de capacité. Le temps de granulation a été trouvé plus long pour l'appareil de 600 litres que pour celui .de 25 litres. Ceci doit être attribué aux différences de dimension entre les outils de granulation (hélice principale, " chopper") (54).
La transposition d'échelle d'une granulation à l'aide d'un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement a été notamment étudiée par Schaefer (54). Ce dernier (54) a étudié la
transposition d'échelle pour neuf mixers/granulateurs différents en passant de 5 à 300 litres. Il a trouvé que ces transpositions d'échelle conduisaient à une homogénéité de liquide moins bonne, une distribution de taille des particules plus large et une plus grande porosité intragranulaire (à cause d'un contact moins long entre les outils de granulation et la masse humide dans les appareils de grande taille).
Il semble que cette transposition d'échelle d'une granulation à l'aide d'un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement doit être menée de telle manière que la teneur en eau des granules et la porosité intragranulaire soient gardées constantes.
1.3.3.7. POINT DE CONTROLE FINAL D'UN PROCEDE
Le contrôle final d'un proéédé de granulation est essentiel pour obtenir des granules avec les caractéristiques voulues comme la répartition granulométrique, la taille des granules, la coulabilité, la densité et la fiabilité.
Le contrôle du procédé de granulation humide doit être basé sur un paramètre du procédé qui doit fournir les informations suffisantes sur l'étape de la granulation en cours. De plus, ce paramètre doit être facile à mesurer.
Dans le passé, de nombreux paramètres ont été utilisés tels que la consommation d'énergie, le couple de force développé par l'hélice principale, la température, la conductivité ...
La conductivité de la masse humide a été étudiée par Spring (61) mais la corrélation entre ce paramètre et l'état du granule n'est pas évidente.
La température de la masse humide peut augmenter durant la granulation (spécialement avec un mixer/granulateur). Cette méthode est simple à mettre en oeuvre (à l'aide d'une sonde thermique). Holm (17) a montré que la variation de température lors d'une granulation dans un mixer/granulateur à haut degré de cisaillement, traduit l'énergie dépensée pour agiter la masse humide, mais aussi l'énergie générée par les frottements avec l'équipement. Ho lm (17) a aussi montré que la température augmente indépendamment de l'augmentation de la taille des granules pendant la granulation. Ainsi la température ne semble pas être appropriée pour déterminer le point final d'une granulation.
Une autre méthode pour apprécier le point final de granulation consiste à utiliser une tige métallique qui vibre en fonction des chocs des particules (61) : plus les particules sont grosses et/ou nombreuses, plus la vibration est intense. Il est possible d'amplifier le signal et de donner une valeur d'arrêt. La sonde de Boots®, qui applique ce principe, fonctionne avec de bons résultats sur des équipements type Diosna® (5,14) .
Le point final de granulation peut aussi être apprécié par la mesure du glissement: c'est la mesure de la différence de la vitesse de l'hélice à vide et en charge. Ce glissement est généralement exprimé en pourcentage de la vitesse à vide.
Dans le commerce, des installations de ce type sont disponibles sur : Gralomatic® Collette, Meinke Load Controller®, Baker-Perkins GD200®, Nautamix®, Fielder® et Moritz®. Lindberg (39) a mesuré le couple de force d'un bras d'un mixer (Artofex PH-15) et en même temps l'énergie consommée par le moteur en charge de faire tourner l'hélice. Il en a conclu que le couple de force et l'énergie consommée changeaient en même temps que la consistance de la masse humide et la taille des granules. Un tel système a été utilisé par Travers (66, 51). Ce dernier a trouvé que le couple de force augmentait avec la quantité de liquide de mouillage jusqu'à un plateau.
Ainsi, le couple de force et l'énergie consommée peuvent être utilisés pour apprécier le point final de granulation.
De plus, la mesure de ces deux paramètres est reproductible et sensible et peut être directement reliée à la formation des granules (65, 36, 64, 1, 67). Lindberg (38) a, de plus, montré que les variations de vitesse de l'hélice principale d'un mixer/granulateur reflétaient les variations du couple de force et de l'énergie consommée par cette hélice.
Il est à noter que Nautamix® a mis au point un prototype permettant de mesurer la densité du grain pendant sa formation à l'aide de rayons gammas.
En ce qui concerne la granulation par lit fluidisé, aucune méthode n'est actuellement recommandée pour apprécier le point final de granulation.
t.4. CONCLUSION
La recherche sur la granulation humide a considérablement avancé ces dernières années, probablement grâce à l'introduction de nouveaux équipements et à la nécessité d'échelles de production plus grandes.
De plus, les domaines fondamentaux de la granulation humide semblent être assez bien compris au niveau qualitatif. Les paramètres physiques requis pour permettre la formation des granules sont connus, mais de plus amples recherches sur les propriétés physiques restent à faire : taille moyenne des granules, répartition granulométrique, solubilité, mouillabilité, devenir des produits utilisés après le procédé de granulation (type recristallisation éventuelle). Il en va de même pour l'interaction entre les propriétés physiques du matériel de départ, l'équipement, le mode d'action et les propriétés physiques du granule final.
