Les traitements de la ménopause : données récentes

HAL Id: dumas-01895002

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01895002

Submitted on 15 Oct 2018

HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Les traitements de la ménopause : données récentes

Nathalie Bisilliat-Vincendaz

To cite this version:

Nathalie Bisilliat-Vincendaz. Les traitements de la ménopause : données récentes. Sciences pharma-ceutiques. 1995. �dumas-01895002�

AVERTISSEMENT

Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le

jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la

communauté universitaire élargie.

Il n’a pas été réévalué depuis la date de soutenance.

Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci

implique une obligation de citation et de référencement

lors de l’utilisation de ce document.

D’autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite

encourt une poursuite pénale.

Contact au SID de Grenoble :

bump-theses@univ-grenoble-alpes.fr

LIENS

LIENS

Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4

Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10

http://www.cfcopies.com/juridique/droit-auteur

11111111111111111111111111111

D 115 017097 0

UNIVERSITÉ Joseph FOURIER • GRENOBLE 1

Sciences Technologie Médecine

U.F.R. de PHARMACIE

Domaine de la Merci - LA TRONCHE

Année: 1995

N° D'ordre :

1-

O

St

LES TRAITEMENTS DE LA MÉNOPAUSE :

Par:

Données récentes

THESE

Présentée

à

l'Université Joseph FOURIER - GRENOBLE 1 pour obtenir le grade de : DOCTEUR EN PHARMACIE

Melle BISILLIAT-VINCENDAZ Nathalie

Cette thèse sera soutenue publiquement le 18 Décembre 1995

Devant: Madame le Professeur A.M. ROUSSEL - Président du Jury Madame le Professeur M. BOITARD '."Membre du Jury Monsieur P. ZAKAR - Membre du Jury

. I

A NOTRE PRESIDENT DE THESE

Mme le Professeur AM ROUSSEL Professeur de Biochimie

Nous vous remercions d'avoir accepté de présider cette thèse.

3

-A NOTRE M-AITRE DE THESE Mme Je Professeur M. BOITARD Professeur de Physiologie et d'Anatomie

Nous vous remercions d'avoir dirigé ce travail

Nous tenons à vous exprimer notre reconnaissance pour votre

disponibilité d'écoute et pour les conseils que vous nous avez donnés tout au long de l'exécution de cette thèse.

A NOTRE JURY DE THESE

MrP.ZAKAR

Pharmacien d'Officine et Maître de stage

Nous vous remercions d'avoir accepté de juger ce travail.

5

-Je remercie du fond du coeur mes parents, qui m'ont soutenu tout au long de ces études et lors de l'exécution de cette thèse.

Je tiens à remercier Jean Marc, mon ami, qui a su me supporter durant tous ces mois de travail .•. Je remercie également Linda et Anne Marie, sans qui ce travail n'aurait pu prendre forme. A toute ma famille, mes amis ...

INTRODUCTION PHYSIOLOGIE DE LA MENOPAUSE

I. Définition

I.1.

La périménopause

I.

2. La postménopause

.niAli

...

.

ménopause confirmée

.

.

...

I. 3.

La ménopause précoce

...

II. DiaÇJnostic

,

.

,

p

p

p

II.l. La

perimenopause ... p

II.2. La ménopause confirmée ... p

POURQUOI TRAITER ?

I. La

périméno~ause

14

15

15

17

18

I.l. Les conséquences du déséquilibre hormonal ... p 21

I.1.1. Le syndrôme prémenstruel

I.1.2. Les bouffées de chaleur

I.1.3. La mastodynie

I.1.4. Les troubles psychologiques

II. La ménopause

II.1. Les conséquences

à

court terme ... p 22

II.1.1. Les bouffées de chaleur

II.1.2. Les troubles neuropsychiques

II.1.3. La prise de poids

II.2. Les conséquences

à

moyen terme ... p 24

II.2.1. Les troubles génitourinaires

- la pathologie vulve-vaginale

- la pathologie urinaire

II.2.2. Le vieillissement cutané

- le vieillissement intrinsèque

- le vieillissement extrinsèque

II.2.3. Les phanères

II.3. Les conséquences

à

long terme .•... p 27

II.3.1. L'ostéoporose

7

-II.3.1.1. La dynamique osseuse

II.3.1.2. Evolution de la masse osseuse

II.3.1.3. L'ostéoporose postménopausique

*

Les facteurs de risque génétiques

*

Les facteurs de risque nutritionnels

*

Les facteurs de risque médicamentaux

II.3.2. Les complications cardiovasculaires

II.3.2.1. Bilan lipidique

II.3.2.2. Facteurs de l'hémostase

II.3.2.3. Métabolisme glucidique

II.3.2.4. Incidence des maladies cardiovasculaires

LES MOLECULES UTILISEES PANS LE TRAITJ!AMENT BQRMONAL

I. Les estrogènes

I .1. Historique ... p 36

I.2. La classification chimique ... p 36

I.2.1. Les estrogènes naturels

I.2.2. Les estrogènes semi-naturels

I.2.3. Les estrogènes de synthèse

I.3. Transport ... p 39

I.4. Métabolisme et élimination ...•.... p 39

I. 5. Mode d'action des estrogènes ...•... p 4 0

I.6. Actions des estrogènes sur les différents

métabolismes: ... p 4 0

I.6.1. Estrogènes et métabolisme lipidique

I.6.2. Estrogènes et métabolisme glucidique

I.6.3. Estrogènes et système vasculaire

I.6.4. Estrogènes et métabolisme osseux

I.7. Les différentes voies d'administration des

estrogènes: ... • ... p 4 8

I.7.1. La voie orale

I.7.2. La voie cutanée

- la voie percutanée

- la voie transcutanée

I.7.3. La voie vaginale

I.7.4. Autres voies d'administration

II. Les progestatifs

II.1. La classification chimique ...• p 55

II.1.1. La progestérone naturelle

II.1.2. Les progestatifs de synthèse

II. 2. Transport et métabolisme ... p 56

II.2.1. Liaison aux protéines

II.3. Actions des progestatifs sur différents

métabolismes ... p 56

II.3.1. Progestatifs et métabolisme lipidique

II.3.1.1. Les progestatifs pregnane

II.3.1.2. Les progestatifs 19 norstéroides

II.3.2. Progestatifs et métabolisme glucidique

II.3.3. Progestatifs et systèmes vasculaire

II.3.4. Progestatifs et métabolisme osseux

II.4. Pourquoi associer progestatifs et

estrogènes ... p 60

II.5. Bénéfices du traitement progestatif associé

aux estrogènes ... p 62

II.6. Les voies d'administration des progestatifs .. p 63

II.6.1. La voie orale

II.6.1.1. La progestérone naturelle

II.6.1.2. Les progestatifs de synthèse

II.6.2. Autres voies d'administration

II.6.2.1. La forme injectable

II.6.2.2. La forme locale

II. 7. Indications des progestatifs ... p 64

II.7.1. La périménopause

II.7.2. La ménopause

CONDUITE DU TRAITEMENT HORMONAL

I. Qui traiter

?

