La voie Cox-2 au centre de différentes voies de régulation

Plusieurs études indiquent que, bien que la Cox-2 soit un acteur de l’inflammation, il influence de nombreuses voies métaboliques et de signalisation. Elle constitue, ainsi, un élément de conjonction entre les phénomènes de l’inflammation et le cancer. Certaines études soulignent sa co-régulation avec l’acteur de la chimiorésistance, MDR-1. D’autres mettent en évidence une liaison entre Cox-2 et la voie des phospholipides ou encore la voie Akt. Il a été également constaté qu’une déficience en donneurs de méthyles pourrait être impliquée dans l’inflammation et l’aggravation des colites chez les rats (Chen et al.,2011).

• Cox-2 impliqué dans la genèse et la progression tumorale

Dans une étude réalisée par Soslow et al. (2000), 90% des tumeurs du poumon (carcinome spinocellulaire et adénocarcinomes), 71% des adénocarcinomes du côlon et 56%

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des tumeurs du sein, expriment la Cox-2 à un niveau modéré ou fort. Cox-2 est surexprimé dans des cancers thyroïdiens différenciés, des cancers du poumon, du côlon et du sein, alors que la Cox-1 semble être constitutivement exprimée à de faibles niveaux. Un possible effet paracrine de Cox-2 a aussi été suggéré par dans l'épithélium non néoplasique adjacent.

De nombreuses études épidémiologiques montrent que le traitement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibiteurs des Cox, réduisent l'incidence et la mortalité de certains types de cancer, notamment dans le cancer gastro-intestinal. Il est maintenant bien établi que la Cox-2 est surexprimée dans de nombreux cancers, malins et métastatiques, y compris le carcinome hépatocellulaire (HCC). La surexpression de la Cox-2 chez les patients atteints de HCC est généralement plus élevée dans les HCC bien différenciés. La Cox-2 est moins exprimée dans les cancers moins différenciés ou dans le foie histologiquement normal, ce qui suggère que la Cox-2 pourrait être impliquée dans les premières étapes de l'hépatocarcinogenèse (Cervello et al.,2006).

La fonction anti-apoptotique de Cox-2 a été soulignée par plusieurs équipes. Elle régule l'angiogenèse induite par un carcinome du côlon, par deux mécanismes: la Cox-2 peut moduler la production de facteurs angiogéniques dans les cellules du colon, alors que la Cox-1 régule l'angiogenèse dans les cellules endothéliales (Tsujii et al.,Cox-1995). En plus, l’expression de la Cox-2 inhibe l'apoptose dans les cellules nerveuses PC12 différenciées (McGinty et al.,2000). Ceci suggère une implication de la voie Cox dans les phénomènes de mort cellulaire et de prolifération.

Le traitement de souris sauvages 4T1-porteuses de tumeurs, avec l’inhibiteur de

Cox-2, SC58236, conduit à des ralentissements de la prolifération des tumeurs primaires. De plus,

il réduit l'accumulation de MDSC (myeloid-derived suppressor cells). Les auteurs (Sinha et

al.,2007) montrent en outre que la PGE2 induit MDSC. Ces constats peuvent suggérer une

approche thérapeutique possible pour réduire la promotion de cette population de cellules tumorales.

• Cox-2 impliqué dans le phénomène de la multidrug résistance

Dans le travail de Patel et al. (2002), l'inhibiteur spécifique de Cox-2, le NS398, a réussi à bloquer l'augmentation de l’expression et de l'activité de MDR-1, induite par la Cox-2,

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ce qui suggère que les produits de Cox-2 peuvent être impliqués dans cette réponse. Ces résultats prouvent l'existence d'un lien de causalité entre la Cox-2 et l’activité P-gp, ce qui aurait des répercussions sur la résistance multiple aux drogues dans les tumeurs où la Cox-2 est surexprimée.

D’autres études ont aussi examiné les effets du NS-398 sur la prolifération cellulaire et sur l'apoptose dans des lignées cellulaires d’hépatocarcinome, exprimant ou non Cox-2. En outre, l'effet modulateur du NS-398 sur l'expression des gènes de régulation de l'apoptose a aussi été étudié. Le NS-398 inhibe de manière significative la prolifération et induit l'apoptose des cellules HepG2. Les mécanismes impliqués mettent en jeu, mais pas dans toutes les études, une diminution de l'expression de Bcl-2 (Cheng et al.,2003 ; Huang et al.,2005).

