Université de Montréal
L'épilepsie bénigne à pointes centrotemporales :
Investigation cognitive et études en imagerie
fonctionnelle et structurelle
Par
Domitille Malfait
Département de Psychologie Faculté des Arts et Sciences
Thèse présentée à la Faculté des Arts et Sciences
en vue de l’obtention du grade de Philosophae Doctor (Ph.D.) en Psychologie option Recherche - Neuropsychologie et sciences cognitives
Décembre 2014 © Domitille Malfait, 2014
R
ÉSUMÉ
L’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales (EPCT) est la forme la plus fréquente des épilepsies idiopathiques chez l’enfant (Fastenau et al., 2009). Le pronostic de ces patients est bon, notamment en raison de la rémission spontanée de cette épilepsie à l’adolescence; toutefois plusieurs études suggèrent la présence de troubles cognitifs et de spécificités neuroanatomiques. Il n’existe pas actuellement de consensus sur les liens entre leurs troubles cognitifs et leurs particularités neuroanatomiques et neurofonctionnelles. Dans cette thèse, notre but est de préciser le profil des enfants ayant une épilepsie bénigne à pointes centro-temporales, en investiguant les caractéristiques des patients à plusieurs niveaux: cognitif, fonctionnel, structurel.
La thèse est composée de quatre articles, dont deux articles empiriques. Notre premier article a pour objectif de recenser les difficultés cognitives et affectives rapportées par les études s’intéressant aux caractéristiques des enfants ayant une épilepsie bénigne. Bien qu’une certaine variabilité soit retrouvée dans la littérature, cette revue démontre qu’une histoire d’épilepsie, même bénigne, peut être un facteur de risque pour le développement cognitif et socio-affectif des enfants.
Notre revue de littérature a indiqué des troubles particuliers du langage chez ces enfants, mais aucune étude n’avait auparavant investigué spécifiquement la compréhension de lecture chez les enfants ayant une EPCT, une compétence essentielle dans le cheminement scolaire des enfants. Ainsi, nous avons développé une tâche novatrice de compréhension de lecture de phrases en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf), adaptée à la population pédiatrique.
Dans notre second article, nous avons validé cette tâche auprès d’enfants sains et nous avons mis en évidence une mobilisation des régions cérébrales généralement engagées dans des tâches langagières chez l’enfant sain, y compris les régions impliquées dans le traitement sémantique (Berl et al., 2010; Blumenfeld, Booth et Burman, 2006).
Le troisième article de cette thèse rapporte notre investigation du réseau cérébral activé durant cette nouvelle tâche de compréhension de lecture de phrases en IRMf chez les enfants ayant une EPCT. Nos résultats suggèrent que ces derniers ont recours à l’activation d’un réseau cérébral plus large, présentant des similarités avec celui retrouvé chez les enfants dyslexiques. Par ailleurs, l’activation du striatum gauche, structure généralement associée à la réalisation de processus cognitifs complexes est uniquement retrouvée chez les enfants épileptiques. Étant donné que les enfants ayant une EPCT obtiennent des performances à la tâche d’IRMf équivalentes à celles des enfants sains, il est possible d’émettre l’hypothèse que ces différences d’activations cérébrales soient adaptatives. L’étude des relations entre les résultats neuropsychologiques, la performance à la tâche et les activations cérébrales a mis en évidence des prédicteurs différents entre les deux groupes d’enfants, suggérant qu’ils ne s’appuient pas exactement sur les mêmes processus cognitifs pour réussir la tâche.
De plus, nous avons réalisé un travail d’intégration des diverses méthodologies utilisées dans les études en imagerie pondérée en diffusion chez l’enfant épileptique, ce qui constitue le quatrième article de cette thèse. Nous rapportons les diverses applications de cette méthode dans la caractérisation des anomalies structurelles subtiles de la matière blanche chez les enfants épileptiques en général.
Les différentes méthodologies employées, les enjeux, et les biais potentiels relatifs aux traitements des données de diffusion y sont discutés.
Enfin, pour mieux comprendre l’origine et les marqueurs de cette épilepsie, nous avons étudié les spécificités structurelles des cerveaux des enfants ayant une EPCT à l’aide d’analyses sur les données d’imagerie par résonnance magnétique. Aucune différence n’a été mise en évidence au niveau de la matière grise entre les cerveaux d’enfants sains et ceux ayant une EPCT. À l’inverse, nous rapportons des différences subtiles au niveau de la matière blanche dans notre population d’enfants épileptiques, avec une diminution de l’anisotropie fractionnelle (FA) au niveau temporal inférieur/moyen de l’hémisphère gauche, ainsi que dans l’hémisphère droit dans les régions frontales moyennes et occipitales inférieures. Ces résultats suggèrent la présence d’altérations de la matière blanche subtiles et diffuses dans le cerveau des enfants ayant une EPCT et concordent avec ceux d’autres études récentes (Ciumas et al., 2014).
Mots-clés : épilepsie bénigne à pointes centrotemporales, épilepsie Rolandique, enfant, neuropsychologie, cognitif, langage, lecture, comportemental, neuroimagerie, imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, imagerie structurelle, imagerie pondérée en diffusion.
A
BSTRACT
Benign epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS) is the most common idiopathic epilepsy in children. Owing to its spontaneous remission during adolescence, prognosis is usually good. However, studies have recently demonstrated cognitive deficits and neuroanatomical abnormalities in BECTS. To date, the relationship between cognitive impairment and brain function and structure in BECTS is unclear owing to a lack of consensus in the literature. The aim of the present thesis was to establish a multidimensional profile of children with BECTS, investigating impairments on a cognitive, functional and structural level as compared to healthy controls.
The present thesis is composed of four articles, including two review articles and two empirical articles. Our first review article summarizes the cognitive and behavioural impairments reported by studies investigating the characteristics of children with BECTS. Although some variability was found in the literature, our review demonstrates that a history of childhood epilepsy, even if benign, can be considered as a risk factor for both cognitive and socio-affective development in children.
More precisely, our review showed that children with BECTS present specific language impairments. However, none of the studies reviewed investigated reading comprehension in these children, which represent an essential academic skill. Thus, we developed an innovative functional magnetic resonance imaging (fMRI) sentence reading comprehension task, adapted to a pediatric population. In our first empirical article, we validated this task in healthy children. Our results were concordant with those of other studies investigating semantic processing in children (Berl et al., 2010; Blumenfeld et al., 2006).
The second empirical article aimed at investigating cerebral reading networks activated in BECTS children during our fMRI sentence-reading comprehension task. Our results suggest that these children activate a larger cerebral reading network as compared to healthy controls, showing similar activation patterns to children with dyslexia while performing a similar task. Moreover, activations in the left striatum, a region generally associated with complex cognitive processes, were found in BECTS children. Given that the performance of these children on the fMRI task was similar to that of healthy controls, we hypothesize that these differences in brain reading network activations are adaptive. We further studied relationships between neuropsychological results, task performance and brain activations. Our results suggest that BECTS children rely on slightly different cognitive processes during task performance as compared to healthy controls.
In addition, we performed an integrated review of various methodologies used in diffusion magnetic resonance imaging (dMRI) studies of epileptic children, which constitutes the second review article in the present thesis. We reported various applications of this method in the characterisation of subtle white matter abnormalities in epileptic children in general. The different methodologies utilized, the challenges and the potential biases associated with data processing were discussed.
Finally, we investigated structural abnormalities in children with BECTS using MRI data in order to better understand the origin and markers of this epilepsy. No grey matter differences were found between BECTS children and healthy controls.
However, we reported subtle white matter differences between groups, such that children with BECTS demonstrated a decreased fractional anisotropy (FA) in the middle/superior temporal region of the left hemisphere as well as in the middle frontal and inferior occipital
regions of the right hemisphere. These results suggest subtle and diffuse white matter alterations in BECTS, supporting recently reported results (Ciumas et al., 2014).
Keywords : benign epilepsy with centrotemporal spikes, Rolandic epilepsy, children, neuropsychology, cognition, reading, language, behaviour, neuroimaging, functional magnetic resonance imaging, structural imaging, diffusion magnetic resonance imaging.