I.1. Les femmes ayant une ménopause bien tolérée ... p 66

I.2. Cas d'une ménopause mal tolérée ou

à

risques .... p 66

I.2.1. Les ménopauses précoces

I.2.2. Présence de troubles fonctionnels

I.2.3. Les femmes

à

risque ostéoporotique

I.3. Les contre-indications au traitement ... p 67

I.3.1. Les contre-indications absolues

I.3.2. Les contre-indications relatives

I.3.3. Les pathologies non contre-indiquées

II. Mise en place du traitement

II.1. A la périménopause ...•..•. p 71

II.1.1. Instauration du traitement

II.1.2. Le choix du progestatif

II.1.3. Les schémas thérapeutiques

II.1.4. Les effets indésirables des progestatifs

II.1.5. Les contre-indications aux progestatifs

II. 2. A la ménopause ... p 73

9

-II.2.2. Le choix des hormones

II.2.3. Schémas de traitement

II.2.3.1. Traitement séquentiel

II.2.3.2. Traitement continu

II.2.3.3. Autres traitements

III. Surveillance du traitement

III .1. Après 3 mois de traitement ... p 82

III. 2. Après 6 mois ... p 82

III. 3. Après 12 mois ... p 83

III.4. Les examens pratiqués ... p 83

III.4.1. Le frottis cervicovaginal

III.4.2. La mammographie

III.4.3. L'investigation endométriale

III.4.4. L'ostéodensitométrie

IV. Observance du traitement

IV.1. Les données actuelles ...• p 85

IV.2. Comment améliorer l'observance ...• p 86

IV.2.1. Le rôle du médecin

IV.2.2. La diversité des médicaments

IV.2.3. Le rôle du pharmacien

BKNEFICE;S / RISQUES DU TRAITEMENT HORMONAL

I. Les bénéfices d'une hormonothérapie

I. 1. A court et

à

moyen terme ... p 92

I.1.1. Au sujet de l'incontinence féminine

I.1.2. Amélioration de la trophicité vaginale

I.1.3. Amélioration de la qualité de la peau et des

phanères

I.1.4. Amélioration de la qualité de vie

I.2. Bénéfices

à

long terme ... p 96

I.2.1. Prévention de l'ostéoporose

I.2.1.1. Le coût d'une ostéoporose non traitée

I.2.1.2. Les études épidémiologiques

I.2.1.3. Détermination de la dose minimale

efficace

I.2.1.4. Instauration du traitement

I.2.1.5. La durée du traitement

I.2.2. Rôle des estrogènes sur l'ostéoporose installée

I.2.3. Rôle des estrogènes dans la prévention

cardio-vasculaire

I.2.3.1. Le risque vasculaire

à

la ménopause

I.2.3.2. L'influence des estrogènes

- sur les paramètres lipidiques

- sur la paroi vasculaire

I.2.3.3. Etudes angiographiques

I.2.3.4. Etudes épidémiologiques

I.2.3.5. Progestatifs et prévention

cardio-vasculaire

II. Les risques d'une hormonothérapie

II.1. Cancer de l'endomètre ... p 114

II.2. Cancer du sein ... p 115

II.2.1. Epidémiologie

II.2.2. Physiopathologie

II.2.3. Etudes épidémiologiques

II.2.3.1. Le risque de cancer du sein est accru

II.2.3.2. Le risque du cancer du sein est diminué

II.2.3.3. Modification du risque relatif selon les

facteurs de risques

- Antécédents familiaux de cancer du sein

- Antécédent personnel de mastopathie bénigne

II.2.3.4. La métaanalyse de Dupont et Page

II.2.3.5. La métaanalyse de Steinberg

LES TBAITEHENTS NON HORMONAUX

I. Le traitement des troubles vasomoteurs

I.1. Les molécules anti-dopaminergiques ... p 124

I.2. Les molécules actives sur le système

noradrénergique ... p 125 I.3. Le proxibarbal ... p 125 I.4. La B alanine ... p 126

II. Le traitement homéopathique

II.1. Les deux grands remèdes de fond ...•...•. p 127

- Lachesis

- Sepia

II.2. Les traitements symptomatiques ...••....•. p 128

II.2.1. Les bouffées de chaleur

II.2.2. Les troubles psychiques

II.2.3. Les troubles des règles

III. Le traitement phytothérapique

11

-III.2. Les veinotoniques ... p 131

III.3. Les perspectives dans le domaine de la

phytothérapie ...•... p 131

IV. Les compléments nutritionnels

- Oligobs MR ... p 133

- A Zinc ménopauseR ... p 133

Menobiol R ... p 134

V. Prévention de l'ostéoporose

V.1. Rôle du calcium dans la prise en charge de la

prévention fracturaire ... p 135

V.1.1. Prévention primaire

V.1.2. Prévention secondaire

V.1.2.1. Le bénéfice d'un apport calcique est-il

constant

?

V.2. Les mesures hygiénodiététiques ... p 138

V.2.1. L'exercice physique

V.2.2. Le tabac

V.2.3. L'alcool

V.2.4. Le café

V.3. Les perspectives dans la prévention de l'ostéoporose

postménopausique o • " • o o o o • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • p 139

V.3.1. La calcitonine

VI. Traitements de l'ostéoporose postménopausique établie

VI.l. Les biphosphonates ...•...•... p 141

VI . 2 . Le f 1 uor . . . p 141

VII. Hygiène de vie de la femme ménopausée

VII .1. Alimentation ... p 143

VII.2. Activité physique ...•... p 143

VII. 3. Tabagisme ... p 143 VII.4. Sommeil ... p 144

CONCLUSION

INTRODUCTION

Chaque année, en France, environ 300 000 femmes atteignent l'âge de la ménopause.

Au total , notre pays compte 8 500 000 femmes ménopausées et

2 500 000 qui sont en préménopause : soit 11 millions de femmes concernées

De même, lorsque la femme atteint la cinquantaine, elle peut espérer profiter encore du tiers de sa vie.

La femme ménopausée est donc actuellement une personne en pleine maturité. Elle travaille , voyage , a une activité sexuelle et se trouve également libérée de l'éducation des enfants.

Il semble logique de lui offrir les meilleures possibles, ce qui sous-entend supprimer contemporains de la ménopause et préserver le vue de limiter les risques d'ostéoporose. (5)

conditions de vie les symptômes capital osseux en

13

-Physiologie de la

_,

I ) DEFINITION

Le terme "ménopause" est assez récent puisqu'il date de 1823. Ethymologiquement, il signifie cessation des règles. (83)

Cet état physiologique se divise en deux stades: périménopause

- post ménopause ( ménopause confirmée ) I.1 LA PERI:MENOPAUSE

Elle représente une période de transition de la vie génitale féminine au cours de laquelle la fonction exocrine ovarienne s'éteint progressivement du fait de l'épuisement du capital folliculaire. (82)

En effet, ce capital passe de 400 000 au moment de la puberté à 10 000 chez une femme de quarante ans.

Le déclin des follicules va donner des irrégularités menstruelles à type de dysovulation voire anovulation .

En effet, l'extinction folliculaire entraîne une augmentation progressive des gonadotrophines : essentiellement la FSH.

Celle-ci induit:

- une accélération de la maturation des follicules ( de mauvaise qualité ) avec un raccourcissement de la phase

folliculaire.

un taux d'estradiol souvent élevé mais avec un pic adapté, entraînant un pic de LH peu ample, responsable d'une

dysovulation ainsi que d'un corps jaune de mauvaise qualité.

Cette hyperestrogénie relative contraste avec un déficit en progestérone responsable d'une insuffisance lutéale dont la phase est limitée à 10-12 jours.

