Les fonctions biologiques de p38 : voie essentielle dans le maintien de

Comme nous venons de la voir, p38 a de nombreux substrats régulant de nombreuses fonctions cellulaires. Elle joue un rôle prépondérant dans la réponse immunitaire où elle régule l’expression de cytokines et de molécules d’adhésion, la prolifération et la différentiation cellulaire. De plus, elle participe étroitement à la régulation de la migration cellulaire en régulant principalement la réorganisation du cytosquelette. Ainsi, p38 régule d’importantes fonctions biologiques impliquées dans le maintien de l’intégrité cellulaire (Figure 1-19).

a- Inflammation et réponse immunitaire

Les pathogènes, les virus, les signaux de danger, le stress conduisent très rapidement à une réaction inflammatoire caractérisée par une augmentation de la production de cytokines, une activation des cellules endothéliales et une activation des cellules immunitaires. A chacune de ces étapes, la protéine p38 peut intervenir.

L’activation de la voie p38 régule la production de cytokines pro-inflammatoires, comme le TNFα, l’IL-1, l’IL-6 et l’IL-8 (Cuenda and Rousseau, 2007), mais aussi certains médiateurs comme l’enzyme COX-2 (Cyclo-oxygenase 2) (Grishin et al., 2006; Kim et al., 2005). La régulation des protéines de l’inflammation par p38 s’effectue par plusieurs mécanismes, dont la régulation de la stabilité des ARNm. En effet, l’ARNm de certaines protéines impliquées dans l’inflammation contient une séquence ARE (AU-

rich element) localisée au niveau de la région non traduite 3’UTR, c’est le cas pour le

TFNα, IL-6 et la protéine COX-2 (Cuenda and Rousseau, 2007). La présence de cette séquence ARE régule la stabilité et la traduction des ARNm. Certaines protéines se liant à l’ARN sont aussi des cibles de la voie p38, comme la protéine hnRNP-A1 capable de se lier aux séquences ARE et impliquée dans l’épissage, le transport et la traduction des ARNm (Buxadé et al., 2005; van der Houven van Oordt et al., 2000).

Les cellules endothéliales participent activement au processus d’inflammation. L’activation des cellules endothéliales conduisant à la sécrétion de cytokines et à l’expression de molécules d’adhésion est nécessaire au recrutement des cellules immunitaires. La voie p38 est impliquée dans l’activation des cellules endothéliales en réponse aux cytokines. En condition d’inflammation, p38 active l’expression des molécules d’adhésion VCAM-1, ICAM-1, PCAM-1 et E-sélectine, favorisant le recrutement des leucocytes (Pietersma et al., 1997; Roussel et al., 2010).

Enfin, p38 est également exprimée par de nombreuses cellules immunitaires. Elle est impliquée dans la prolifération, la différentiation et l’activation des lymphocytes T et des cellules dendritiques (Ashwell, 2006) ainsi que des macrophages (Kang et al., 2008). La voie p38 fortement impliquée dans la réponse immunitaire, est également à l’origine de maladies auto-immunes et inflammatoires telles que l’arthrite rhumatoïde et l’asthme (Coulthard et al., 2009).

b- Croissance et différentiation cellulaire

En réponse à des stimuli extérieurs, p38 activée va induire la phosphorylation et l’activation de facteurs de transcription comme CHOP (C/EBP homology protein), CREB (cAMP response element binding protein) et AFT-1 régulant l’expression de gènes impliqués dans la croissance et la différentiation cellulaire (Tan et al., 1996; Wang and Ron, 1996). Il a été démontré, par inhibition de l’activité de p38, que la voie p38 est impliquée dans la différentiation de nombreux types cellulaires. L’activation de p38 intervient dans la différentiation des ostéoblastes (Guicheux et al., 2003), dans la myogenèse et la différentiation des myoblastes (Cuenda and Rousseau, 2007), ainsi que dans la différentiation des adipocytes (Nebreda and Porras, 2000) via la régulation des facteurs de transcription et le niveau des ARNm des protéines impliquées. L’utilisation