TABLE DES MATIÈRES
RÉSUMÉ ... I ABSTRACT ... IV LISTE DES TABLEAUX ... XII LISTE DES FIGURES ... XIV LISTE DES SIGLES ET ABRÉVIATIONS ... XV REMERCIEMENTS ... XVIII
INTRODUCTION GENERALE ... 1
1.CONTEXTE THÉORIQUE ... 5
1.1 Caractéristiques cliniques de l’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales ... 5
1.2 Études en neuropsychologie ... 5
1.3 Études comportementales et affectives ... 7
1.4 Études en génétique ... 7
1.5 Études en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle ... 9
1.6 Études en imagerie structurelle ... 11
2.LES OBJECTIFS EXPERIMENTAUX DE LA THESE ... 17
Article 1 TROUBLES COGNITIFS ET COMPORTEMENTAUX CHEZ L’ENFANT AYANT UNE ÉPILEPSIE BÉNIGNE À POINTES CENTRO-TEMPORALES ... 21
INTRODUCTION ... 25
1.L’ÉPILEPSIE BÉNIGNE À POINTES CENTRO-TEMPORALES ... 26
1.1 Définition ... 26
1.2 Caractéristiques cliniques ... 27
2.ÉPILEPSIE BÉNIGNE ET TROUBLES COGNITIFS ASSOCIÉS ... 28
2.2 Étude des sphères perceptuelle et motrice ... 34
2.3 Les troubles au niveau mnésique ... 35
2.4 Les troubles exécutifs et attentionnels ... 37
3.LES PARTICULARITÉS AU NIVEAU AFFECTIF ET COMPORTEMENTAL ... 38
3.1 Les troubles internalisés et externalisés ... 38
3.2 Les troubles du sommeil ... 39
3.3 Évaluation de la qualité de vie ... 40
4.CARACTÉRISTIQUES DE L’ÉPILEPSIE IMPUTANT SUR LA COGNITION ... 43
5.LE FONCTIONNEMENT COGNITIF APRÈS LA RÉMISSION. ... 46
DISCUSSION ... 47
CONCLUSION ... 49
Article 2 SENTENCE-READING COMPREHENSION IN CHILDREN: AN FMRI STUDY ... 59
1.INTRODUCTION ... 61
2.METHODS ... 63
2.1 Participants ... 63
2.2 Neuropsychological testing ... 64
2.3 Functional MRI design ... 64
2.4 Image acquisition ... 66
2.5 MRI data analysis ... 67
2.6 Functional MRI data analysis ... 67
2.7 Neuropsychological and behavioral fMRI data analysis ... 68
3.RESULTS ... 69
3.1 Neuropsychological assessment ... 69
3.3 Association between behavioral performances during the reading fMRI task and
performances in neuropsychological reading tasks ... 70
3.4 Functional activations: Contrast language versus control task ... 71
3.5 Association between functional activations during fMRI task and age ... 72
3.6 Statistical analyses of functional activations and behavioral performances during fMRI task ... 72
3.7 Statistical analyses of functional activations and neuropsychological variables ... 73
4.DISCUSSION ... 74
5.CONCLUSION ... 76
Article 3 FMRI BRAIN RESPONSE DURING SENTENCE-READING COMPREHENSION IN CHILDREN WITH BENIGN EPILEPSY WITH CENTRO-TEMPORAL SPIKES ... 83
1.INTRODUCTION ... 87
2.METHODS ... 89
2.1 Participants ... 89
2.2 Neuropsychological testing ... 90
2.3 Functional MRI design ... 91
2.4 Image acquisition ... 93
2.5 MRI data analysis ... 93
2.6 Functional MRI data analysis ... 94
2.7 Neuropsychological and behavioural data analysis ... 95
3.RESULTS ... 96
3.1 Neuropsychological assessment ... 96
3.3 Associations between behavioural performances during the fMRI task and performances
in the neuropsychological reading tasks ... 98
3.4 Functional activations in each group and group comparisons ... 99
3.5 Statistical analyses of functional activations during the fMRI task and age ... 102
3.6 Statistical analyses of functional activations and behavioural performances during the fMRI task ... 102
3.7 Statistical analyses of functional activations and neuropsychological variables ... 104
3.8 Correlations between clinical variables and neuropsychological variables, behavioural fMRI data and functional activations in BECTS children ... 105
4.DISCUSSION ... 106
4.1 Neuropsychological data and clinical variables ... 106
4.2 Functional neuroimaging findings ... 108
4.3 Behavioural fMRI performances, neuropsychological data and functional activations… ... 110
4.4 Impact of clinical variables in this study ... 111
5.CONCLUSION ... 112
Article 4 DIFFUSION-WEIGHTED MAGNETIC RESONANCE IMAGING AND PEDIATRIC EPILEPSY ... 124
1.INTRODUCTION ... 127
2.BRIEF DESCRIPTION OF THE TECHNIQUE AND UNDERLYING PHYSICAL PRINCIPLES ... 127
3.SPECIFIC PROTOCOL AND METHODOLOGY FOR PEDIATRIC EPILEPSY IMAGING ... 129
3.1. Diffusion-encoding gradients ... 129
3.2. Voxel size ... 130
3.4. Normalization ... 131
3.5. Regions of interest ... 131
3.6. Voxel-wise vs. tract-based spatial statistics ... 132
4.CURRENT CLINICAL APPLICATIONS IN PEDIATRIC EPILEPSY ... 132
4.1. Partial epilepsy ... 133
4.2. Drug-resistant partial epilepsy ... 136
4.3. Brain plasticity after surgery ... 139
4.4. Generalized epilepsy ... 141
4.5. New onset epilepsies ... 143
4.6. Tuberous sclerosis ... 144
4.7. Cognitive deficits ... 145
5.CONCLUSION ... 146
Section 5: ANALYSES COMPLÉMENTAIRES RÉALISÉES EN IMAGERIE STRUCTURELLE...154
1.PARAMÈTRES D’ACQUISITIONDE L’IMAGERIE ANATOMIQUE ... 154
2.ANALYSES STRUCTURELLES RÉALISÉES À PARTIR DE L’IMAGE ANATOMIQUE T1 ... 155
3.ANALYSES RÉALISÉES À PARTIR DES DONNÉES D’IMAGERIE PONDÉRÉE EN DIFFUSION ... 157
DISCUSSION GÉNÉRALE ... 164
1.RÉSUMÉ ET INTÉGRATION DES PRINCIPAUX RÉSULTATS ... 165
2.CRITIQUES ET LIMITES DES ÉTUDES ... 177
2.1 Variables cliniques ... 177
2.2 Méthodes en imagerie cérébrale et en statistiques ... 179
3.AVENUES DE RECHERCHE FUTURES ET RETOMBÉES CLINIQUES ... 181 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... I
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ISTE DES TABLEAUX
ARTICLE 1
Tableau 1 : Résumé des études investiguant les troubles cognitifs et comportementaux associés à l’épilepsie Rolandique………..50
ARTICLE 2
Tableau 1 : Neuropsychological results summary. ... 69 Tableau 2: Behavioral performance during fMRI task ... 69 Tableau 3: Hierarchical regression summary for neuropsychological variables predicting
accuracy during fMRI reading task ... 70 Tableau 4: Hierarchical regression summary for neuropsychological variables predicting
reaction time during fMRI task ... 70 Tableau 5: Group activation results ... 71 Tableau 6: Hierarchical regression of brain activation in left IFG triangularis with accuracy
... 72 Tableau 7: Hierarchical regression of brain activation in left MTG with accuracy ... 73 Tableau 8: Hierarchical regression of brain activation in left IFG pars triangularis using
cognitive variables as predictors ... 73
ARTICLE 3
Table 1: Differences between groups in cognitive abilities ... 97 Table 2: Behavioural performance during fMRI task and groups differences ... 98 Table 3: Hierarchical regression summary for neuropsychological variables predicting accuracy during fMRI task ... 99
Table 4: Healthy control group activation results ... 100 Table 5: BECTS group activation results ... 100 Table 6: group comparison activation results ... 101 Table 7: Hierarchical regression of brain activation in left IFG pars triangularis with accuracy ... 103 Table 8: Hierarchical regression of brain activation in left MTG with accuracy ... 103 Table 9: Hierarchical regression of brain activation in left STG with accuracy ... 104 Table 10: Hierarchical regression of brain activation in left IFG pars triangularis using cognitive variables as predictors ... 104 Table 11: Hierarchical regression of brain activation in left STG using cognitive variables as predictors ... 105