On a donc , au départ , un raccourcissement des cycles , aux dépens de la phase folliculaire avec persistance d'une ovulation et d'une phase lutéale de durée normale.

Dans un deuxième temps , des cycles courts alternent avec des cycles longs ; l'ovulation étant le plus souvent retardée avec une phase lutéale courte.

Puis les ovulations se raréfient et disparaissent.

La durée de la périménopause peut , dans certains cas , être seulement de quelques mois mais peut également débuter 8 à 10 ans avant la ménopause.

15

-I.2 LA PQST MENOPAUSE

=

MENOPAUSE CONFIRMEE

Ce stade correspond gonadotrophines qui menstruations.

à la perte

se traduit de la réponse par l'arrêt La disparition des follicules entraîne :

ovarienne définitif

- une diminution globale des sécrétions ovariennes. - une disparition de l'inhibine d'où une élévation de

FSH ( X 10) et de LH (X 2-3 ) .

aux des

- une hypersécrétion de LH-RH par perte de rétrocontrôle. (15)

Au niveau hormonal , on assiste aux modifications suivantes - la progestérone demeure à un taux très faible. - la concentration sérique d'estradiol est effondrée

( taux inférieur à 50pg/ml ) .

- l'estrone est alors l'estrogène principal.

En effet , celui-ci provient de l'aromatisation extra glandulaire des androgènes , principalement de la 4

androstènedione dont l'origine est surtout surrénalienne.

Ce pouvoir d'aromatisation du foie et des tissus adipeux augmente avec l'âge et le poids de la femme.

Il existe également une perturbation des neurotransmetteurs cérébraux responsables de troubles psychiques et un dysfonctionnement de la thermorégulation. (53)

I.3 LA :MENOPAUSE PRECOCE

Il faut rappeler que celle-ci concerne

population féminine. environ 4% de la On parle de ménopause précoce lorsque la défaillance ovarienne permanente survient avant quarante ans.

Cette précocité peut être dûe à :

un déficit primaire du capital ovocytaire.

- une dysplasie ou dysgénésie ovarienne avec caryotype normal ou mosaïque.

Il faut donc noter qu'il existerait des formes familiales héréditaires.

Au delà d'une ménopause précoce naturelle , ilexiste des cas dits iatrogènes.

Ces ménopauses ''artificielles"peuvent être dües à une castration, une radiothérapie ou une chimiothérapie ( en particulier avec le busulfan : MISULBANR , le chlorambucil CHLORAMINOPHENER , le

~ op ami e : ENDOXANR ). ,!

Ilfaut néanmoins préciser que dans lecadre d'une chimiothérapie , cet état dépend de la dose utilisée et de la richesse initiale du capital folliculaire de lafemme traitée.

Une aménorrhée induite de cette façon peut n'être , heureusement, que momentanée. (75)

-17

-II)DIAGNOSTIC

II.lLA PERIMENOPAUSE

L'âge de survenue de la périménopause se situe autour de la quarantaine .

A ce stade , les troubles des règles prédominent : perm~norr ée

spanioménorrhée , ménorragies ou métrorragies .

Ces modifications peuvent alterner chez une même femme et donner des cycles complètement anarchiques .

Des bouffées de chaleur et des sudations nocturnes peuvent apparaître , le plus souvent de façon intermittente , coïncidant généralement avec lespériodes d'absence de règles .

Ces manifestations cliniques , en particulier l'aménorrhée , vont amener lafemme à consulter .

Le médecin devra , alors , établir un diagnostic différentiel de l'aménorrhée Ildevra , en particulier , écarter l'éventualité d'une grossesse surtout si la contraception n'est plus très bien assurée .

Ildevra tenir compte du traitement de lapatiente ; notamment de la prise de neuroleptiques dont un des effets secondaires est l'arrêtdes menstruations .

Les dosages hormonaux sont à ce stade fluctuants , voire normaux avec , néanmoins , une progestéronémie faible en deuxième partie du cycle . Ilsne sont donc pas représentatifs .

Par contre , une biopsie endométriale peut renseigner sur ledegré d'insuffisance lutéale et d'hyperplasie de l'endomètre consécutif à l'hyperestrogénie relative Ce geste médical invasif , n'est pas pratiqué de façon courante .

Le médecin a lapossibilité d'effectuer un testaux progestatifs qui consisteà administrer de l'acétatede chlormadifpne à ladose quotidienne de 10mg pendant 10 jours .

La survenue des règles , à l'arrêt du traitement traduit la persistance d'une sécrétion estrogénique suffisante , qui a permis le développement de 1 'endomètre ; ce fait est caractéristique du stade de lapériménopause . (31)

.I.L..2. LA MENOPAUSE CONFIRMEE

Si l'âge de la puberté s'est nettement abaissé depuis quelques décennies , l'âge de la ménopause , lui , ne montre un recul que de trois à quatre ans .

Actuellement , il se si tue entre 4 8 et 52 ans. Néanmoins de nombreux facteurs influent sur ces chiffres .

-La ménopause serait plus précoce chez les nullipares .

-Elle est plus tardive chez les femmes restant au foyer ; ces dernières ayant eu une ultime grossesse avant 30 ans .

-La ménopause survient à peu près au même âge chez la mère et ses filles .

-Les nordiques ont une ménopause plus tardive que les méditerranéenes . (14)

-L'âge de survenue ne serait influencé ni par l'âge de la puberté, ni par ·l'utilisation antérieure et prolongée des contraceptifs oraux .

-L'existence d'un fibrome retarderait la survenue de la ménopause . (27)

-L'instauration de la ménopause serait liée au statut nutritionnel:

des femmes souffrant de malnutrition , par exemple en Nouvelle Guinée , ont eu leur ménopause quatre ans plus tôt que les femmes non malnutries .

Ces femmes malnutries avaient un poids et une taille inférieurs aux autres .

Selon certaines études , le tabac influerait également sur l'âge de la ménopause ; les femmes qui fument ont , en général , une ménopause avancée de 18 mois à 2 ans , environ , par rapport aux non fumeuses .

Le mécanisme de ce phénomène est encore mal élucidé , mais il pourrait s'expliquer , en partie , par l'effet antiestrogène de la fumée de cigarette .

On a constaté que les composants de cette fumée , notamment les hydrocarbures aromatiques peuvent accélérer 1 'âge des oocytes

• ( 38)

Le diagnostic de la ménopause confirmée est posé lorsque l'aménorrhée dure plus d'un an.

Celle-ci est un signe clinique essentiel de la ménopause , surtout si cette dernière est accompagnée de bouffées de chaleur fréquentes .

Néanmoins , dans les cas litigieux , le médecin peut procéder à

des dosages hormonaux qui permettront de poser le diagnostic de défaillance ovarienne primitive .

19

-Les dosages plasmatiques des gonadotrophines FSH et LH sont

réalisés par des méthodes immunoradiométriques en phase solide

Elles ont pour avantage une grande sensibilité et spécificité.

Quant aux stéroïdes plasmatiques , ils sont dosés par une

technique radioimmunologique par compétition , plus sensible

compte tenu

des très faibles taux rencontrés chez la femme

ménopausée.

