Zinciocyclopropanation diastéréosélective d'alcools allyliques chiraux 1 Alcools allyliques Z chirau

6.2.1.1 Optimisation de la zinciocyclopropanation

Lorsque nous avons zinciocyclopropané l'alcool allylique chiral 145a en utilisant les conditions développées pour l'alcool allylique 6 dérivé du 1,4-but-2-ène diol (Chapitre 3), les résultats préliminaires ont été très encourageants. Le seul cyclopropane isolé de la réaction a été le diastéréoisomère syn,cis-146a. Les trois autres diastéréoisomères possibles et les iodocyclopropanes correspondants n'ont

pas été détectés (Tableau 33, Entrée 1).238 Dans ce chapitre, la stéréochimie syn/anti fait référence à la relation syn/anti entre le méthylène du cyclopropane et l'hydroxyle (liaisons en bleu à la Figure 19) alors que la stéréochimie cis/trans fait référence à la relation cis/trans entre l'atome de zinc du cyclopropylzincique (et subséquemment l'électrophile) et l'hydroxyalkyle (liaisons en rouge à la Figure 19).

Me HO D BnO cis syn 146a

Figure 19. Relations syn/anti et cis/trans pour les dérivés cyclopropanes chiraux Toutefois, le rendement et l'incorporation de deutérium avec ces conditions n'étaient pas très bons; nous avons donc entrepris d'optimiser cette réaction.239 Nous avons montré au Chapitre 3 qu'un rapport équimolaire de Et2Zn et CHI3 était optimal pour la zinciocyclopropanation du diéther benzylique dérivé du 1,4-but-2- ène diol 25 (Tableau 7, p. 69).

Dans le cas de l'alcool allylique dérivé du 1,4-but-2-ène diol 6 (Tableau 6, p. 65), le rapport optimal était un peu plus élevé, et nous avions alors supposé qu'un excès de Et2Zn était nécessaire pour déprotonner l'alcool. Alternativement, d'autres bases pourraient être utilisées plutôt que Et2Zn, ce qui permettrait d'utiliser le rapport de réactif optimal (1:1) (Tableau 33).

Beaucoup de décomposition a lieu avec KH, car seulement 26 % du cyclopropane 146a (deutéré à 30 % seulement de surcroît) a été isolé bien que la conversion ait atteint 72 % (Entrée 2). Les conversions obtenues avec MeMgBr et EtAlCl2 ont été très basses (<20 %), peut-être à cause de la formation d'agrégats (Entrées 3 et 4). Par contre, l'utilisation de EtZnI (qui est monovalent, contrairement à Et2Zn) a conduit à une conversion de 83 % pour donner 55 % de rendement, mais l'incorporation au deutérium est demeuré peu élevée (Entrée 5).

Tableau 33. Optimisation de la zinciocyclopropanation diastéréosélective avec Et2Zn: effet de la base

Me BnO HO Me BnO HO _{>95:5 (syn:anti)}a >95:5 (cis:trans)a 1. Base (x équiv.) 2. Et2Zn (y équiv.) + CHI3 (z équiv.) CH2Cl2, 0°C à T.P. 145a D 146a D2O Entrée Base

(x équiv.) y équiv. z équiv. Conv. (%)

b _{Rend. (%)}c _{D inc. (%)}d 1e _{aucune 2.1 1.6 95 61 84} 2e KH (1.0) 2.1 2.1 72 26 30 3 MeMgBr (1.0) 2.5 2.5 14 n.d. n.d. 4 EtAlCl2 (1.0) 2.5 2.5 8 n.d. n.d. 5 EtZnI (1.0) 2.5 2.5 83 55 74 6 Et2Zn (0.5) 2.6 2.6 98 72 80 7 Et2Zn (1.0) 2.6 2.6 82 65 93 8 Et2Zn (1.0) 2.1 2.6 84 44 90

a _{Rapports des diastéréoisomères syn:anti et cis:trans déterminés par RMN} 1_{H du}

produit brut. b _{Rapport 146a:145a+146a déterminé par RMN} 1_{H du produit brut.}

c _{Rendement isolé de 146a après chromatographie sur gel de silice.} d

Incorporation de deutérium déterminé par RMN 1_H. e _{Le CHI}

3 est additionné à

une solution contenant 145a, la base et Et2Zn.