ARTICLE 4
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ISTE DES FIGURES
ARTICLE 2
Figure 1: fMRI control task stimuli ... 66 Figure 2: Group activation map for healthy children ... 71
ARTICLE 3
Figure 1: fMRI control task stimuli ... 92 Figure 2: group activation map for BECTS children ... 101 Figure 3: group comparison activation map ... 102
ARTICLE 4
Figure 1 : Schematic illustration of isotropic diffusivity and anisotropic diffusivity .... 128
ANALYSES COMPLÉMENTAIRES EN IMAGERIE STRUCTURELLE
Figure 1 : Illustration de la méthode TBSS ... 158 Figure 2: Carte statistique des différences de groupes pour l’indice MD. ... 159 Figure 3: Carte statistique des différence de groupes pour l’indice RD ... 160
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ISTE DES SIGLES ET ABRÉVIATIONS
Français
CC corps calleux
EEG électroencéphalogramme ER épilepsie Rolandique
EPCT épilepsie bénigne à pointes centrotemporales IRM imagerie par résonance magnétique
IRMf imagerie par résonance magnétique fonctionnelle
PO pointes ondes
VI variable indépendante Anglais
ADC apparent diffusion coefficient AIC anterior limb of the internal capsule ARF arcuate fasciculus
BECTS benign epilepsy with centrotemporal spikes CAE childhood absence epilepsy
CBCL child behavior check-list
CC corpus callosum
CGWM cingulate gyrus white matter; CST corticospinal tract
dMRI diffusion-weighted magnetic resonance imaging DR drug resistant
DTI diffusion tensor imaging DTT diffusion tensor tractography EC external capsule
FA fractional anisotropy FCD focal cortical dysplasia
FDG-PET 18-Fluoro-deoxyglucose positron emission tomography fMRI functional magnetic resonance imaging
FT fiber tracking FWE family wise error
FWHM full-width at half-maximum GCC genu of the corpus callosum GLM general inear model
HC healthy control
HRF hemodynamic response IFG inferior frontal gyrus
IFO inferior frontooccipital fasciculus IGE idiopathic generalized epilepsy ILAE international league against epilepsy ILF inferior longitudinal fasciculus MANCOVA multivariate analysis of covariance MD mean diffusivity
MEG magnetoencephalography MFG middle frontal gyrus
ML medial leminscus
MRI magnetic resonance imaging MTG middle temporal gyrus OR optic radiation
PDC parallel diffusion coefficient
PIC posterior limb of the internal capsule PPR photoparoxysmal response
PRI perceptual reasoning index ROI regions of interest
RT reaction time
SCC splenium of the corpus callosum SFG superior frontal gyrus
SLF superior longitudinal fasciculus SNR signal-to-noise ratio
SPG superior parietal gyrus STG superior temporal gyrus TBSS tract-based spatial statistics
TDC transverse diffusion coefficient (perpendicular) TFCE threshold-free cluster enhancement
TH thalamus
TLE temporal lobe epilepsy TLGM temporal lobe grey matter TLWM temporal lobe white matter TS tuberous sclerosis
UNF uncinate fasciculus
WIAT Wechsler individual achievement test WISC IV Wechsler intelligence scale IV
WM white matter
« Ce sont rarement les réponses qui apportent la vérité
mais l’enchainement des questions »
Extrait de « la Fée carabine » Daniel Pennac, écrivain français
« Faites que le rêve dévore votre vie afin que la vie ne dévore pas votre rêve. »
Antoine de Saint Exupéry (1900-1944) Écrivain et aviateur français
R
EMERCIEMENTS
Je tiens tout d'abord à exprimer ma grande reconnaissance à Docteur Sarah Lippé, qui m’a accompagnée et guidée tout au long de ce travail de thèse. Merci pour la confiance que vous m’avez accordée dès le début et qui m’a permis de vivre cette expérience très enrichissante; je suis heureuse d’avoir eu la chance de faire partie de votre jeune laboratoire. Vos nombreux conseils scientifiques m'ont été très précieux et je vous remercie pour votre grande disponibilité. Merci également pour vos petites attentions, votre soutien, et vos paroles rassurantes et encourageantes lors des moments qui représentaient davantage de défis dans ce travail de recherche.
Je remercie chaleureusement Docteur Alan Tucholka qui a été d’une aide inestimable tout au long de mes études doctorales. Ses nombreuses connaissances ont contribué considérablement à l'accomplissement de mes travaux. Merci pour ta rigueur méthodologique et tes explications pédagogiques qui m’ont été très utiles. Un grand merci aussi pour l’ensemble de nos échanges enrichissants et pour le calme que tu as su garder dans les moments où je doutais de mes capacités sur Matlab et Linux…
Merci à l’ensemble des familles rencontrées au cours de ma thèse pour leur disponibilité et leur intérêt. Je souhaite remercier tout spécialement les enfants d’avoir accepté de participer; bravo pour votre curiosité et votre motivation pour la recherche. C’est grâce à vous que ce travail a pu voir le jour… Merci pour votre participation active et votre discipline dans l’IRM!
Merci à Sandrine Mendizabal pour notre belle collaboration dans ce projet et à l’ensemble des membres du laboratoire pour les bons moments partagés! Je voudrais aussi remercier tout spécialement Inga Sophia Knoth, Émilie Sheppard et Marc Philippe Lafontaine pour leurs conseils en statistiques et en traductions, et mentionner l’aide précieuse de Charlotte Gagner et Tanni Datta dans la saisie des données.
Je souhaite également souligner la contribution de Monsieur Jean-Maxime Leroux dans la création du protocole d’imagerie fonctionnelle. Je garde le souvenir d’un homme serviable, joyeux et dynamique, avec lequel j’ai collaboré au début de mon doctorat, avant son départ tragique et précipité vers le Ciel.
Pour leur soutien dans mes analyses en IRMf, je voudrais remercier chaleureusement Giulia Dormal, Mélissa Chauret et Julie Tremblay. Merci pour vos conseils et votre aide dans la réalisation de mes scripts et mes figures…
Je souhaite remercier l’ensemble du personnel administratif du département de psychologie pour leur soutien dans les diverses démarches liées à ma scolarité et en particulier Madame Thérèse Lauzé pour ses réponses à mes nombreuses questions!
Merci aussi la joyeuse équipe de la Testothèque de l’UdM, Mesdames Nancy Letendre et Isabelle Bruno pour les nombreux services rendus et leurs encouragements. Au CERNEC, j’aimerais remercier Madame Maria Van der Knaap pour sa grande disponibilité et Monsieur Stéphane Denis pour son aide efficace en informatique.
Un immense merci à Madame Sandy Lalonde du centre de recherche du CHU Sainte Justine pour ses nombreux conseils, ses « réponses à toutes nos questions » et ses sympathiques encouragements! Au CHU Sainte-Justine et à l’Hôpital Montreal Children, j'aimerais remercier les médecins de l'équipe de neurologie qui m'ont référé des patients. À l’Hôpital Notre-Dame, merci à l’équipe des technologues de l’IRM pour leur gentillesse avec les enfants et à Madame Valérie Côté pour la gestion logistique des horaires.
