La voie p38 essentielle dans la réponse au stress oxydant

La protéine p38 est une protéine clé de la réponse au stress. Outre ces fonctions bénéfiques décrites précédemment, l’activation de p38 peut entrainer les cellules vers le processus apoptotique mais aussi vers la sénescence (Zarubin and Han, 2005).

a- Activation de p38 par le stress oxydant (Figure 1-20)

La protéine p38 est reconnue comme la kinase de réponse au stress, elle est activée par de nombreux stress tels que le stress oxydant, les rayonnements ionisants, le choc thermique (Dent et al., 2003; Zarubin and Han, 2005). En réponse au stress oxydant, la protéine Ask1 va induire l’activation de la voie p38. La protéine antioxydante TRX peut interagir de façon constitutive avec Ask1 inhibant son activité. La TRX sous forme réduite interagit avec Ask1 au niveau de sa partie N-terminale

empêchant l’oligomérisation de Ask1 et donc son activation. Les ROS vont induire l’oxydation de la TRX, qui va alors se dissocier de Ask1. Ask1 peut alors s’oligomériser permettant son autophosphorylation et son activation. Ask1 active induit l’activation de la cascade des MAPK induisant la phosphorylation et l’activation de p38 conduisant à un signal pro-apoptotique (Ray et al., 2012; Son et al., 2013). L’activation de p38 par les ROS a également été décrite dans les cellules endothéliales en réponse à une augmentation de peroxyde d’hydrogène (Bretón-Romero and Lamas, 2013). Le stress oxydant peut également réguler les phosphatases, et plus particulièrement les MKPs responsable de la déphosphorylation et de l’inactivation des MAPK (Son et al., 2013). De nombreux stress, tels que les ROS, le choc thermique, le choc osmotique, l’hypoxie, induisent une augmentation d’expression de MKP-1 (Boutros et al., 2008). Cependant, comme vu dans le paragraphe II-1-e, les phosphatases peuvent être oxydées par les ROS, conduisant à leur inactivation (Ray et al., 2012). En effet, il a été démontré dans des fibroblastes que l’inactivation de la MKP-1 par les ROS est corrélée à une activation de p38 (Liu et al., 2010).

Figure 1-20 : Les principaux mécanismes d’activation de la voie p38 par les ROS (ligne continue : directement par l’activation des protéines de signalisation de la voie

La voie du céramide est également une voie importante de réponse au stress. La génération de céramide induite par l’irradiation, comme nous avons pu le voir dans le paragraphe II-2-d induit des voies de signalisations pro-apoptotique, comme la voie p38. En effet, le céramide peut conduire à l’activation de la voie p38 (Kim et al., 2008), via possiblement l’inhibition de la TRX permettant l’activation de Ask1 (Chen et al., 2008). Cependant, ceci n’a pas encore été démontré dans les cellules endothéliales et le mécanisme d’activation de p38 par le céramide reste encore peu connu.

b- Rôle de p38 dans l’apoptose

De nombreuses études démontrent l’implication de p38 dans l’apoptose, où son rôle est dépendant du type cellulaire et du stimilus. En effet, l’inhibition de p38 protège les cellules endothéliales de l’apoptose induite par les LDL-oxydés (Yin et al., 2013). p38 a été impliqué, avec la PP2a, dans l’apoptose dépendante des caspases en favorisant l’augmentation du TNFα (Liu et al., 2013). Activée par le céramide, la voie p38 participe à l’apoptose dépendante de la voie mitochondriale (Chen et al., 2008). Il a été plus particulièrement démontré que p38 activée par le céramide participe à l’apoptose des cellules en favorisant la translocation de Bax à la mitochondrie (Kim et al., 2008). Il en va de même, en réponse à l’irradiation et aux UV (Choi et al., 2006; Van Laethem et al., 2004). En effet, l'inhibition de p38, par des inhibiteurs pharmacologiques ou par la surexpression d’une forme dominante négative, protège les cellules de l’apoptose radio- induite en diminuant la translocation de Bax à la mitochondrie, la libération du cytochrome c dans le cytosol et l'activation des caspases (Choi et al., 2006). Ceci démontre donc l’importance de p38 comme médiateur de la mort cellulaire dépendante de la voie mitochondriale. Il a également été démontré, via l’activation de la protéine Hsp27, que p38 participe au bourgeonnement de la membrane plasmique lors de l’apoptose induite par le stress oxydant (Huot et al., 1998). Ainsi, l’activation de p38 par divers stimuli participe, via plusieurs mécanismes, à la mort des cellules par apoptose.

c- Rôle de p38 dans la sénescence

Comme décrit dans le paragraphe II, la sénescence est un processus également induit en réponse au stress. Il a déjà été mis en évidence un rôle de p38 dans l’induction de la sénescence réplicative et de la sénescence prématurée (Iwasa et al., 2003). En effet, indépendamment des dommages à l’ADN, p38 participe à l’induction de la sénescence

induite par l’irradiation en régulant l’expression de facteurs de croissance, d’IL et de chimiokines composant le SASP, via le facteur de transcription NF-κB (Freund et al., 2011). De plus, il a été démontré que l’activation de p38 en réponse au stress oxydant, favorise l’accumulation de lamine B1, conduisant à l’altération de la structure de noyau et à la sénescence (Barascu et al., 2012). Depuis ces premières études du rôle de p38 dans la sénescence réalisées à partir de modèles cellulaires de fibroblastes (Barascu et al., 2012; Freund et al., 2011), il a aussi été démontré dans un modèle de cellules endothéliales primaires HUVEC soumises aux rayonnements ionisants que l’inhibition de l’activation de p38 par les ROS prévient la sénescence radio-induite (Marampon et al., 2015). Enfin, il a été démontré que des substrats de p38, comme MK2 (Alimbetov et al., 2015) et MNK1 (Shimada et al., 2009; Ziaei et al., 2012) participent à l’induction de la sénescence. L’inhibition de MK2 induit une diminution de la sécrétion d’IL-6, facteurs du SASP, par les cellules sénescentes. La voie p38/NMK1 régule l’expression et la localisation subcellulaire de la ribonucléoprotéine hnRNP-A1 impliquée dans l’établissement du phénotype sénescent. Toutes ces études démontrent l’implication importante de la voie p38 dans l’induction de la sénescence qui permet d’empêcher la prolifération des cellules portant des dommages à l’ADN.