CYCLES NORMAUX

MENOPAUSE CONFIRMEE

FSH mUI/ml

1 à

6

>

25

LH mUI/ml

1 à

6

_>

12

ESTRADIOL pg/ml

30

à

230

<30

ESTRONE pg/ml

10

à

160

< 60

PROGESTERONE ng/ml

_>

5

=

0

Ces dosages peuvent être associés au même test

à

la progestérone

d'une durée de 10 jours , comme nous l'avons vu pour le diagnostic

de la périménopause .

Dans ce cas , le test est négatif et confirme l'hypoestrogénie

En cas de doute , il est demandé d'effectuer 3 tests successifs

à

un mois d'intervalle .

Il faut noter que chez une femme utilisant des contraceptifs

oraux, le dosage d' estradiol et de FSH sera effectué après un

arrêt de la contraception d'au moins quatre semaines . (4)

21

-I ) LA PERIMENOPAUSE

Cette phase constitue une période critique pour les organes cibles des stéroïdes ovariens

Le déséquilibre estroprogestatif, aux dépens de la progestérone, va favoriser oedème et hyperplasie au niveau des tissus cibles de ces hormones. (53)

I.1 LES CONSEQUENCES DU DESEQUILIBRE HORMONAL

I.1.1 le syndrome prémenstruel: Ce syndrome peut apparaître à la s'il existait précédemment .

Les signes cliniques associent généralisé avec prise de poids oedème des membres inférieurs .

périménopause une sensation un gonflement ou s'amplifier de gonflement abdominal avec Ces troubles se limitent

l'apparition des règles . Dans certains cas, ils entraînant, de ce fait, un

généralement aux 48 heures précédant peuvent apparaître 15 jours avant, handicap non négligeable .

I.1.2 Les bouffées de chaleur;

Elles sont moins fréquentes que lors de la ménopause confirmée mais elles existent également à cette période .

I.1.3 La mastodynie:

Il s'agit d'une tension douloureuse des seins qui reflète l'oedème tissulaire et l'hyperplasie du tissu conjonctif .

Celà signe l'insuffisance lutéale, au niveau du récepteur mammaire .

X.1.4 Les troubles psychologiques:

la périménopause peut entraîner des troubles du caractère à type d'anxiété, de dépression, qui ne sont pas étrangers à la situation de déséquilibre hormonal subit par la femme entrant dans une période de transition génitale . (82)

II) LA MENOPAUSE

La ménopause marque une étape obligatoire dans la vie d'une femme. Ce stade était, encore récemment, considéré comme un changement physiologique normal et la tendance était de laisser faire la nature.

Les femmes se verront, ainsi, soumises à une quarantaine d'années de privation hormonale.

Il est certain, aujourd'hui, que compte tenu des bouleversements métaboliques observés lors de la ménopause et de ses conséquences parfois graves, celle-ci doit être prise médicalement au sérieux. Considérons, en premier lieu, la chronologie de ses effets.

II.1 LES CONSEQUENCES A CQURT TERNE: II.1.1 Les bouffées

de

chaleur

Il est difficile d'aborder la ménopause sans parler des bouffées de chaleur.

En effet,

désagréments. 70 à

80%

des femmes ménopausées subissent ces Un an après le début de la

plaignent encore et il faut perdurer 5 à 10 ans chez 20% des

ménopause, souligner femmes.

82%

que celles-ci peuvent des femmes s'en L'intensité n'est pas la même pour toutes. Elles peuvent passer inaperçues ou devenir très incommodantes, voire être un véritable handicap dans la vie professionnelle et affective.

La sensation de chaleur est, d'abord, localisée au niveau de la face et du cou puis s'étend vers le thorax, les épaules et peut se généraliser.

Une hypersudation très gênante peut y être associée, ainsi que des accélérations cardiaques, sans modification notable de la tension artérielle. (21)

Ces bouffées de chaleur peuvent donc être très invalidantes dans la journée mais également la nuit: la brutalité et la fréquence des apparitions entraînent, parfois, des insomnies.

La durée de ces bouffées de chaleur s'échelonne de quelques secondes à quelques minutes.

Du point de vue pathogénique, ces bouffées de chaleur sont causées par une carence estrogénique; celle-ci entraîne une augmentation du tonus noradrénergique ( il existe des récepteurs aux ,estrogènes sur les neurones noradrénergiques ) . Cette élévation est responsable d'une perturbation de la thermorégulation. (22)

On note que les bouffées de chaleur sont d'autant plus importantes que la ménopause est précoce.

Tableau 2-1 Nature et fréquence des troubles fonctionnels Troubles Bouffée de chaleur Etat dépressif Sueurs Insomnies Atrophies vaginales . Asthénie céphalées Nervosité

Modification des cheveux Modification de la peau Modification du poids Aucun signe fonctionel

Kaufman[26] n=200 67.00% 38.50% 31.00% 26.00% 20.00% 18.50% 11.00% 6.50% 6.00% International Health Foundation 543 n=2000 55.00% 30.00% 39.00% 32.00% 43.00% 38.00% 41.00% 60.00% 14.00%

II.1.2 Les troubles neuropsycbiques:

Ces manifestations de type fatigue, irritabilité, dépression, sont observées chez près de un tiers des femmes ménopausées.

Néanmoins, le pic de la dépression féminine ne se situe pas autour de 50 ans.

Les perturbations hormonales de cette période peuvent être retrouvées comme un facteur fragilisant, déstabilisant, pouvant démasquer certains troubles de 1 'humeur plus ou moins compensés jusque là.

Quelles que soient les hypothèses retenues, l'expérience du clinicien confirme la réalité du lien entre troubles thymiques et ménopause.

Les médecins rapportent des associations de troubles anxieux, de plaintes somatiques multiples à une symptômatologie dépressive, le plus souvent modérée. (10)

L'incidence de ces troubles varie selon le pays, le milieu socioéconomique, ainsi que le statut social de la femme.

En effet, ces troubles atteindraient plus facilement les classes défavorisées et les femmes au foyer; celles ci ayant tout le loisir de ressasser leurs problèmes autant physiques que psychiques.

Une étude multicentrique de International Health Foundation a montré que ces symptômes psychologiques étaient perçus par 30 à

40% des femmes.

Ces troubles seraient considérés, par 70% d'entre elles, comme le principal désagrément de la ménopause.

La pathogénie des troubles psychiques serait d'origine multifactorielle : endocrinienne et psychologique.

Ces désordres affectifs pourraient être induits par une altération des amines cérébrales, sous l'influence des variations des hormones stéroïdiennes, endogènes et exogènes. (22)

II.1.3 La prise de poids

Elle débute dès la périménopause. Entre 45 et 50 ans, une femme sur deux se plaint d'une prise de poids pouvant aller de 3 à 10 kilos.

Cette période n'est pas la seule à favoriser pondérale: la puberté, la pilule contraceptive, une hystérectomie totale entraînent souvent, poids. (25)

une augmentation la grossesse ou une prise de

Disparition des menstruations

nnée précédant

(-)ou suivant(+) -3 -2 -1 +1 +2

+

3

la ménopause

Modification des follicules

(résistance) FSH LH Estradiol Progestérone Fécondité

Bouffées de chaleur

• < ~ ~

-Sécheresse du vagin

Symptômes psychologiques

Ostéoporose

Représentation schématique de certaines caractéristiques cliniques

II.2 LES CONSEQUENCES A MOYEN TERME: II.2.1 Les troubles génito-urinaires:

*

La pathologie vulvo vaginale:

L'extinction de l'activité ovarienne entraîne une carence estrogénique au niveau des organes cibles.

