Les voies métaboliques mitochondriales :

• Glutaminase :

De nombreux cancers tels que les cancers du sein, du poumon, du foie, le glioblastome ou encore la leucémie sont caractérisés par une dépendance au métabolisme de la glutamine pour leur développement. Dans ce contexte, cibler le métabolisme semble être une cible intéressante pour le traitement des cancers.

Une cible potentielle et prometteuse est la glutaminase (GLS). La GLS est une enzyme qui convertie la glutamine en glutamate existant sous 2 isoformes : la GLS1 (Kidney glutaminase) exprimée préférentiellement dans les cellules prolifératives et surexprimée dans les cancers et la GLS2 (Liver glutaminase) exprimée dans les tissus normaux et retrouvée préférentiellement dans les cellules quiescentes.

Des études ont démontré dans l’hépatocarcinome qu’il existe un switch métabolique de GLS2 vers GLS1. En effet, en utilisant différents stades pathologiques conduisant à l’hépatocarcinome, on constate une diminution de l’expression de GLS2 au profit de celle de GLS1. Par ailleurs, l’expression de GLS1 représente un marqueur de diagnostic et de mauvais pronostic dans le carcinome hépatocellulaire.

L’implication de GLS1 dans le développement tumoral a été observée dans différentes lignées de cellules cancéreuses au travers son inhibition. En effet, l’inhibition de la GLS1

par sh-RNA se traduit par une diminution de la formation des colonies des cellules KRAS mutées et par une inhibition de la croissance sans ancrâge induite par KRAS. De plus, l’inhibition de GLS1 diminue également la croissance oncogénique induite par la RhoGTPase dans les fibroblastes. Par ailleurs, dans le cancer du sein, le lymphome ou le glioblastome muté IDH, son inhibition a pour conséquence de diminuer la croissance des cellules cancéreuses.

Plusieurs inhibiteurs ont vu le jour dans le but de contrer le métabolisme de la glutamine. Parmi eux, le DON (5-oxo-norleucine) permet de diminuer de 20 fois la croissance tumorale dans un modèle murin de glioblastome multiforme comparé aux souris non traitées ainsi que de diminuer les métastases hépatiques, pulmonaires et rénales (Shelton LM et al., 2010). Cependant, son utilisation reste limitée car elle s’avère toxique.

Le BPTES est un inhibiteur de la GLS1 (variant KGA et GAC). Il permet d’induire l’apoptose des cellules de cancer du sein triple négatif (TNBC) et inhibe la croissance de xénogreffes murines initiées avec des cellules transformées c-myc de lymphome. Les changements oncogéniques régulent le métabolisme de la glutamine et par ailleurs la réponse au BPTES. En effet, les oncogènes c-myc et KRAS régulent l’ensemble des enzymes du métabolisme de la glutamine et semblent être essentiels. Dans le cancer du sein TNBC et le cancer ovarien, l’oncogène c-myc est indispensable aux effets du BPTES puisque les cellules c-myc négatives sont insensibles à ses effets apoptotiques (Chen L et al., 2016). Ces résultats ont également été confirmés dans le cancer ovarien où l’inhibition de c-myc via le composé 10058-F4 se traduit par une diminution de l’expression de la GLS ce qui explique en partie l’absence de réponse au BPTES (Hudson CD et al., 2016). Dans le mélanome résistant au vémurafénib, l’acquisition de la mutation NRAS est essentielle au métabolisme de la glutamine et donc au fonctionnement du BPTES puisque le kdNRAS se traduit par une diminution de la sensibilité des mélanomes au BPTES.

D’autres inhibiteurs comme le composé 968, inhibiteur de la glutaminase (variant d’epissage GAC) permet d’inhiber la prolifération, la migration, et l’invasion des cellules cancéreuses pulmonaires NSCLC. Bien qu’efficace en tant qu’agent seul, des études tendent à le combiner à des inhibiteurs de tyrosine kinase pour surpasser la résistance

de certains cancers. C’est notamment le cas dans le cancer du poumon NSCLC, où le composé 968 est combiné à l’erlotinib (inhibiteur EGFR). Cette combinaison surpasse la résistance acquise des cellules à l’erlonib mais uniquement dans le cas de résistance due à l’amplification de l’oncogène Met ou due à la mutation T790M sur le domaine kinase de l’EGFR et non pas la résistance acquise suite à la mutation de PTEN (Xie C et al., 2015).

A l’heure actuelle, un inhibiteur de glutaminase (variant KGA et GAC de la GLS1), le CB-839 est en essai clinique de phase I dans les tumeurs solides (TNBC, NSCLC, carcinome colorectal) et dans les malignités hématologiques comme les leucémies et les myélomes multiples. Cet inhibiteur a montré des résultats précliniques encourageants. En effet, il permet d’induire des effets antiprolifératifs dans le cancer du sein TNBC. Ces effets sont marqués par une diminution du métabolisme de la glutamine associée à une diminution de la consommation d’oxygène et de la production d’intermédiaires du cycle de Krebs. Ce sous-type de cancer du sein est relativement sensible au CB-839 puisqu’il possède une très forte expression du variant GAC de la GLS1 et une activité glutaminase élevée. Dans des modèles de xénogreffe dérivée de patient, il permet de diminuer la croissance tumorale (Gross MI et al., 2014). Son utilisation clinique semble être intéressante car il possède une IC50 de l’ordre du nanomolaire. Cependant des résultats préliminaires ont mis en évidence des effets du CB-839 sur les enzymes hépatiques.

• CPT1 :

L’oxydation des acides gras (FAO) est nécessaire au développement tumoral. Cette oxydation est permise notamment par l’expression de CPT1, enzyme limitante dans le transport des AG à longue chaîne pour la β-oxydation. De nombreux cancers comme celui du sein, de la prostate ou le glioblastome surexpriment cette enzyme pour augmenter la survie cellulaire notamment au travers la consommation d’O2. CPT1 est considéré dans ces cancers comme une cible thérapeutique pour lequel un inhibiteur, l’etomoxir, est utilisé. Dans le glioblastome, l’etomoxir permet d’inhiber la production d’ATP et altère la génération de NADPH ce qui a pour conséquence l’accumulation des ROS et la mort cellulaire (Pike LS et al., 2011). Dans le cancer de la prostate, l’etomoxir permet d’augmenter la survie de modèles murins xénogreffés (Schlaepfer IR et al., 2014). Dans certaines leucémies comme la LAM, l’etomoxir montre des effets

d’autres voies métaboliques. C’est pourquoi certaines études le combinent à d’autres agents anticancéreux comme le cisplatine, l’arsenic trioxyde ou l’etoposide afin d’augmenter les effets de ces thérapies sur la mort cellulaire (Estan MC et al., 2014). Dans l’adénome pulmonaire, la combinaison etomoxir – paclitaxel a permis de surpasser la résistance de ces cellules à cette chimiothérapie (Li J et al., 2013).