Merci également au Docteur Olivier Revol, à Madame Janine Flessas, à Madame Francine Lussier, à Madame Ginette Bernier et Madame Emmanuelle Mante de m’avoir transmis votre passion du soin de l’enfant grâce à une pratique intégrative, ouverte et très humaine de la psychologie. Merci pour l’accueil chaleureux que vous m’avez accordé dans mes différents lieux de formation et pour les nombreuses connaissances acquises grâce au partage de vos expériences variées. Je voudrais aussi remercier Docteur Thomas Saïas, qui m’a permis de découvrir le monde de la recherche en dirigeant (superbement) mon mémoire de maitrise. Merci de m’avoir encouragée à accomplir des études doctorales!
Je voudrais aussi remercier affectueusement Madame Mathilde Cerioli, Madame Judith Helson, Madame Sophie Chevalier, Docteur Catherine Vannasse et Docteur Élisabeth Perreau-Link pour nos « amitiés-neuropsy », remplies de partages d’expériences cliniques, de bons moments et de discussions très enrichissantes!
Un merci tout particulier à Fanny, Gaïd, Violaine et Bérengère pour la relecture attentive de plusieurs extraits de ma thèse…
Je remercie aussi chaleureusement mes nombreux amis européens et québécois pour chacune de nos belles amitiés et pour votre soutien au cours de ce doctorat. Merci pour vos nombreux encouragements, pour toutes vos marques d’affection et vos petites attentions du quotidien que j’ai beaucoup apprécié durant toutes ces années!
Je souhaite également remercier tout spécialement Geoffroy de m’avoir si bien accompagnée au cours des derniers mois, merci pour ton soutien et tes paroles toujours justes et rassurantes. Merci d’avoir su m’épauler aussi efficacement durant cette période de rédaction, notamment grâce à ton sens de l’humour inégalable. Je te remercie aussi pour ton calme et toutes tes petites attentions qui m’ont permis de reste (presque) sereine et concentrée jusqu’à la fin!
Un immense MERCI enfin à mes parents et mes sœurs, Fanny et Sixtine pour vos encouragements perpétuels et votre amour inconditionnel. Cette expérience québécoise qui n’était que rêve il y a 10 ans n’aurait jamais été possible sans votre soutien! Merci les filles pour notre belle complicité, pour vos précieuses marques d’affections et nos appels fréquents! Merci les parents de m’avoir fait confiance depuis mon enfance et de m’avoir laissée la possibilité de m’épanouir ainsi. Vous m’avez transmis, tout comme mes chers grands-parents, des valeurs d’ouverture à l’autre, de curiosité intellectuelle et des envies de découvertes, loin d’imaginer que cela me conduirait à venir explorer ce qu’il se passe de ce côté là de l’Atlantique… Et, consciente que la distance n’est pas toujours facile à vivre pour toute la famille, je vous remercie encore davantage de m’avoir toujours soutenue et encouragée à me dépasser au Québec!
L’épilepsie est une condition neurologique qui affecte environ 4 à 7 personnes sur 1000 dans les pays industrialisés et dont les conséquences peuvent être très invalidantes. Des degrés de sévérité variables sont observés et dépendent de l’origine de l’épilepsie, de la présence de lésions cérébrales observables, de la fréquence des crises et de leurs caractéristiques cliniques. Chez l’enfant, l’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales (EPCT), aussi appelée épilepsie Rolandique (ER) est la forme la plus fréquente des épilepsies idiopathiques (Fastenau et al., 2009). Les épilepsies bénignes de l’enfance ont été décrites et classifiées par la ILAE (« International League Against Epilepsy ») (Berg 2010 et al., 2010). L’épilepsie Rolandique a été initialement considérée comme bénigne en raison de la rémission spontanée des crises à l’adolescence, mais certaines études rapportent des particularités au niveau du dévelopement de ces enfants tant en neuropsychologie qu’en neuroimagerie (Croona, Kihlgren, Lundberg, Eeg-Olofsson et Eeg-Olofsson, 1999; Lillywhite et al., 2009; Nicolai, Aldenkamp, Arends, Weber et Vles, 2006; Pardoe, Berg, Archer, Fulbright et Jackson, 2013).
Toutefois, il n’existe actuellement pas de consensus sur les déficits cognitifs en phase active et ni sur les retentissements de cette épilepsie dans le développement de l’enfant. De plus, très peu de travaux se sont intéressés à l’étude des caractéristiques de ces enfants en imagerie par résonnance magnétique (IRM), notamment dans le but de savoir si certaines particularités retrouvées au niveau fonctionnel pourraient expliquer les déficits cognitifs observés.
De même, peu d’investigations anatomiques ont été réalisées chez ces enfants, alors qu’elles seraient pertinentes pour tenter de mieux comprendre les processus développementaux en jeu dans ce désordre neurologique.
Dans cette thèse, nous avons cherché à approfondir la compréhension du fonctionnement cérébral des enfants ayant une épilepsie bénigne à pointes centrotemporales à différents niveaux (cognitif, fonctionnel et structurel) et avec l’aide de plusieurs méthodes (évaluation neuropsychologique, IRM fonctionnelle et structurelle). Afin d’obtenir un portrait global du fonctionnement cognitif et comportemental de ces enfants, nous avons premièrement réalisé une revue de la littérature. Celle-ci permet de préciser les caractéristiques retrouvées chez ces enfants, ce qui est particulièrement pertinent étant donné la grande hétérogénéité des résultats rapportés dans les différentes études.
Il semble bien établi que la lecture et la compréhension de lecture sont fréquemment déficitaires chez les enfants ayant une EPCT ; nous avons alors décidé de nous intéresser à l’étude de la lecture en IRMf chez ces patients. Des études en langage oral utilisant cette méthode d’imagerie ont déjà mis en évidence une organisation atypique de certains réseaux cérébraux chez les enfants ayant une EPCT (Datta 2013, Bedoin 2011, Lillywhite 2009). Ainsi, l’intérêt pour le langage écrit est novateur, la littérature étant très pauvre dans ce domaine chez les enfants ayant une EPCT.
Étant donné qu’en IRMf les tâches de lecture adaptées aux enfants sont très rares, et qu’il s’agit le plus souvent d’épreuves de lecture de mots isolés, nous avons développé une tâche écologique de compréhension de lecture de phrases en IRMf, avec deux principaux objectifs. Premièrement, il nous a paru intéressant d’étudier les réseaux cérébraux impliqués dans la réalisation de cette tâche, auprès d’une population pédiatrique sans condition neurologique, étant donné que la compréhension de lecture est une compétence fondamentale dans la vie quotidienne d’un enfant.
Dans un second temps, nous avons proposé cette tâche de compréhension de lecture de phrases à un groupe d’enfants ayant une EPCT, afin d’investiguer si les activations cérébrales générées durant la tâche sont distinctes et si elles peuvent expliquer les difficultés présentées par ces enfants.
Parallèlement aux études en neuropsychologie et en imagerie fonctionnelle, et dans le but d’avoir de comprendre des liens entre les anomalies structurelles probables et les troubles cognitifs de enfants ayant une épilepsie bénigne de l’enfance, nous nous sommes aussi intéressés aux particularités structurelles qui ont été très récemment rapportées dans cette condition neurologique. L’imagerie pondérée en diffusion est une méthode de neuroimagerie en plein essor qui a particulièrement attirée notre attention, car elle est utile dans la caractérisation d’anomalies subtiles de la matière blanche, comme la dysplasie corticale, souvent retrouvée en épilepsie. Nous avons alors réalisé une revue de la littérature sur les applications de cette méthode chez des enfants souffrant d’épilepsies variées. Étant donné la variabilité des méthodologies employées en imagerie de diffusion, il nous paraissait indispensable de commencer par mieux comprendre comment cette méthode est utilisée, dans quel contexte et pour quel but. Nous avons ainsi travaillé à intégrer les données récentes de la littérature concernant l’utilisation de l’imagerie pondérée en diffusion en contexte d’épilepsie pédiatrique. Par ailleurs, nous avons réalisé des investigations structurelles à l’aide des données anatomiques des enfants rencontrés dans cette recherche. Les résultats des analyses structurelles seront présentés dans une section séparée à la suite des quatre articles.