Nous avons alors pensé que le rendement pourrait être amélioré par rapport à l'Entrée 1 si l'alcool allylique était déprotonné avec Et2Zn dans une étape séparée de la formation du carbénoïde gem-dizincique. Avec 0.5 équivalent de Et2Zn (minimum théorique nécessaire pour déprotonner 1.0 équivalent d'alcool), un meilleur rendement (72 %) a effectivement été obtenu, mais l'incorporation de deutérium demeure insatisfaisante (80 % D inc.) puisque le rendement réel de cyclopropylzincique n'est que de 58 % (80 % de 72 %) (Entrée 6). En utilisant 1.0 équivalent (minimum requis pour former 1.0 équivalent d'alcoxyde d'éthylzinc ROZnEt), l'incorporation de deutérium atteint 93 %, mais la conversion (82 %) et le rendement (65 %) sont diminués (Entrée 7). L'augmentation de l'incorporation de deutérium de 80 % à 93 % est une indication que l'alcool allylique n'est pas entièrement déprotonné avec 0.5 équivalent de Et2Zn, peut-être à cause de la formation d'agrégats.162a Une autre tentative pour augmenter le rendement, tout en

maintenant une incorporation de deutérium élevée, a été de balancer la stœchiométrie pour qu'elle soit un peu plus proche d'un rapport équimolaire, mais cette démarche a également été infructueuse, même avec 1.0 équivalent de Et2Zn pour déprotonner l'alcool (Entrée 8).

Nous avons alors réalisé que le problème était la nature divalente de Et2Zn, qui permet la formation d'un carbénoïde d'alcoxyde de zinc (voir 11, Schéma 19, p. 42) soit directement (protocole utilisé à l'Entrée 1) ou après équilibre de Schlenk (protocole utilisé aux Entrées 3 à 8). Or, en plus de poser des complications au niveau du nombre d'équivalent requis à cause de la déprotonation de l'alcool, il est connu que les carbénoïdes d'alcoxydes de zinc ROZnCHIX sont peu réactifs.168 Nous avons donc pensé utiliser EtZnI pour préparer le carbénoïde gem-dizincique 15b. Ainsi, les équilibres de Schlenk ne posent pas de problème et nous ne devrions pas former un carbénoïde d'alcoxyde de zinc (Tableau 34).

Des résultats médiocres (72 % conversion, 47 % rendement, 74 % deutérium incorporé) ont été obtenus lorsqu'une solution de CHI3 (2.0 équivalents) a été additionnée à une solution de l'iodure d'alcoxyde de zinc de 145a (1.0 équivalent) et de EtZnI (4.0 équivalents) (Entrée 1). En effectuant l'addition inverse (EtZnI additionné à une solution de CHI3 et de 145a ou de l'alcoxyde d'iodure de zinc de 145a), les conversions obtenues sont complètes et les rendements sont conséquemment meilleurs (Entrées 2 et 3). Cet ordre d'addition permet une réaction beaucoup plus rapide que les autres protocoles (<20 minutes comparativement à 1 à 5 heures). De plus, l'incorporation de deutérium est supérieure lorsque l'alcool allylique est déprotonné avant la formation in situ du carbénoïde (Entrée 2 vs 3). Ceci est en accord avec l'observation de Christian Brochu selon laquelle la déprotonation de l'alcool par le réactif de Simmons-Smith (IZnCH2I) est compétitrice avec la cyclopropanation de l'alcène pour l'alcool cinnamylique.162 Si tel est le cas dans notre système, alors le cyclopropylzincique serait formé en présence de R-OH qu'il pourrait alors déprotonner.

Un meilleur protocole consiste en la déprotonation de l'alcool allylique par EtZnI qui est ensuite ajouté à une solution du carbénoïde gem-dizincique (IZn)2CHI

15b préformé (Entrée 4). De cette façon, nous obtenons le deutérocyclopropane 146a avec 81 % de rendement et 93 % d'incorporation de deutérium. Si la réaction est amorcée à -20 °C, alors un produit non-identifié est également obtenu, et le rendement est inférieur (61 %, Entrée 5). La préparation du carbénoïde gem- dizincique 15b à température ambiante conduit à la décomposition dudit carbénoïde, et la conversion chute à 81 % (Entrée 6).

Tableau 34. Optimisation de la zinciocyclopropanation diastéréosélective avec EtZnI Me BnO HO Me BnO HO _{>95:5 (syn:anti)}a >95:5 (cis:trans)a 1. EtZnI (x équiv.) 2. EtZnI (4 équiv.) + CHI3 (2 équiv.) CH2Cl2, Temp. 145a D 146a D₂O