Or le vagin comporte de nombreux récepteurs aux estrogènes.

Par contre, la vulve est plus réceptive aux androgènes; ce qui explique que les effets de la carence hormonale seront moins nets

à son niveau.

L'atrophie vaginale va précéder la sécheresse vulvovaginale.

Les sécrétions, au niveau du vagin, vont disparaître, d'où un défaut de lubrification.

La muqueuse amincie aura tendance à saigner lors des rapports sexuels ou d'exploration gynécologique.

L'épithélium se modifie avec la disparition des cellules glycogèniques.

La flore acidogène qui protégeait la muqueuse va disparaître et l'épithélium est alors exposé à des infections variées de type vaginite atrophique dûe à des bactéries pathogènes, souvent d'origine intestinale. (22)

Grâce à ce PH alcalin, on n'observera plus, après la ménopause, ni infection à trichomonas, ni candidose vaginale.

La vulve devient sèche. La muqueuse pâlit. Les lèvres tendent à

s'effacer et à s'amincir. L'orifice vulvaire rétrécit.

Cette atrophie sera variable d'une femme à 1 'autre et d'autant plus lente à apparaître que celle ci est multipare et conserve des rapports sexuels. (21)

La sécheresse vulvovaginale va entraîner des troubles dans la vie sexuelle des femmes ménopausées.

En effet, les rapports deviennent douloureux du fait de la dyspareunie.

On observe une diminution de la libido chez deux femmes sur trois, dans l'année qui suit l'arrêt des menstruations. Cette baisse serait directement liée à la carence ovarienne qui porte, non seulement sur les hormones féminines mais aussi sur les androgènes ovariens.

25

-*

La pathologie urinaire:

La ménopause s'accompagne très souvent de troubles de la statique pelvienne et de troubles urinaires.

En effet, d'après les statistiques de Brookehust, faites récemment, 57% des femmes de 45 à 64 ans sont atteintes d'une incontinence d'effort: celle-ci est consécutive à la ptose du col vésical qui quitte progressivement l'enceinte de pression abdominopelvienne.

Les tractus génital et urinaire sont intimement liés.

La modification anatomique de l'un affecte nécessairement la fonction de l'autre.

Les deux systèmes ayant une origine embryonnaire commune ( donc une similitude cyto-histologique ), sont affectés, de la même façon, par la carence hormonale; ils subissent une diminution du taux de cellules superficielles de 35 à 85 % .

L'urêtre et le trigone sont riches en récepteurs estrogèniques

La sous muqueuse urêtrale est vascularisée par de riches plexus vasculaires qui sont sous l'influence des hormones stéroïdiennes. Après la ménopause, on observe une diminution du nombre et du

calibre de ces vaisseaux. Or ceux-ci contribuent, pour un tiers, au maintien de la pression dans l'urêtre.

Le détrusor est innervé par des fibres cholinergiques. Or, ce sont les estrogènes qui potentialisent la réponse contractile des agonistes muscariniques.

On assiste donc à une incontinence urinaire fréquente chez la femme ménopausée.

Il existe, également, une recrudescence des cystites, compte tenu de l'importance du cycle infectieux génito-urinaire de la femme. En effet, c'est au niveau vaginal que se décide la prolifération éventuelle de germes: le vagin jouant un rôle bien plus important que celui de simple relais, entre le périnée et le tractus urétro-vésical.

Le taux d'infections récidivantes augmente de 2%, à chaque décade d'âge.

Souvent, la cystite se révèle par une pollakiurie extrême qui confine à l'incontinence, chez la femme ménopausée.

Néanmoins, la ménopause ne représente pas le facteur étiologique isolé de troubles mictionnels, mais joue, plutôt, par la carence estrogénique, un rôle de révélation ou d'aggravation.

Plus la ménopause est ancienne, plus s'accroit la fréquence de l'éréthisme vésical et des infections basses. (36)

II.2.2 Le vieillissement cutané

Des prélèvements de peau humaine ont permis de mettre en évidence, un récepteur spécifique à haute affinité pour l' estradiol.

Ces récepteurs sont en proportion plus importante au niveau de la peau du visage, par rapport au thorax ou aux cuisses. (47)

Le vieillissement cutané résulte de deux processus .

*

Le vieillissement intrinsèque :

C'est un phénomène physiologique, inévitable, qui est identique à celui subi par les autres organes.

Le vieillissement intrinsèque induit de Malpighi, un applatissement de la une hyperkératose donnant l'aspect sénescente.

une atrophie du corps muqueux jonction dermo-épidermique et rêche et sec de la peau

*

Le vieillissement extrinsèque ( actinique ) :

Celui-ci est, essentiellement, lié aux rayons ultraviolets.

Il se manifeste, initialement, par une hyperplasie épidermique; les kératinocytes présentant des atypies cellulaires. (73)

Chez la femme ménopausée, il faut rajouter à ces deux processus une accélération du vieillissement, liée à la carence estrogènique.

Les femmes se plaignent d'une peau sèche. En effet, celle-ci perd son pouvoir d'hydratation naturelle. Il existe, parallèlement, une hyposéborrhée dûe à une atrophie des glandes sébacées.

L'épaisseur de la peau diminue, du fait du ralentissement du métabolisme cellulaire des kératinocytes. Les fibres élastiques se

raréfient; la peau perd son élasticité.

Au niveau dermique, on assiste à une diminution de la synthèse des fibres de collagène; ce qui va entraîner un relâchement de la peau, s'accompagnant de la formation progressive de rides et de ridules.

Le réseau dermique subit aussi des altérations, donnant un teint terne au visage.

II.2.3 Les phanères:

Ils sont également atteints lors de la ménopause.

En effet, l'élévation relative des androgènes peut entraîner une chute des cheveux mais, aussi, une pilosité ayant tendance à s'accentuer sur le visage et à se raréfier sur d'autres territoires.Cette hyperandrogénie relative est responsable de dermite séborrhéique de la face ou d'une possible recrudescence d'acné inflammatoire. (21) (22)

27

-II.3 LES CONSEQUENCES A LONG TERME:

Une ménopause, non traitée, peut aboutir à deux risques majeurs: - L'ostéoporose.

- Les maladies cardiovasculaires. II.3.1 L'ostéo.porose:

Nous allons, dans un premier temps, faire quelques rappels sur le métabolisme osseux.

II.3.1.1 La dynamique osseuse:

Le tissu osseux est le siège de perpétuels remaniements.

Les mécanismes physiologiques de croissance et de modelage permettent aux différentes pieces du squelette d'acquérir leur taille et leur forme adultes.

Puis les phénomènes de vieillissement conduisent à la perte progressive de ce capital osseux, en perpétuel remodelage.

La dynamique osseuse est la visualisation de 1 'action de deux populations cellulaires antagonistes du tissu osseux.

- Les ostéoblastes. - Les ostéoclastes.

Ces deux types de cellules interviennent, de façon successive et coordonnée, dans le temps et dans l'espace, au sein de véritables unités de remodelage du tissu osseux; unités appelées BMU ( Basic Multicellular Unit ) . (75)

D'un bon équilibre, entre formation et résorption, dépend la conservation de la masse osseuse.

Le contrôle de cet équilibre est assuré par de nombreux facteurs hormonaux dont les principaux régulateurs sont la parathormone, la vitamine D et la calcitonine.