1. Contexte théorique
Dans cette section, nous présenterons uniquement un résumé des caractéristiques cliniques, neuropsychologiques et comportementales retrouvées chez les enfants ayant une EPCT, car elles sont décrites en détails dans le premier article.
1.1 Caractéristiques cliniques de l’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales
L’EPCT débute autour de 7 à 10 ans chez des enfants ayant un développement normal et la rémission spontanée des crises apparaît au cours de l’adolescence (Gobbi, Boni et Filippini, 2006). Elles sont caractérisées à l’électroencéphalogramme (EEG) par des pointes dans les régions centrales et temporales. Les décharges proviennent soit d’un hémisphère, soit elles se produisent de manière bilatérale. Les crises sont peu fréquentes et ont lieu durant les phases d’endormissement et de réveil (Dulac, 2001). En général, elles se manifestent par des secousses involontaires au niveau du visage et de la bouche, entrainant une gêne pour parler et de l’hypersalivation, mais ces crises peuvent également engendrer des mouvements involontaires au niveau des bras et des jambes (Loiseau et Duche, 1988) (cf. Article 1).
1.2 Études en neuropsychologie
Chez les enfants ayant une EPCT, des difficultés sont fréquemment rapportées au niveau du langage oral, affectant la phonologie, le vocabulaire, la fluence verbale, la compréhension et la mémoire verbale (Croona et al., 1999; Danielsson et Petermann, 2009; Goldberg-Stern et al., 2010; Lindgren et al., 2004; Monjauze, Hommet, Khomsi et Tuller, 2007; Monjauze, Tuller, Hommet, Barthez et Khomsi, 2005; Northcott et al., 2007;
Northcott et al., 2005) Des difficultés en lecture et compréhension de lecture ont aussi été rapportées (Lindgren et al., 2004; Papavasiliou, Mattheou, Bazigou, Kotsalis et Paraskevoulakos, 2005). Concernant le développement moteur et les capacités de perception visuelle, plusieurs auteurs évoquent des difficultés chez ces enfants EPCT, notamment en présence d’exercices complexes, impliquant par exemple la combinaison de perception et de rotation spatiale (Baglietto et al., 2001; Danielsson et Petermann, 2009; Gündüz, Demirbilek et Korkmaz, 1999; Heijbel et Bohman, 1975; Weglage, Demsky, Pietsch et Kurlemann, 1997).
De plus, des difficultés mnésiques sont fréquemment rapportées, en modalité auditive et visuelle, et celles-ci seraient davantage liées à un problème d’encodage que de récupération (Baglietto et al., 2001; Croona et al., 1999; Metz-Lutz et Filippini, 2006; Northcott et al., 2007; Volkl-Kernstock, Willinger et Feucht, 2006; Weglage et al., 1997). Au niveau des compétences attentionnelles et exécutives, plusieurs études mentionnent des déficits importants, ces résultats étant corroborés par des questionnaires complétés par les parents (Baglietto et al., 2001; Cerminara et al., 2010; Croona et al., 1999; Giordani et al., 2006; Lindgren et al., 2004; Piccinelli et al., 2008)
Concernant l’influence des variables cliniques, D’Alessandro et ses collaborateurs (1990) mentionnent, dans une des premières études s’intéressant au fonctionnement cognitif de ces enfants, que ceux ayant un foyer bilatéral présentent dans l’ensemble davantage de troubles que ceux dont le foyer est unilatéral. De plus, dans une étude longitudinale réalisée en imagerie par résonance fonctionnelle, Datta et al. (2013) ont étudié
la réorganisation du langage chez un patient avec une histoire d’EPCT ayant présenté un syndrome de Landau Kleffner temporaire. La réorganisation apparait en faveur de l’hémisphère droit dans les régions cérébrales antérieures (Datta et al. 2013).
Toutefois, les auteurs ne s’accordent pas sur l’impact de la localisation du foyer ou de la présence de pointes multifocales sur le développement des compétences cognitives de l’enfant (Danielsson et Petermann, 2009; Massa et al., 2001; Riva et al., 2007; Volkl-Kernstock, Bauch-Prater, Ponocny-Seliger et Feucht, 2009; Wolff et al., 2005) (cf. Article 1 pour une description exhaustive des difficultés cognitives retrouvées chez les enfants ayant une EPCT).
1.3 Études comportementales et affectives
À l’aide de questionnaires évaluant la présence de troubles internalisés et externalisés, plusieurs études ont mis en évidence la présence de troubles du comportement chez les enfants ayant une EPCT (Sarco et al., 2011; Yung, Park, Cohen et Garrison, 2000). Ces auteurs rapportent que la sévérité des troubles serait notamment associée à la fréquence des décharges nocturnes retrouvées chez les patients (cf. Article 1 pour une description détaillée).
1.4 Études en génétique
Une prédisposition génétique est proposée dans l’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales (Lerman et Kivity, 1975; Strug et al., 2009; Wirrell et Hamiwka, 2006). Des études en génétique ont mis en évidence des mutations qui seraient à l’origine
d’anomalies dans le développement cérébral précoce (Powell et Duncan, 2005; Reinthaler et al., 2014; Strug et al., 2009). Une étude a récemment identifié une mutation sur GRIN2A retrouvée fréquemment dans deux cohortes différentes d’enfants ayant une EPCT, celle-ci étant d’autant plus fréquente que le phénotype de l’enfant est sévère (Lemke et al. 2013). Très récemment, Reinthaler et al (2014) ont montré que la présence d’une duplication au locus 16p11.2 (chromosome 16) représentait un facteur de risque très spécifique en lien avec l’EPCT, cette duplication 16p11.2 n’étant pas retrouvée chez les patients ayant d’autres types d’épilepsie. Cette même microduplication 16p11.2 a aussi été rapportée par Dimassi et ses collaborateurs (2014) chez deux patients ayant une EPCT avec des caractéristiques électro-cliniques atypiques. De plus, ces auteurs évoquent la présence de microdélétions et microduplications rares et variées chez 21 des 47 patients de leur étude, ceci illustrant la grande hétérogénéité des enfants ayant une EPCT au niveau génomique. Il a été décrit que ces mutations pourraient avoir des répercussions sur certains systèmes protéiniques impliqués dans la régulation génétique de la motilité cellulaire et de la migration neuronale au cours du développement cérébral. Par exemple, ELP4 serait impliquée dans le fonctionnement et le développement des régions périsylviennes et rolandiques. Des mutations du SRPX2 et de ses réseaux protéiniques causeraient l’ER accompagnée de troubles du langage et l’ER avec polymicrogyrie périsylvienne (Royer-Zemmour et al., 2008). La protéine SRPX2 sécrétée constituerait un ligand pour le récepteur uPAR (activateur plasminogène de type urokinase). SRPX2 et uPAR seraient co-exprimés dans les régions rolandiques. Chez la souris, leur coexpression engendrerait une augmentation des crises épileptiques et des anomalies de la migration et de la maturation neuronale (Powell et al., 2003). Une altération de la migration supporterait un phénotype d’anomalies corticales de la gyrification telle que la polymicrogyrie périsylvienne.
Ces études récentes suggèrent que ces systèmes protéiniques pourraient constituer des mécanismes importants pour le développement et le fonctionnement des régions périsylviennes et rolandiques. Or, nous savons que ces régions sont associées au fonctionnement de divers processus cognitifs, comme l’accès au mot et l’intégration des concepts grammaticaux et syntaxiques (Dronkers, Wilkins, Van Valin, Redfern et Jaeger, 2004; Hickok et Poeppel, 2004; Thothathiri, Kimberg et Schwartz, 2012), ces domaines cognitifs étant souvent affectés chez les enfants ayant une EPCT (Northcott et al., 2007).
1.5 Études en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle
Très peu d’études ont été réalisées en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (fMRI) chez les enfants ayant une EPCT. Étant donné les déficits cognitifs observés sur le plan comportemental, notamment dans la sphère langagière, les études ont cherché à investiguer les particularités des réseaux d’activations cérébrales retrouvées chez ces enfants épileptiques.
