Los criterios diagnósticos de la EA de 2011 del National Institute on Aging y la Alzheimer's Association (NIA–AA) sustituyeron a los de 1984 del NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) (McKhann et al., 2011).
El aspecto más relevante de estos nuevos criterios diagnósticos es la incorporación del uso de biomarcadores en el proceso diagnóstico, que incluyen:
(i) Biomarcadores del depósito de Aβ:
1. Disminución de la proteína Aβ42 en líquido cefalorraquídeo;
2. PET amiloide positivo.
(ii) Biomarcadores de neurodegeneración:
1. Elevación de la proteína tau en el líquido cefalorraquídeo (tanto tau total como tau fosforilada);
2. Hipometabolismo o disminución de la captación de fluoro-desoxi-glucosa (FDG) en el córtex temporoparietal en el FDG-PET;
3. Atrofia cortical en el córtex de los lóbulos temporales medio, basal y lateral, y parietal medio, en la resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral.
Los nuevos criterios diagnósticos están de acuerdo con la idea cada vez más aceptada de que la patología de la EA comienza alrededor de quince años antes de que aparezcan los síntomas de deterioro cognitivo. Por lo tanto, existe una amplia ventana temporal que se conoce como EA preclínica en la que las intervenciones terapéuticas podrían ser claves (Jack et al., 2010).
Los biomarcadores permiten estudiar esta fase preclínica de la EA. En particular, ya hemos mencionado que hasta 1/3 de los sujetos cognitivamente normales tienen un PET-PIB positivo, mientras que otros individuos con el mismo nivel de Aβ detectado por neuroimagen tienen demencia (Aizenstein et al., 2008; Lopresti et al., 2005; Mintun et al., 2006). Se piensa que estos sujetos con PET-PIB positivo y sin síntomas de deterioro cognitivo están en la fase asintomática de la enfermedad, pero también existe la posibilidad que algunos de estos individuos nunca desarrollen síntomas de demencia, y sean por lo tanto
resilientes. El estudio de este problema es el tema central de esta tesis. Es de suma importancia ser capaces de predecir con certeza el pronóstico cognitivo a nivel individual en la fase preclínica de la EA, por sus implicaciones a la hora de la inclusión y seguimiento de los sujetos en los ensayos clínicos. Además, la llegada de la neuroimagen de tau in vivo dará nuevas pistas sobre el curso de la neurodegeneración, y pronto será posible hacer correlaciones clínico-patológicas precisas (Johnson et al., 2016; Marquie et al., 2015).
Por otra parte, los avances recientes en genética otorgan un papel relevante a la respuesta inflamatoria y a la patología tau en la EA, y el “amiloidocentrismo”
que hasta ahora había dominado el campo ha comenzado a incorporar nuevos conceptos.
Finalmente, el fallo reiterado de los ensayos clínicos en la EA ha hecho que en los últimos años:
- La validación de biomarcadores sea una prioridad.
- La fase preclínica de la EA forme parte del diseño de los estudios que buscan una intervención temprana.
- Diversas terapias neuroprotectoras con mecanismos de acción alternativos
— terapias moduladoras de la inflamación, terapias anti-tau, terapias con mecanismo de acción múltiple— se consideren como nuevos candidatos que se han sumado a los ya conocidos anti-Aβ.
La Figura 6 presenta un resumen de la visión actual de la EA. Consideramos que la mejor comprensión del fenotipo resiliente puede contribuir a guiar el desarrollo de nuevos biomarcardores que permitan predecir con fiabilidad el futuro clínico de individuos asintomáticos cuyos cerebros albergan patología de Alzheimer, así como ayudar a identificar novedosas dianas terapéuticas que permitan el desarrollo de fármacos neuroprotectores frente a la EA.
Figura 6. Visión actual de la enfermedad de Alzheimer. Línea de tiempo que muestra los avances recientes fundamentales en el conocimiento sobre la enfermedad de Alzheimer.
2. Capítulo segundo. Objetivos 2.1. Planteamiento del problema
Estudios de correlación clínico-patológica y de neuroimagen de Aβ in vivo sugieren una posible disociación entre la patología de la EA y el deterioro cognitivo. Estos resultados apoyan la hipótesis de que algunos individuos presentan resiliencia a la patología de Alzheimer. La resiliencia explicaría la ausencia de síntomas de demencia a pesar del hallazgo de cantidades importantes de Aβ y tau en la autopsia.
Nos preguntamos si existen individuos resilientes a la patología de la EA y, en caso afirmativo, si existen unos marcadores propios de este estado de resiliencia.
Para responder a estas preguntas llevamos a cabo un estudio exhaustivo anatomopatológico y bioquímico en 90 cerebros coleccionados como resultado de la colaboración establecida entre 5 instituciones estadounidenses (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, University of Pittsburgh, Columbia University y Washington University). De estos cerebros, 28 procedían de individuos asintomáticos antes de su fallecimiento y libres de lesiones cerebrales de EA, 33 de individuos asintomáticos cuyos cerebros mostraban lesiones de EA en la autopsia, y 29 de individuos sintomáticos cuyos cerebros mostraban lesiones de EA en la autopsia. En primer lugar estudiamos en todos estos cerebros las características de Aβ y tau y, en particular, sus especies solubles, ya que éstas podrían ser marcadores más específicos de la evolución clínica de la EA, así como los marcadores de integridad neuronal. A continuación, estudiamos la respuesta inflamatoria, incluyendo la activación de los astrocitos y la microglía, y el perfil de citoquinas secretadas por estas células gliales.
Definir los marcadores del estado de resiliencia es de suma importancia en el contexto actual de la EA, en el que los ensayos clínicos han fracasado reiteradamente. Gracias a la neuroimagen de Aβ y tau, ya somos capaces de detectar las lesiones de la EA in vivo incluso en ausencia de síntomas clínicos de enfermedad. Sin embargo, es clave refinar el pronóstico para ser capaces de
predecir con certeza la evolución clínica de sujetos asintomáticos a largo plazo.
En resumen, pensamos que la detección de los marcadores de resiliencia puede contribuir a:
(i) Predecir si un individuo va a desarrollar una demencia por EA o va a permanecer sin síntomas.
(ii) Cuantificar el efecto de las terapias que buscan modificar la evolución de la EA.
(iii) Encontrar dianas protectoras que permitan desarrollar intervenciones preventivas o terapéuticas efectivas contra la EA.