Il a été montré que le transfert du gène Cox-2 dans les cellules glomérulaires mésangiales de rat conduisait à l'augmentation de l’expression et de l'activité de la protéine

MDR-1, qui transporte, entre autres, l'adriamycine. La Cox-2 protège les cellules

glomérulaires mésangiales de l’apoptose, médiée par l’adriamycine, en induisant la surexpression du gène MDR-1 (Miller et al.,2006). Cette augmentation serait dose dépendante (Patel et al.,2002).

Par ailleurs, le célécoxib, un inhibiteur sélectif de la Cox-2, accentue la sensibilité des cellules HepG2 à la doxorubicine, substrat de la P-gp. L'induction de l'expression de MDR-1 par la PGE2 et sa diminution par le célécoxib, suggère que la sensibilité accrue des cellules HepG2 à la doxorubicine est médiée par la régulation négative de l'expression de MDR-1, à travers des mécanismes Cox-2-dépendants (Roy et al.,2009).

Une autre étude a porté sur l'impact de la Cox-2 sur la surexpression de MDR-1, induite par des médicaments, dans les cellules de leucémie myéloïde aiguë (AML). A nouveau, il a été constaté que la Cox-2 pourrait être impliquée dans la régulation de l’induction de la surexpression de MDR-1 par la doxorubicine dans les cellules AML, avec le PGE2 comme étant un facteur de médiation (Puhlmann et al.,2005).

Une étude sur des patients de cancer du sein visait à examiner la relation entre l'expression de la Cox-2 et de MDR-1/P-gp. Dans les cas de tumeurs Cox-2-positives une

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expression plus élevée de MDR-1/P-gp a été constatée. Cette cohabitation a été associée à un pronostic défavorable de la maladie (Surowiak et al.,2005).

• Cox-2 en liaison avec la voie des phospholipides

La régulation de la production de la PGE2, au cours de l'activation dépendante de PLD et de p38, par les cellules WISH (lignée cellulaire humaine amniotique), a été étudiée. Il a été constaté que dans ces cellules, l’IL-1 bêta pourrait activer la p38 et la PLD par une protéine kinase C et finalement induire l'expression de Cox-2 (Park et al.,2002), proposant ainsi une voie liant la PLD et la Cox-2.

Les résultats de l’équipe de Lee et al.,(2003) suggèrent que les inhibiteurs de la Phosphatidylcholine-Phospholipase C, de la Phosphatidylcholine-Phospholipase D et de la Protéine Kinase C, ou des activateurs de la propranolol phosphohydrolase, pourraient être utiles dans la gestion de la surproduction de prostaglandines induite par les lypopolysaccharides et le dysfonctionnement vasculaire dans le choc septique.

Dans le cas des cellules musculaires lisses aortiques de rat, L’angiotensine II favorise la production de PGI2 surtout par une augmentation de Cox-2 qui est médiée par l’acide phosphatidique, lui-même généré par l’augmentation de l'activité PLD-PKC-dépendante (Frias et al.,2003).

• Cox-2 liée à la voie Akt

La surexpression de Cox-2 dans les tumeurs du sein, qui n’expriment pas ER (estrogen receptor α), mais qui expriment le récepteur HER2, est associée à l'activation d’Akt. Cette co-régulation de Cox-2 et d’Akt serait un marqueur de mauvais pronostic pour les patients atteints de cancer du sein. Les résultats suggèrent une corrélation entre ces deux acteurs, qui pourrait aussi être utilisée pour améliorer le traitement (Glynn et al.,2010).

Dans le cancer de l'endomètre humain, le quatrième cancer le plus fréquent chez les femmes, PTEN est fréquemment muté. En présence d'une protéine mutée PTEN, le niveau de phosphorylation d'Akt est augmenté conduisant à l'activation de cette voie de survie. Dans

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l’étude de St-Germain et al. (2004), les auteurs ont voulu déterminer l'implication de la voie PI3K/Akt dans la régulation de l'expression de Cox-2 et la synthèse de la PGE2. Trois lignées différentes de cellules cancéreuses d’endomètre connues pour avoir un type sauvage PTEN (HEC 1-A) ou une protéine mutée inactive PTEN (RL 95-2 et Ishikawa) ont été utilisées dans cette étude. La conclusion était que la voie de survie PI3K/Akt est impliquée dans la régulation de la Cox-2 et dans la synthèse de la PGE2 dans les cellules humaines de cancer de l’endomètre.

Le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) est surexprimé en réponse à des lésions pulmonaires et a été impliqué dans la réparation des tissus grâce à ses activités anti-apoptotiques et prolifératives. Il a été constaté que le HGF induit la transcription du gène

Cox2 dans les cellules épithéliales bronchiques humaines (HBEpC). Dans l’étude de Lee et al.

(2008), il a été révélé que le HGF augmentait le taux d’ARNm de Cox2 d'une manière Akt-dépendante.