- La parathormone.

Au niveau osseux, les cellules cibles semblent être les ostéoblastes qui, en émettant un message non encore identifié, augmentent le nombre et 1' activité des ostéoclastes, conduisant ainsi à une résorption de l'os.

Mais l'hormone parathyroïdienne est aussi un des principaux régulateurs des flux de calcium et de phosphate au niveau osseux, rénal et, indirectement, au niveau intestinal où elle stimule la synthèse de vitamine !-25 D3.

-La

v

i

tam

ine

03

.

I

l

fau

t

rappe

le

r

que

la

p

roduc

t

ion

du

mé

tabo

l

i

te

a

c

t

i

f

(

la

1-25

d

ihyd

roxycho

léca

lc

i

fé

ro

l

)

e

s

t

sous

l

a

dépendance

de

la

pa

ra

tho

rmone

.

La

1-25

d

ihyd

roxyv

i

tam

ine

03

va

favo

r

i

se

r

l

'ab

so

rp

t

ion

in

te

s

t

ina

le

du

ca

lc

ium

e

t

du

phospha

te

.

Au

n

iveau

du

sque

le

t

te

,

e

l

l

e

s

t

imu

le

la

ré

so

rp

t

ion

osseuse

.

g

landes

pa

ra

thy

ro

ïdes

(

₂

hormone

para ro i~ne

re

in

o

s

téob

la

s

te

i

1

-25

(OH)

l

.

03

•

(

)

~

\

.

.9

~

réabso

rp

t

ion

tubu

la

i

re

du

ca

lc

ium

e

t

du

phospho

re

abso

rp

t

ion

in

te

s

t

ina

le

du

ca

lc

ium

e

t

du

phosphore

SITE D'ACTION DE LA PARATHORMONE ET DE LA1-25 DIHYPROXYYITAMINE D3

-La

ca

lc

i

ton

ine

:

o

s

téoc

la

s

te

ré

so

rp

t

ion

osseuse

Seu

le

,

la

ca

lc

i

ton

ine

ag

i

t

su

r

l

'o

s

téoc

la

s

te

e

t

va

,

au

n

iveau

osseux

,

d

im

inue

r

la

ré

so

rp

t

ion

.

E

l

le

e

s

t

séc

ré

tée

,

phys

io

log

iquemen

t

,

en

cas

d

'appo

r

t

a

l

imen

ta

i

re

é

levé

en

ca

lc

ium

e

t

favo

r

i

se

ra

,

a

in

s

i

,

l

a

f

ixa

t

ion

osseuse

.

(68)

29

-II.3.1.2 Evolution de la masse osseuse.

Le capital osseux se constitue jusqu'à l'âge d'environ 20 ans, puis 1 'équilibre entre la résorption et la formation osseuse se stabilise vers 30 ans.

A partir d'une trentaine d'années, la masse osseuse diminue au niveau de l'os spongieux et à partir de la quarantaine, au niveau de l'os cortical.

Ce phénomène est appelé ostéopénie physiologique.

Avec le vieillissement, la courbe de la perte osseuse tend à se rapprocher du seuil fractuaire; seuil en dessous duquel la résistance de 1 'os spongieux est insuffisante pour répondre aux sollicitations mécaniques: c'est l'OSTEOPOROSE.

II.3.1.3 L'ostéoporose postménopausique.

Elle est la plus fréquente des étiologies de l'ostéoporose. Elle débute une dizaine d'années plus tôt que chez l'homme.

Chez ce dernier, la perte osseuse se fait de façon linéaire et se chiffre à environ 5% par décennie, à partir de 50 ans.

Par contre, la ménopause provoque une accélération de cette perte chez la femme. Elle peut atteindre 15 à 20% par décennie, en post ménopause.

La masse osseuse totale perdue serait de 40 à 45% chez la femme, contre 15 à 25% chez l'homme. (82)

Il existe deux types d'ostéoporoses selon la classification de Riggs et Metton .

. L'ostéoporose de type I = ostéoporose postménopausique.

Elle apparait de manière prédominante chez la femme, 10 à 15 ans après la ménopause.

Elle résulte surtout d'une perte osseuse trabéculaire qui se traduit, cliniquement, par des tassements vertébraux et des fractures de l'extrêmité inférieure du radius.

Les tassements vertébraux peuvent être responsables d'une diminution de taille de 10 cm.

Ces fractures vertébrales sont souvent asymptômatiques ou seront révélées soit par des douleurs dorsales, soit par des douleurs lombaires chroniques.

Les fractures du poignet sont très fréquentes, avec un pic à 55 ans.

Elles font suite, le plus souvent,

. L'ostéoporose de type II

=

ostéoporose sénile.

Elle se manifeste, dans les deux sexes, à un âge avancé.

Elle provient d'une perte osseuse corticale. Elle entraîne, par conséquent, de redoutables fractures du col du fémur.

Cette complication, à long terme, de la ménopause peut avoir des répercussions catastrophiques pour la santé de la femme; en effet, ces fractures ont un mauvais pronostic puisque, dans 40% des cas, surviennent des complications sévères. A ce titre, il faut savoir que la mortalité, à 3 mois, est d'environ 20 à 25% . (21) Toutes les femmes ménopausées ne feront pas une "

maladie", mais environ 30% d'entre elles souffriront, de cette pathologie.

ostéoporose quand même, Il faut savoir qu'en fait les femmes ne sont pas égales face à ce phénomène.

Il existe des facteurs de risque bien déterminés:

*

Les facteurs de risques génétiques

La race

L'étude épidémiologique de l'ostéoporose montre que la race noire est moins exposée à ce risque que la race blanche. L'incidence serait d'environ, quatre fois supérieure à celle de la femme noire.

Les antécédents familiaux

Il existe de véritables familles ostéoporotiques et la notion d'antécédents est à prendre en compte, sérieusement.

Une expérience a montré que la masse osseuse corticale et trabéculaire était plus proche chez des jumeaux monozygotes que chez les hétérozygotes.

. Le morphotype

L'ostéoporose toucherait plus volontiers les femmes de petite taille et minces que les obèses.

Ceci s'explique par l'importance de l'aromatisation des androgènes en estrogènes, dans le tissu adipeux; transformation chimique qui engendre un taux élevé en estrone.

*

Les facteurs de risques nutritionnels:

Un apport insuffisant en calcium.

Différentes enquêtes ont montré que l'incidence des fractures du col du fémur serait plus élevée dans les régions où la ration calcique est plus faible.

- Facteurs de risques d'ostéoporose. (D'après M. Notelovitz .)

1. Primaires

A. Facteurs inévitables Race blanche ou orientale

Antécédents familiaux d'ostéoporose Ménopause précoce -Ovariectomie Phénotype petite taille -poids bas.

B.Facteurs d'environnement )

évitables Alimentation calcique pauvre Excès de vitamine D

Excès de caféine Excès de protéine Excès de fibres Acidifiants alimentaires Excès de sodium Alcool

Tabac

Inactivité physique

2.Secondaires

A. Facteurs endocriniens Diabète Hypercorticisme Hyperthyroïdie Hyperparathyroïdie

O. Autres maladies Insuffisance rénale chronique Gastrectomie

~ romes de malabsorption

C. ,'vfédicaments Corticoïdes

Antiacides (avec aluminium) Hormones thyroïdiennes

Antiépileptiques

·-(Bi.)