in vitro et in vivo d’inhibiteurs pharmacologiques de p38 a également permis de

démontrer l’implication de p38 dans l’angiogénèse (Tate et al., 2013) et la maturation des vaisseaux (Matsumoto et al., 2002). De nombreuses études ont également démontré le rôle de p38 dans la régulation du cycle cellulaire (Thornton and Rincon, 2009) en impliquant p38 dans l’arrêt du cycle en G1/S (Mikule et al., 2007; Sun et al., 2013) mais également en G2/M (Cha et al., 2007). En effet, parmi les substrats cytosoliques de p38, nous retrouvons des protéines impliquées dans la régulation du cycle, comme les cyclines et les phosphatases Cdc25 (Trempolec et al., 2013). p38 activée par le stress oxydant, le choc osmotique et les dommages à l’ADN, va également activer et stabiliser les protéine p53 et p21 (Thornton and Rincon, 2009). Enfin, la prolifération des cellules est également régulée par l’inhibition de contact cellule-cellule impliquant l’activation de p38 (Faust et al., 2005). La voie p38 joue donc un rôle essentiel dans la régulation de la prolifération et la différentiation des cellules, dont toute dérégulation peut être délétère dans le cas de cancer, en favorisant la tumorigénèse et l’angiogénèse tumorale.

c- Régulation de la migration cellulaire : réorganisation du cytosquelette

La protéine p38 joue un rôle important dans le contrôle de la migration cellulaire, et plus particulièrement dans les cellules endothéliales où la voie p38/MK2/LIMK-1 activée par le VEGF, régule la réorganisation du cytosquelette d’actine et la migration des cellules endothéliales (Pin et al., 2012; Rousseau et al., 1997). La LIMK-1 (LIM

domain kinase 1) active va phosphoryler la cofiline, inhibant son rôle dans la

dépolymérisation de l’actine (Kobayashi et al., 2006). La LIMK-1 permet également la phosphorylation de l’annexine-1 impliquée dans la migration endothéliale induite par le

VEGF (Côté et al., 2010). De plus, la voie p38/MK2 activée en réponse au stress oxydant, va induire également la phosphorylation et l’activation de la protéine Hsp27 (Huot et al., 1997), protéine régulant la polymérisation de l’actine (Lavoie et al., 1993). D’autres protéines impliquées dans la réorganisation du cytosquelette sont également des cibles de la voie p38, comme la caldesmone impliquée dans l’assemblage des filaments d’actine et la migration endothéliale (Mirzapoiazova et al., 2005). La paxilline, protéine localisée au niveau des points focaux d’adhésion essentiels pour un ancrage du cytosquelette, est également une cible de p38, dont la phosphorylation est impliquée dans la migration des fibroblastes (Lee et al., 2012). Récemment, il a également été démontré que l’activation de la protéine kinase impliquée dans la migration et la régulation des point focaux d’adhésion FAK (Focal adhesion kinase) est dépendante de PARK (p38-regulated/activated kinase) activée par p38 (Dwyer and Gelman, 2014; Yoshizuka et al., 2012). Ainsi, p38 joue un rôle clé dans la migration cellulaire, fonctions essentielles lors de l’embryogénèse, l’angiogénèse, ainsi que dans la réponse immunitaire. Cependant, une migration non-contrôlée peut être à l’origine de nombreuses pathologies, comme l’invasion tumorale et le développement de métastases. De par son rôle central dans la réponse des cellules aux divers stimuli environnementaux, toutes dérégulations de la voie p38 peut conduire à d’importantes altérations cellulaires. La voie p38 est donc également impliquée dans de nombreuses pathologies, comme les maladies inflammatoires, les maladies cardiovasculaires et les cancers (Coulthard et al., 2009).