La voie non-canonique du Fz/Dvl

La voie non-canonique de Fz/Dvl régule le processus de la polarité planaire cellulaire (PCP). Cette dernière représente la polarité cellulaire dans le plan d’un épithélium, par

comparaison à une polarisation selon un axe apicobasal dans chaque cellule. Cette voie a été étudiée en détail pour la première fois chez la drosophile où elle contrôle l’orientation uniforme de certaines structures comme celles des ommatidies, des soies abdominales et des poils des ailes adultes.

Un groupe de gènes centraux de la voie PCP a été identifié incluant : van

gogh/strabismus (vang/stbm), frizzled (fz), dishevelled (dsh chez la drosophile, Dvl chez les

vertébrés), starry night/flamingo (stan/fmi), prickle (pk) et diego (dg) (Figure 9). L’établissement ainsi que la propagation des signaux polarisant dans les tissus nécessitent des interactions bien définies entre ces protéines dans le but de former des complexes multi- protéiques. Ces derniers sont distribués, au niveau sous-cellulaire, d’une façon complexe et bien précise afin d’assurer une polarité planaire cellulaire adéquate. La signalisation PCP est amorcée par la liaison du ligand Wnt sur le récepteur Fz à 7 domaines transmembranaires. Celui-ci possède une distribution membranaire asymétrique plus concentrée au niveau apical des interfaces proximo-distales cellulaires. Cette asymétrie dépend étroitement de l’activité de Dsh, Vang/Stbm, Stan/Fmi et Pk (233). Fz recrute Dsh à la membrane cellulaire de manière a créer une distribution asymétrique particulière. Il est concentré à la membrane distale et est en faible concentration sur la membrane antéro-postérieure et dans le cytoplasme (312, 313). La protéine membranaire Stbm est localisée du côté proximal, dans la partie des jonctions adhérentes des cellules de l’aile nymphale chez la drosophile. Il a été démontré que Stbm est capable d’interagir directement avec Dsh, Dgo et Pk (γ15). Cette interaction permet de recruter Pk à la membrane proximale (315). Celui-ci interagit également avec Dsh et Dgo (316). De sont côté, Dgo, qui est une protéine à domaines d’ankyrine, interagit directement avec Pk et Stbm. Elle est impliquée, avec ces deux protéines, dans le maintien d’une distribution apicale de Fmi, qui contrôle et assure le maintien, au niveau membranaire, du complexe initial des protéines de la PCP. Cela facilitera leurs interactions ultérieures dans la signalisation (317). En effet, Fmi, qui est unrécepteur à sept domaines transmembranaires, fait partie de la superfamille des cadhérines et est localisé en grande partie du coté proximal et distal des cellules. Cette distribution est altérée à la suite de l’absence ou du

distribution (γ18). L’ensemble des interactions sont schématisés dans la Figure 8. Le résultat de ces différentes interactions est la création d’une asymétrie moléculaire qui détermine un alignement cellulaire avoisinant (319). Fmi, Fz, Dsh et Dgo se regroupent du côté distal de la cellule parallèlement avec un autre groupe formé de Fmi, Vang et Pk au niveau proximal. Les deux regroupements communiquent entre eux à travers Vang, qui est proximale par rapport aux cellules avoisinantes (γβ0). D’autres travaux ont suggéré que c’est le positionnement de Fmi aux deux pôles cellulaires qui lui permet de former des liaisons homophiliques et de réguler l’asymétrie cellulaire des complexes multiprotéiques (321). Des résultats appuient l’idée que ces deux modèles d’interaction fonctionnent en parallèle pour la transduction du signal de polarité entre les cellules.

Figure 8. Schéma représentatif desprotéines centrales de la voie de signalisation PCP ainsi que les diverses interactions qui s’y établissent.

Même si la voie non-canonique est encore mal étudiée, les molécules impliquées dans ses mécanismes sont restés bien conservées au cours de l’évolution. Cette conservation touche donc les protéines et leurs mécanismes, qui régulent cette polarité planaire cellulaire, essentiellement dans le casdu récepteur Frizzled (Fz). Cela a été démontré par de nombreuses études chez les vertébrés et chez la drosophile. L’identification de l’ensemble des régulateurs

de la voie PCP n’est certainement pas complétée, par contre, leurs buts communs sont l’administration et la finalisation du cytosquelette d’actine et de tubuline. Les molécules qui régissent la PCP sont polarisées et régulièrement localisées du côté apical des cellules épithéliales, au niveau des jonctions adhérentes. Ce qui leur permet d’être en colocalisation avec les différentes protéines de la polarité apico-basale. Cela implique une possible coopération entre ces formations afin d’établir une bonne polarité planaire.

L’activation de la voie non-canonique ne nécessite pas la présence du co-récepteur Lrp5/6 et ne dépend pas de la -caténine. Elle est instaurée par l’interaction directe de Wnt/Fz qui permet le recrutement de DVL sur lequel se lie la protéine adaptatrice Daam1 (Dishevelled-associated activator of morphogenesis) (123), qui se retrouve par la suite, structurellement modifiée et activée (124, 125). Ce complexe, une fois formé, lie la protéine GTPase RHO-A, qui joue un rôle central dans la régulation du cytosquelette et de l’expression des gènes. Cette dernière peut se présenter sous deux différentes formes, soit active en se liant au GTP ou inactive en se liant au GDP (126, 127). Le complexe Dvl/Daam1 active donc RhoA viale recrutement d’un facteur d’échange de guanine, le Wgef (Weak similarity guanine

nucleotide exchange factor). La forme active de RhoA (Rho-GTP) va stimuler la kinase Rock1

(Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase) qui va déclencher la phosphorylation de la kinase LIM. Celle-ci va aussi phosphoryler et inactiver la cofiline dont la caractéristique est la dépolymérisation de l’actine (1β8). Cette succession d’événements permet à la voie Wnt/Dvl /RhoA de contrôler la motilité cellulaire en agissant sur le cytosquelette (figure 9).

La cascade de la JNK (c-Jun NH2-terminal kinase), une deuxième dans la voie de signalisation PCP, aussi appelée Sapk1 (Stress-activated protein kinase), peut également être activée par Dvl. JNK est une sérine-thréonine kinase qui appartient à la famille des Mapk (Mitogen activated protein kinases). L’activation directe (1β9), ou par l’intermédiaire de la GTPase Rac (130) de la JNK, permet à celle-ci de phosphoryler et de stimuler directement les facteurs de transcription c-Jun et Atf2 (131). Ces événements agissent sur la régulation de la stabilité des microtubules, touchant ainsi le cytosquelette (132). Aussi et de façon dépendante de Dvl et de Rac, l’interaction Wnt5A/Rorβ peut également activer la JNK(133) (figure 9).

Figure 9. Diagramme du mécanisme de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire (PCP). La voie PCP possède deux branches principales : la cascade JNK et la cascade des protéines Rho. La première induit l’expression de gènes via le facteur de transcription c-jun. La seconde agit sur la régulation du cytosquelette.

1.5. La polarité planaire cellulaire (PCP) chez les