Un déficit en vitamine D.

Ce déficit peut être dû à un manque d'exposition solaire ou d'origine alimentaire. Or, la vitamine D est nécessaire à l'absorption intestinale du calcium.

L'alcool.

On constate, d'après certaines études, que l'intoxication éthylique est responsable d'une baisse de la masse osseuse, mais on ignore, encore, son mécanisme d'action.

Le café.

Par la caféine qu'il contient, il provoque une augmentation de l'excrétion urinaire du calcium et contribue, ainsi, à négati ver la balance calcique .

. Le tabac.

L'importance du tabac sur 1 'incidence de 1 'ostéoporose est bien établie.

Il semble que la nicotine accélère le catabolisme hépatique des estrogènes.

Cet effet antiestrogène est constaté à partir de 15 cigarettes par jour. Il avancerait, également, l'âge de la ménopause.

*

Les facteurs de risques médicamenteux:

La corticothérapie.

Le risque existe à partir d'une dose quotidienne de 15 mg de prednisone.

Les corticoïdes entraînent une dépression ostéoblastique et une augmentation de la résorption, tant au niveau de l'os compact que de l'os spongieux .

. Les hormones thyroïdiennes.

Un surdosage constitue un facteur de risque. La thyroxine accélère les processus de remodelage osseux .

. Les antiacides.

L'alumine, que certains antiacides contiennent, peut chélater le calcium et le phosphore dans le tube digestif et, de ce fait, diminuer leur absorption intestinale. (75) (82)

- 32

-*

La ménopause précoce:

La précocité de l'arrêtdes menstruations représente un facteur de risque non négligeable pour la femme, de même qu'une puberté tardive.

II.3.2 Les complications cardiovasculaires: II.3.2.1 Bilan lipidique:

La femme, répartition l'homme.

entre la puberté et la des lipoprotéines sanguines - Le taux de HDL est plus élevé.

ménopause, possède une différentes de celle de - Les taux de LDL et VLDL sont inférieurs.

Ceci se retrouve, également, au niveau des apoprotéines. - L'apoprotéine B spécifique des lipoprotèines athérogènes

( LDL et VLDL ) est plus faible chez lafemme.

- l'apoprotéine

A

l

est nettement plus élevée (rôle bénéfique). Nous pouvons, donc, constater que la femme présente un meilleur profil lipidique que son conjoint; elle a une meilleure protection contre les maladies cardiovasculaires, avant l'instauration de la ménopause.

Mais, à la ménopause, la carence estrogénique va entraîner une modification du lipidogramme.

Les conséquences métaboliques:

-

~ u

cholestérol total (augmentation de lafraction LDL ). -/"del'apoB.

-J'

des VLDL et notamment des VLDL riches en triglycérides.

-\&

légère du HDL cholestérol ( letaux reste, toutde même, supérieur chez lafemme ).

-

~ e

laconcentration des LDL de petite taille( lesplus athérogènes ) par rapport aux LDL de grande taille.

II.3.2.2 Facteurs de l'hémostase:

Le retentissement de laménopause sur l'hémostase a été étudié par Meade sur 833 femmes Il en a tiré les observations suivantes:(21)

-J

'

du taux de fibrinogènj

=

aggravation du risque

-,?

du facteur VII coronarien II.3.2.3Métabolisme glucidique:

Ilest peu étudié. Les quelques résultats donnés montrent que ce métabolisme ne serait pas modifié, chez la femme, par la ménopause.

On observe, pourtant, une augmentation de l'incidence du diabète non insulinodépendant, qui serait liée, plutôt, à l'âge et à l'expressiontardive de lamaladie qu'à une carence estrogènique. Chez les femmes ménopausées et diabétiques, le taux des coronaropathies est multiplié par trois, alors que chez l'homme, ilest simplement doublé. Le diabète représente,donc, un facteur de risque important dans lesmaladies cardiovasculaires.

L'espérance de vie de ces femmes est réduite de 10 à 15 ans; la macroangiopathie est, alors, responsable de 50 à 70% des décès. (6)

II.3.2.4 Incidence des maladies cardiovasculaires:

Elle s'estconsidérablement accrue, au cours du XX ème siècle. Elle est, aujourd'hui, une des premières cause de mortalité dans lespays occidentaux.

La mortalité, dûe à une affection coronarienne, est estimée à 10,5 pour 1000 chez la femme âgée de 55 à 77 ans; ils'agit de la première cause de mortalité féminine après 60 ans.

Il semble que la protection cardiovasculaire naturelle dont bénéficie la femme, par rapportà son compagnon, serait dûe aux hormones ovariennes.

Le risque entre l'homme et la femme est de

4

pour 1avant 45 ans et de 1 pour 1 à partir de 75 ans.

L'étude de Framingham sur 2800 femmes suivies pendant 24 ans a montré qu'à 1 ~ e de 50 ans, les femmes ménopausées non traitées avaient un risque de coronaropathie 2, 7 fois plus élevé que les femmes du même âge non ménopausées. (88)

Dans une étude de Boston, où seuls les infarctus du myocarde et les décès par affections coronariennes ont été pris en compte, le risque relatif est de 2,2 pour les femmes ayant subi une ovariectomie bilatérale.

Quant à laménopause naturelle, elle entraîne une augmentation non significative du risque.(88)

34

-Une étude aux Pays Bas, portant sur 294 femmes en périménopause et 319 femmes ménopausées de 45 à 55 ans, a permis de déceler la présence, dans l'aorte abdominale, de calcifications plus importantes chez ces dernières.

Cette étude s'est appuyée sur des examens radiologiques, de profil du rachis lombaire.

Ces calcifications témoignent d'une athérosclérose de l'intima et constituent un élément prédictif du risque de décès par maladie cardiovasculaire.

On constate, par ailleurs, que les taux seriques de cholestérol sont plus élevés chez les femmes ménopausées.

L'athérosclérose évolue très vite après involution ovarienne. Les femmes, dont la ménopause est naturelle, présentent un risque athéromateux 3, 4 fois plus élevé que les femmes non ménopausées. Ce chiffre s'élève à 5,5 chez une femme ayant subi une ovariectomie bilatérale.

Cette experience est très intéressante car elle porte sur un nombre élevé de sujets et les résultats sont alors significatifs. D'autre part, une méthode radiographique, grâce aux résultats visuels qu'elle apporte, permet une interprétation plus spécifique que les simples constatations nécropsiques. (91)

Il est certain que le stade de la ménopause, avec ses modifications métaboliques, constitue, à lui seul, un facteur de risque important pour les maladies cardiovasculaires ; ce d'autant plus que celle-ci est précoce.

Mais il ne faut pas perdre de vue d'autres facteurs de risques intrinsèques tels que l'obésité, l'hypertension, l'alcoolisme, le tabac et 1 'hypercholestérolémie qui sont des paramètres à considérer et à surveiller étroitement.

En conclusion:

On comprend aisément, en fonction des bouleversements observés au cours de l'installation de la ménopause, qu'il faille pallier la carence estrogénique. L'institution d'un traitement de substitution permettra d'éviter les nombreux symptômes gênants apparaissant à court terme . Mais il faut surtout insister sur la prévention à long terme de 1 'ostéoporose et des maladies cardiovasculaires puisque, sur ce dernier point, un traitement hormonal substitutif diminuerait jusqu'à 50% le risque vasculaire.