Ainsi, Lillywhite et al (2009) ont comparé les résultats de 20 enfants ayant une EPCT avec un groupe d’enfants contrôles, lors d’une tâche de génération de verbes. Il s’agit d’un paradigme fréquemment utilisé pour étudier la latéralisation du langage (Holland et al., 2001; Wood et al., 2004). Durant la réalisation de la tâche, des activations cérébrales sont retrouvées majoritairement dans les régions antérieures de l’hémisphère gauche chez les enfants sains (Wood et al., 2004). Au cours de cette étude, Lillywhite et ses collaborateurs ont mis en évidence une moins grande latéralisation dans les régions antérieures de l’hémisphère gauche chez les enfants ayant une EPCT par rapport aux enfants du groupe contrôle. Ils ont aussi rapporté que les patients ayant les meilleures
performances dans une tâche de production de phrases hors du scanner étaient ceux qui montraient aussi une plus grande latéralisation à gauche.
De même, dans une tâche de génération de phrases réalisée auprès de 27 enfants ayant une EPCT, Datta et al (2013) ont montré la présence d’indices de latéralisation plus faibles chez les patients par rapport aux enfants du groupe contrôle, suggérant davantage d’activations bilatérales, en particulier dans les régions antérieures.
S’intéressant à l’étude des activations cérébrales retrouvées chez les enfants ayant une EPCT durant des tâches de langage oral, Vannest et ses collaborateurs (2013) démontrent aussi des activations plus bilatérales chez les patients dans une tâche de décision sémantique. De plus, dans une tâche de traitement de l’articulation en écoute dichotique, Bedoin et al. (2011) ont mis en évidence que les enfants avec un foyer épileptique gauche ne démontraient pas de dominance des activations cérébrales dans l’hémisphère gauche, suggérant ainsi que la présence d’activité épileptique dans l’hémisphère gauche interfère avec le développement normal des processus cognitifs sous-jacents.
À notre connaissance, une seule étude s’est intéressée à l’investigation des circuits de la lecture chez les enfants ayant une EPCT. Datta et al. (2013) n’ont pas démontré de différences entre les patients et les enfants du groupe contrôle concernant la latéralisation des activations cérébrales dans une tâche de lecture de mots.
1.6 Études en imagerie structurelle
La question de l’exploration d’anomalies développementales dans la matière grise et la matière blanche du cerveau pouvant être associées à l’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales est complexe puisque le diagnostic de ce syndrome implique normalement l’absence de marqueurs spécifiques à l’IRM.
Toutefois, étant donnée l’hypothèse génétique retenue dans cette épilepsie idiopathique et les gains effectués au niveau de la précision des outils d’imagerie cérébrale, il paraît pertinent d’investiguer la présence de particularités structurelles dans ce syndrome.
Ainsi, Sarkis et ses collaborateurs (2010) ont étudié les cerveaux d’enfants ayant des décharges épileptiques focales bénignes, dont la moitié était des enfants avec EPCT. Ils ont mis en évidence l’existence d’anormalités chez 27 % des patients (atrophie de l’hippocampe, malformation dans le développement cortical, dysplasie, malformation de Chiari). Ces mêmes anomalies ont aussi été retrouvées chez plus de la moitié des patients d’une étude réalisée par Lundberg et al. (1999). Boxerman (2007) et ses collaborateurs se sont intéressés à cette question dans le cas d’enfants ayant une épilepsie bénigne à pointes centrotemporales. Ils ont comparé les IRM anatomiques de 25 enfants avec EPCT avec celles de 25 enfants migraineux. Ils ont retrouvé des anormalités structurelles communes dans 52 % des cas d’enfants avec EPCT, mais celles-ci n’étaient pas plus fréquentes, ni plus spécifiques (localisation, latéralisation) que dans leur autre population d’intérêt. Toutefois, une des limites rapportée dans l’article est le fait que les enfants migraineux sont aussi susceptibles d’avoir des anomalies structurelles et ne constituent ainsi pas le groupe contrôle le plus adéquat. Par ailleurs, les paramètres des instruments de neuroimagerie
utilisés actuellement permettent davantage de précisions dans les observations anatomiques. Dès 1997, Sheth et al. avaient mis en évidence l’existence d’une dysplasie corticale dans les aires suprasylviennes de l’hémisphère gauche chez une fillette de 8 ans ayant tous les symptômes EEG et cliniques de l’EPCT.
Par ailleurs, Eeg-Olofsson et ses collaborateurs (2000) rapportent aussi des anormalités au niveau de l’hippocampe et/ou à la jonction matière blanche/matière grise au niveau des gyri frontaux et temporaux, chez 56 % des enfants ayant une EPCT de leur échantillon.
Kanemura et son équipe (2011) se sont intéressés à la croissance du lobe préfrontal chez des enfants ayant une EPCT avec ou sans troubles cognitifs et comportementaux. Ils ont étudié les changements de volume dans les lobes frontaux et préfrontaux à l’aide d’une imagerie par résonnance magnétique 3D, ainsi que les corrélations entre le développement du lobe préfrontal et la présence d’une activité épileptique (phase active). Des perturbations dans la croissance des lobes frontaux et préfrontaux ont été relevées chez certains d’entre eux. De plus, le ratio du volume préfrontal/frontal était stable ou décroissait chez certains enfants ER, alors qu’il aurait été attendu qu’il augmente si le développement avait été normal. Ainsi, ces auteurs rapportent qu’une phase active de longue durée, accompagnée de crises fréquentes, semble associée aux perturbations de la croissance du lobe préfrontal, engendrant des difficultés retrouvées sur le plan cognitif.
Dans une étude réalisée en « Voxel-Based Morphometry » (VBM), Pardoe et al (2013) ont rapporté une augmentation du volume de matière grise dans le gyrus frontal supérieur de manière bilatéral, dans l’insula et dans le gyrus frontal inferieur droit chez les enfants avec ER. Les auteurs mentionnent que les différences concernant le volume de
matière grise chez les enfants ER par rapport aux enfants contrôles ont tendance à se normaliser avec l’âge.
Dans une étude récente, Overvliet et al. (2013) ont mis en évidence une réduction de l’épaisseur corticale dans les régions périsylviennes de l’hémisphère gauche.
Cette réduction, normale durant la préadolescence (Muftuler et al., 2011), était plus précoce dans le groupe de 24 enfants ayant une EPCT par rapport aux enfants sains. De plus, un amincissement plus diffus du cortex était retrouvé dans les régions frontales, centro-pariétales et temporales de l’hémisphère gauche chez les patients, sans toutefois aucune corrélation avec les performances cognitives langagières.
Récemment, Lin et al. (2012) ont mis en évidence une hypertrophie du putamen chez les enfants ayant une EPCT bilatérale. De plus, les analyses de la forme des structures sous corticales ont démontré une élongation au niveau dorso-ventral du noyau caudé gauche et du putamen de manière bilatérale, avec une expansion du striatum ventral et dorsal (Figure 1). Ces auteurs ont par ailleurs indiqué qu'une augmentation du volume du putamen était associée à de meilleures performances cognitives, notamment en lien avec les fonctions exécutives.
Figure 1: Hypertrophie du putamen chez enfants ayant une EPCT. Les cartes statistiques corrigées (False discovery rate - FDR) des structures sous corticales sont présentées en vue
Pulsipher et ses collaborateurs (2011) ont étudié les anomalies associées aux épilepsies idiopathiques généralisées (IGE); ces dernières regroupent un ensemble de syndromes hétérogènes qui débutent durant l’enfance et qui ont classiquement des IRM sans particularités. Toutefois, à l’imagerie structurelle, certaines anormalités ont pu être relevées.
Ces auteurs rapportent avoir cherché à acquérir leurs données d’imagerie rapidement après l’apparition de l’épilepsie, afin de réduire l’influence d’une variable confondante : la durée de l’épilepsie.
