La voie PCP et la polarité apico-basale

La polarité apico-basale dans un épithélium correspond à une polarité qui va déterminer deux régions divergentes de la cellule, la région apicale et la région baso-latérale, séparées par les jonctions serrées qui préviennent la diffusion des facteurs d’une région vers l’autre. Ces régions sont composées de protéines disctinctes leur donnant des propriétés différentes. Trois principaux complexes de polarité impliqués dans la polarité apico-basale des cellules épithéliales ont été définis et décrits pour la première fois chez la drosophile : le

(une protéine à domaine PDZ) ainsi que de la protéine kinase C atypique (aPKC), une kinase serine/thréonine. Ces protéines sont conservées chez le vertébré. Le recrutement de ce complexe au niveau de la membrane latérale représente la première étape dans l’établissement de la polarité apico-basale dans les épithéliums de la drosophile. Cette polarité est perdue si l’un de ces trois gènes est muté. Le complexe CRUMBS est constitué de Crb, une protéine transmembranaire possédant un large domaine extracellulaire, de Stardust (Std), une MAGUK, de PATJ1, une protéine à domaine PDZ et de Lin7, qui contient un site d’interaction avec les domaines PDZ. Stardust est le point d’interaction pour toutes les protéines pour former ce complexe. Au niveau apical de la zonula adherens des cellules épithéliales, ce complexe est localisé de manière asymétrique. Chez la drosophile, des mutations dans les gènes de ce complexe déstabilisent et préviennent la formation de la zonula adherens à partir des jonctions serrées. Cela cause une perte des propriétés d’adhésion et la polarité cellulaire. Par contre, la surexpression de Crb conduit à une augmentation de la surface apicale au détriment de la baso-latérale. Le complexe CRUMBS est conservé chez les mammifères où il est restreint à une région limitrophe de la zonula adherens. En ce qui concerne le troisième complexe, il est composé de Scribble (Scrib), de lethal giant larvae (Lgl) et de Discs large (Dlg). Ce complexe est localisé au côté des jonctions cloisonnées et il existe une interaction génétique entre ces différents composants (324, 325).

La plupart de ces protéines font partie de la classe des MAGUKs (member of the membrane-associated guanylate kinase) et inclut dans leurs structures des domaines PDZ. Ces derniers sont localisés au niveau apical des cellules dans les jonctions serrées chez les mammifères et les jonctions septés chez la drosophile.

La localisation sous apicale des protéines centrales de la signalisation PCP au niveau des cellules suggère l’existence d’un mécanisme spécial pour le contrôle et le maintien de cette distribution. Un lien important entre les gènes de la polarité apico-basale et ceux de la voie PCP a été mis en évidence sous forme d’interactions physiques ou génétiques entre les différentes protéines des deux voies (155, 190-194) et par le fait même qu’un gène Scribble1 soit engagé à la fois dans la signalisation PCP et dans la polarité apico-basale (155).

Il a été démontré que strabismus/vang interagit avec discs large (dlg) chez la drosophile (190). Une absence de dlg ou strabismus, chez l’embryon de drosophile, est à l’origine de nombreuses difficultés de formation de la membrane plasmique, tandis que sa surexpression, conjointement à une surexpression de strabismus, entraînera une formation excessive de membrane plasmique (190). Par ailleurs, en se basant sur la désorientation, le défaut d’asymétrie ainsi que de chiralité des ommatidies de l’œil de drosophile, une interaction génétique et moléculaire entre Strabismus et Scribble dans la régulation de la PCP, a été mis en évidence. Les auteurs n’ont toutefois pas trouvé d’interaction génétique entre Strabismus et

Dlg, Lgl, Par6, Par3/Bazooka ou PALS1/Stardust (194).

Chez les mammifères, la première étude à impliquer un membre de la voie PCP est celle de la mutante circletail (crc) (156). Ce mutant correspond à une insertion d’une cytosine en position γ18β qui cause un décalage du cadre de lecture dans l’ARNm du gène Scribble menant à un arrêt précoce juste après PDZ 2 (156). Ce mutant développe une craniorachischisis et meurt à la naissance. Ce phénotype est absent chez l’hétérozygote. Les souris homozygotes présentent aussi un défaut de la fermeture abdominale, un échec dans la formation des paupières qui restent fermées ainsi que des défauts sont observés dans la rétine.

Une interaction génétique entre Vangl2 et Scribble1 joue un rôle central dans l’administration des étapes de l’alignement des touffes ciliaires des cellules sensorielles dans l’organe de Corti (155). Cette interaction permet la régulation des mouvements d’extension convergente de la voie PCP (194, 195). Toutefois, aucune interaction génétique entre

Strabismus et Dlg, Lgl, Par6, Par3/Bazooka ou PALS1/Stardust n’a été démontrée(194). De

plus, une étude a permis de dévoiler un rôle important de la polarité apicobasale dans la régulation de Fz. Ainsi, l’activité et la stabilité de ce dernier sont assurées par une phosphorylation de la part de aPKC, alors que son antagonisme est régi par Par3/Bazooka (191). Djiane et al, ont montré que la protéine dPatj (Tight Junction-Associated PDZ), qui intervient dans la formation des jonctions serrées, représente un partenaire protéique spécifique et un inhibiteur de l’activité de Fz (191).

polarité planaire, au niveau des jonctions d’adhérence, est assuré par les complexes protéiques de polarité apico-basale. En effet, la localisation apicale de Stbm est affectée chez une drosophile invalidée pour le gène Scribble (194).