Les molécules utilisées

dans

36

-La ménopause et tout son cortège d'effets plus ou moins gênants représente un stade important dans la vie génitale de la femme. Ce changement est physiologique.

Mais, en raison des complications que la carence estrogénique entraîne, certains auteurs la considèrent comme une pathologie nécessitant un traitement.

L'hormonothérapie est le traitement le plus efficace en réponse, justement, à la privation hormonale.

Il comprend les estrogènes et les progestatifs. I)LEs ESTROGENES

I.l HISTORIQUE

C'est en 1929 que Butenandt a isolé, le premier, une hormone estrogènique à partir d'urines de femmes enceintes.

En 1966, la publication d'un livre, aux Etats Unis, de R. Wilson, intitulé " Féminine à tout jamais ", permet aux femmes de réclamer aux médecins un traitement de cette étape de la vie dite naturelle qu'est la ménopause. (82)

Cet ouvrage a d'ailleurs marqué le début de la controverse concernant l'estrogénothérapie substitutive.

I.2 LA CLASSIFICATION CHIMIQUE

I.2.1 Les estrogènes naturels

Ce sont, par définition, ceux sécrétés par l'ovaire.

Il s'agit d'hormones stéroïdiennes sexuelles dérivant du noyau cholestane du cholestérol.

le 17

B

estradiol

=

17

B

E2

Il constitue le produit de référence sécrété par l'ovaire.

OH

le traitement hormonal substitutif de la ménopause

Nature Spécialités Présentation Posologie moyenne

Oestrogel Gel à 1,5mg E2 par dose 1 à2 réglettes par jour

Oestrodose Gel 2 pressions par jour

Estrogènes naturels Estraderm sytème transdermique _{25,50 ou 100µg} à 1 patch 2 fois par semaine

par voie extra _Systen système transdermique _{1 patch 2 fois par semaine}

digestive matriciel à 50µg

17

r..

estradiol Oesclim système transdermique _{25,50 et 1 OOµg} à 1 patch 2 fois par semaine

Ménorest système transdermique _{37,5 50 ou 75µg} à 1 patch 2 fois par semaine

Estrogènes naturels Estrofem cp à 2mg _{21 jours/ cycle} 1cp par jour

par voie orale Oromo ne cp à 2mg 1 cp par jour pendant 25 _jours

17

r..

estradiol Provames cp à 2mg 1 cp par jour pendant 25 _jours

Valérate _{Progynova cp à 1ou2mg} 1cp par jour

d'estradiot 21 jour/cycle

Estrogènes conjugués _{Prémarin cp à 0,625mg} 1 cp par jour 21 jours par

37

-l'estrone =El

Ho

Les sources endogènes de l'estrone sont l'ovaire et le tissu

graisseux.

Au vu des formules, nous constatons que l'estrone et le 17B

estradiol peuvent être convertis, de façon réversible, grâce

à

l'activité de la 17 hydroxystéroïdeoxydoréductase.

Cette conversion s'effectue au niveau de la muqueuse intestinale

et du foie, notamment pour le transfert du 17

B

E2 en El

qui est moins actif.

La conversion d'estrone en 17

B .

estradiol

plus actif

s'effectue au niveau des récepteurs endomètriaux.

Il faut noter que la constante de transfert 17

B

E2 en El est plus

rapide que celle de El en 17

B

E2.

l'estriol

=

E3

Ho

Il constitue un métabolite d'élimination des précédents.

Cette hormone est moins active et donc peu intéressante en

thérapeutique, car elle ne saurait, en aucun cas, revendiquer les

propriétés métaboliques du 17

B

E2. Par contre, le 17

B

estradiol

est, lui, largement utilisé pour le traitement de la ménopause.

l.2.2 Les estrogènes semi-naturels

Ils portent

susceptibles

naturels.

cette

ils'agit, essentiellement, des esters du 17

B

E2, de l'estroneou de l'estriol,caractérisés par laprésence d'un radical en C17.

0

-R

CH3

/

R

=

o~ valérianate

"

OCH3

R

=

c

o

-Q

benzoate ester de l'estradiol

Les estrogènes conjugués font, également, parti de cette classe. Il s'agit d'estrogènes équins utilisés dans le traitement de la ménopause. Ils sont extraits de l'urine de juments gravides et

sont constitués de sulfate d'estrone, d'estradiol et d'une dizaine d'autres molécules spécifiques du genre équin ( type du dihydroéquiline sulfate ) .

I.2.3 Les estrogènes

de

syntbèse

. L'éthinylestradiol et ses dérivés (mestranol etmozestrol) Ils sont caractérisés par l'adjonction d'un radical éthinyl en C17.

Ce radical va empêcher la transformation, même partielle, de ces produits invivo en estrogènes naturels.

Ce même radical éthinyl multiplie par cent l'activité estrogènique, ce qui luiconfère une puissance trèsimportante. Cette molécule est donc trèspeu utilisée dans le traitement de la ménopause. Par contre, en raison de son pouvoir inhibiteur

important vis à vis des gonadostimulines FSH et LH, l'éthinylestradiolest largement prescrit en contraception. (74)

~

i

- c

·H

'

l

.

:

39

-I.3 TRANSPORT

Dans le plasma, les estrogènes sont en grande partie liés à des protéines de transport spécifiques des stéroïdes sexuels, notamment la SBP ( Sex Stéroïd Binding Protein ) .

Il faut noter que la synthèse hépatique de cette protéine est accrue par les estrogènes et, au contraire, diminuée par les androgènes ou les progestatifs doués d'androgénicité.

Le reste du transport est assuré par des protéines non spécifiques dont la plus importante est l'albumine.

La forme libre, autre molécule, vasculaire.

très minoritaire, constitue, comme pour toute la forme active car elle peut passer la paroi

I.4 METABOLISME ET ELIMINATION

Les estrogènes sont rapidement conjugués par le foie, au niveau de la fonction phénolique, en C3 avec les acides glucoroniques et/ou sulfuriques.

Des processus de glucuronisation ont également lieu au niveau du rein et de la muqueuse intestinale.

Les estrogènes conjugués ont longtemps été considérés comme des voies d'élimination. Or certains, tels les sulfates, se sont avérés actifs.

En fait, les fractions conjuguées ou celles liées aux protéines peuvent redevenir actives, constituant une sorte de réservoir.

Le sulfate d'estrone SEl ), essentiellement d'origine périphérique, constitue l'estrogène circulant le plus abondant. Sa concentration plasmatique est 8 fois supérieure à celle de l'estradiol.

Il faut souligner que ce phénomène est retrouvé tout au long du cycle menstruel.

Lors de la préménopause, le rapport SE1/E2 s'élève et, en postménopause, il existe des taux élevés de SEl.

Ce sulfate d' estrone semble constituer une réserve d' estrogènes directement utilisable par les cellules des organes cibles, grâce, tout d'abord, à des enzymes capables d'hydrolyser SEl en estrone libre et ensuite de catalyser la transformation en estradiol.

De même, en thérapeutique, le foie peut libérer de l'estrone après administration de sulfate d'estrone.

La métabolisation et l'élimination passent par un cycle entérohépatique important car 50% d'une dose d' estrogène marqué sont excrétés dans la bile.

Il existe donc une réabsorption importante des métabolites grâce à