Ce sont les réseaux thalamo-corticaux qui ont été notés comme pathophysiologiques dans ces épilepsies (Bernhardt et al., 2009; Tyvaert et al., 2009). Des études ont montré des anomalies thalamiques et corticales au niveau structurel, en particulier au niveau des lobes frontaux et dans la connectivité thalamo-frontale de la matière blanche. En effet, le thalamus et le lobe frontal sont deux structures impliquées dans les décharges associées à ces types d’épilepsie.
Dans une étude longitudinale (enfants vus au début de l’épilepsie et 2 ans plus tard), Tyvaert et al. (2009) démontrent que le patron de développement dans ces régions diffère chez les enfants IGE par rapport aux enfants du groupe contrôle. Dans les cerveaux des IGE, un déclin plus marqué dans le volume thalamique est relevé. Par ailleurs, comme attendu dans le développement normal à la fin de l’enfance et durant l’adolescence, les cerveaux des enfants sains montrent une diminution de la matière grise et une augmentation de la matière blanche (Sowell, Trauner, Gamst et Jernigan, 2002; Walhovd et al., 2005). Or, les enfants IGE montrent moins de développement de la matière blanche au niveau frontal
que les enfants contrôles, alors que les deux groupes présentent une diminution de volume de la matière grise comparable (Tyvaert et al., 2009).
D’autres études en volumétrie, dans ces mêmes régions d’intérêt, avaient mis en évidence des différences significatives. S’intéressant aux enfants ayant une épilepsie juvénile myoclonique, Kim et al. (2007) rapportent, dans une étude en VBM, une augmentation du volume de matière grise dans le lobe frontal alors que Ciumas et al. (2006) montrent une diminution de volume de la matière grise dans ces mêmes aires chez des enfants ayant des crises tonico-cloniques généralisées. Par ailleurs dans l’épilepsie de type absence, Chan et al. (2006) ont montré des diminutions locales dans le volume des matières blanche et grise dans les régions sous-corticales.
Ces trois études en VBM rapportent aussi des réductions du volume de matière grise dans les régions thalamiques antérieures. De plus, les résultats d’études de Betting (2006) chez l’adulte mettent en évidence l’existence de patrons d’anormalités corticales différents dans les épilepsies idiopathiques généralisées. Ainsi, ces études ne concordent pas, mais elles partagent un point commun: les anormalités se situent dans le thalamus antérieur et médian, une région fortement connectée avec le cortex préfrontal via la radiation thalamique antérieure (Fuster, 2002; Mori et al., 2002).
De plus, des travaux de recherche très récents ont investigué les caractéristiques de la matière blanche retrouvées chez les enfants ayant une EPCT en imagerie de diffusion. Kim et al. (2014) ont mis en évidence des valeurs de diffusivité axiale (AD) et moyenne (MD) plus élevées dans le faisceau longitudinal supérieur gauche, dans la partie rétrolenticulaire de la capsule interne, dans la radiation thalamique postérieure, dans le
striatum sagittal et dans le corps du corps calleux chez les enfants ayant une EPCT. De faibles performances au niveau du QI verbal et de la vitesse de traitement étaient corrélées avec une augmentation de diffusivité axiale dans le faisceau fronto-occipital supérieur gauche. De plus, une diminution de FA a aussi été retrouvée dans le splenium du corps calleux chez les enfants ayant un QI verbal faible.
Dans une étude récente réalisée en imagerie de diffusion, Ciumas et al. (2014) ont démontré une diminution de l’anisotropie fractionnelle (FA) et une augmentation de la diffusivité moyenne chez les patients, le plus souvent dans l’hémisphère ipsilateral au foyer épileptique et majoritairement dans les régions pré- et post-centrales. Par ailleurs, ils ont aussi mis en évidence une corrélation négative entre la diminution en FA et la durée de l’épilepsie dans le gyrus précentral de manière bilatérale et dans le gyrus post-central gauche. Dans une étude utilisant la méthode « tract-based spatial statistics » (tbss; Smith et al., 2006), Xiao et al. (2014) rapportent des anomalies de la matière blanche plus diffuses dans l’hémisphère ipsilatéral au foyer épileptique. En comparant les patients versus les enfants du groupe contrôle, sans tenir compte de la localisation du foyer épileptique, ces auteurs rapportent une diminution de FA dans le corps et le splenium du corps calleux, dans le forceps majeur et mineur, dans le faisceau longitudinal supérieur bilatéral, dans le faisceau fronto-occipital supérieur bilatéral, dans le gyrus cingulaire bilatéral, dans la radiation thalamique antérieur, dans le faisceau corticospinal et dans le faisceau longitudinal inférieur droit.
2. Les objectifs expérimentaux de la thèse
Étant donné la grande diversité des caractéristiques décrites chez ces enfants dans la littérature, il nous a semblé indispensable d’intégrer l’ensemble de ces résultats afin d’avoir une perception plus globale de ce syndrome. Notre premier article avait pour but de proposer un état des lieux des connaissances sur le fonctionnement cognitif et comportemental des enfants ayant une EPCT, ainsi que de comprendre l’influence des variables cliniques dans la cognition chez ces enfants. Cette recension des écrits de la littérature nous permet d’émettre cette hypothèse :
1) Les enfants ayant une EPCT présenteront un profil hétérogène de difficultés cognitives et comportementales.
Les résultats de ce travail seront présentés dans l’article suivant :
=> Malfait, D. & Lippé, S. (2011) Troubles cognitifs et comportementaux chez l’enfant ayant une épilepsie bénigne à pointes centro-temporales. Neuropsichologia Latinoamericana (3), 1, 47-57.
Actuellement, il n’existe pas d’épreuves adaptées aux enfants en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle s’intéressant à la compréhension de lecture de phrases. Étant donné que cette compétence est fréquemment requise dans la vie quotidienne de l’enfant, il nous a paru intéressant de développer une épreuve de compréhension langagière, adaptée à la population pédiatrique, qui puisse nous permettre de définir les régions cérébrales actives durant la réalisation d’une telle tâche chez des enfants sains âgés de 9 à 14 ans.
Considérant les études antérieures menées en lecture chez l’adulte et chez l’enfant, nous sommes en mesure de formuler les hypothèses suivantes :
1) Les réseaux cérébraux traditionnellement activés en compréhension de lecture, comme les régions de Broca et de Wernicke, seront activés chez les enfants.
2) Les variables neuropsychologiques et la performance à la tâche permettront de prédire l’activité cérébrale dans les régions activées au cours de la tâche en IRMf.
Les résultats seront présentés dans ce second article :
=> Malfait, D., Tucholka, A., Tremblay, J., Leroux, J-M.(✝), Lippé, S. (2014) Sentence-reading comprehension in children: an fMRI study (soumis) Brain and Language.
Nous avons constaté que les enfants ayant une EPCT présentent des difficultés langagières à l’oral et à l’écrit. De plus, l’activité épileptique est retrouvée dans les aires centrales et temporales du cerveau, incluant les régions impliquées dans la lecture et la compréhension. Ainsi, nous avons voulu investiguer l’organisation des réseaux cérébraux impliqués dans la réalisation d’une tâche de lecture et de compréhension de phrases chez ces enfants ayant une EPCT. Nous avons associé cette investigation en imagerie fonctionnelle à une évaluation cognitive exhaustive dans le but de pouvoir mieux caractériser notre groupe de patients. En réalisant cette étude combinée en neuropsychologie et en IRMf, ainsi qu’en tenant compte de la littérature, nous émettons les prédictions suivantes:
1) Les enfants épileptiques présenteront des faiblesses dans divers domaines cognitifs et particulièrement au niveau du langage.
2) Les patients dont l’épilepsie est apparue précocement dans leur développement présenteront davantage de difficultés sur le plan cognitif.
3) Les réseaux d’activations cérébrales diffèreront entre les enfants sains et les enfants épileptiques.
Dans ce troisième article, nous présenterons les résultats de cette étude :
=> Malfait, D., Tucholka, A., Mendizabal, S., Tremblay, J., Leroux, J-M.(✝), Poulin C., Oskoui M., Srour, M., Carmant, L.,Major, P., Lippé, S. (2014) fMRI brain response during sentence-reading comprehension in children with benign epilepsy with centrotemporal spikes (en révision) Epilepsy Research.
Les différentes recherches réalisées auprès de populations d’enfants épileptiques démontrent l’importance d’étudier les particularités anatomiques afin de mieux comprendre l’origine du trouble et les liens entre la neuroanatomie et les difficultés cognitives. Les nouvelles techniques d’acquisition et de traitement des données en imagerie cérébrale, notamment en imagerie pondérée en diffusion, permettent ainsi de mieux qualifier et quantifier les anomalies au niveau de la matière blanche. Dans ce quatrième article, notre but était de réaliser un travail d’intégration des diverses méthodes de traitement des données en imagerie pondérée en diffusion et d’exposer les applications de ces méthodes dans un contexte d’épilepsie pédiatrique. Les résultats de ce travail seront présentés dans l’article suivant :
=> Malfait, D., Tucholka, A., Lippé, S. (2013) Diffusion-weighted magnetic resonance imaging and pediatric epilepsy. Journal of Pediatric Epilepsy (2) 49–61.
Etant donné les hypothèses génétiques décrites en lien avec l’EPCT - sachant que certaines mutations pourraient engendrer des anomalies au niveau de la migration neuronale au cours du développement cérébral - il semble très intéressant d’étudier les spécificités structurelles des cerveaux des enfants ayant une épilepsie bénigne à pointes centro-temporales. Ainsi, nous avons réalisé des investigations de la matière grise et de la matière blanche à partir de données T1 et pondérées en diffusion, qui seront détaillées dans cette section. Considérant les données récentes de la littérature en imagerie cérébrale structurelle chez des enfants ayant des épilepsies idiopathiques en général, nos hypothèses sont les suivantes:
1) Des changements locaux au niveau du volume cortical seront retrouvés dans les cerveaux des enfants ayant une EPCT, en particulier dans les régions centrotemporales.
2) Les cerveaux d’enfants ayant une EPCT présenteront des anomalies diffuses au niveau de la matière blanche par rapport aux cerveaux d’enfants sains.
ARTICLE 1
Troubles cognitifs et comportementaux chez l’enfant ayant une
épilepsie bénigne à pointes centro-temporales
Troubles cognitifs et comportementaux chez l’enfant ayant une épilepsie
bénigne à pointes centro-temporales
Domitille Malfait
1,2& Sarah Lippé
1,21 Département de Psychologie, Université de Montréal, Canada. 2 Centre de Recherche, CHU Sainte Justine, Montréal, Canada.
Résumé
L’épilepsie Rolandique ou épilepsie bénigne à pointes centrotemporales est la forme la plus fréquente des épilepsies idiopathiques de l’enfance, dont les premières manifestations surviennent entre 3 et 13 ans. Le pronostic de ces patients est bon, en raison notamment de la rémission spontanée de cette épilepsie à l’adolescence. Toutefois, des études récentes suggèrent la présence de troubles spécifiques, durant la phase active du syndrome, dans les sphères cognitive, affective et comportementale. Les particularités neuropsychologiques rapportées concernent les sphères langagières et perceptuelles, les capacités mnésiques et attentionnelles. De plus, quelques auteurs mentionnent la persistance de certaines spécificités dans le traitement de l’information après la rémission complète de cette épilepsie chez les patients. Cette revue de la littérature a pour but de recenser et de classer les divers troubles cognitifs et affectifs rapportés par les études récentes s’intéressant aux conséquences de cette épilepsie bénigne. Des travaux investiguant la qualité de vie de ces enfants viennent compléter cette recension.
Mots-clés : Epilepsie bénigne à pointes centro-temporales; épilepsie Rolandique; cognition; déficits neuropsychologiques; comportement; qualité de vie.
Abstract
Benign Rolandic epilepsy is the most common form of idiopathic epilepsy in childhood. The onset is between 3 and 13 years old. These patients have a good prognosis, mainly because of a spontaneous remission in adolescence. However, recent studies indicate the presence of specific disabilities during the active phase of the syndrome on cognition, behavior and emotional control. Neuropsychological impairments affect language, perception, attention and memory. Moreover, a few studies show that some peculiarities in information processing persist in these patients after complete remission of the epilepsy. The aim of this literature review is to identify and classify the various cognitive and affective difficulties, which are associated with this epilepsy. Research investigating quality of life are also reported in order to complete this review.
Keywords : Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes; Rolandic epilepsy; cognition; neuropsychological impairments; behavior; quality of life.
Introduction
L’épilepsie est une maladie ayant un spectre de sévérité très large. Quelques individus ne subiront qu’un nombre minimal de crises alors que d’autres auront de nombreuses crises, incontrôlables par la médication. La prévalence de l’épilepsie est très élevée chez l’enfant et les pronostics neurologiques et neuropsychologiques varient en fonction du type d’épilepsie. Les études à grandes cohortes qui incluent plusieurs types d’épilepsies tendent à montrer que la sévérité des troubles cognitifs est fonction du nombre de crises subies par les enfants, de la présence de lésions cérébrales visibles à l’imagerie par résonance magnétique et de la prise de plusieurs médications anti-convulsivantes (Fastenau et al. 2009). Toutefois, certaines études ont montré la présence de troubles cognitifs au moment du diagnostic (Kolk, Beilmann, Tomberg, Napa & Talvik, 2001 ; Oostrom, Smeets-Schouten, Kruitwagen, Peters & Jennekens-Schinkel, 2003) et avant le diagnostic (Hermann, Jones, Sheth & Seidenberg, 2007). Les études récentes suggèrent que les troubles neuropsychologiques sont co-morbides à l’épilepsie et que le contrôle des crises n’est pas seul garant du pronostic neuropsychologique.
Certaines épilepsies sont considérées bénignes car les enfants vivent une rémission spontanée de leurs crises au cours de l’adolescence. Toutefois, chez les neuropsychologues, le terme bénin est contesté car ces enfants présentent souvent des atteintes cognitives, qui, selon quelques études, pourraient être maintenues après la rémission (Ay et al. 2009 ; Titomanlio, Romano, Romagnuolo & Del Giudice, 2003). Malheureusement, les données de suivis neuropsychologiques de ces enfants ne convergent pas toujours. Dans ce contexte, nous révisons les études publiées entre 1975 et 2010 (voir Tableau 1) s’étant intéressées à
l’un des syndromes épileptiques le plus commun de l’enfance, l’épilepsie à pointes centro-temporales (ou Rolandique) afin de clarifier la symptomatologie cognitive de ces enfants.
1. L’épilepsie bénigne à pointes centro-temporales
1.1 Définition
Les épilepsies bénignes de l’enfance ont été décrites et classifiées en 1989 par la ILAE (« International League Against Epilepsy »). Ces syndromes épileptiques idiopathiques sont âge-dépendants. L’épilepsie à pointes centro-temporales (EPCT) se caractérise par des crises focales, brèves et peu fréquentes, sans lésion anatomique significative (Beaumanoir, Ballis, Varfis & Ansari, 1974 ; Blom, Heijbel & Bergfors, 1972). Ce syndrome apparait traditionnellement en l’absence de déficits neurologiques, chez des enfants âgés de 3 à 13 ans, le plus fréquemment autour de 9-10 ans. Durant la phase active de ce syndrome, seuls certains enfants recevront une médication en raison de la sévérité de leurs crises. La rémission spontanée de ce syndrome survient autour de l’âge de 15 ans (Gobbi, Boni & Filippini, 2006 ; Loiseau, Duche, Cordova, Dartigues & Cohadon, 1988). Plus précisément, selon une méta-analyse de Bouma et ses collaborateurs (1997), 92% des enfants guérissent à l’âge de 12 ans et 99,8% guérissent avant l’âge de 18 ans. Sa prévalence varie entre 8 et 23% des différentes formes d’épilepsie de l’enfant (Lindgren, Kihlgren, Melin, Croona, Lundberg & Eeg-Olofsson, 2004). Il s’agit d’un syndrome idiopathique dont une prédisposition génétique est proposée (Lerman et Kivity, 1975 ; Wirrell, 1998).
