VII. Activité via le facteur FiafActivité via le facteur Fiaf
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1 - IntroductionIntroduction
On en a parlé plusieurs fois mais, le mode de vie, le régime et l'absence d'activité physique ont bien sûr une part importante dans le développement de l'obésité mais, en plus de l'action du LPS et des SCFAs, on a remarqué que le microbiote intestinal pouvait aussi augmenter le métabolisme des acides gras via son impact sur le facteur Fiaf. [26]
On observe ainsi que les souris qui ne possèdent pas de microbiote intestinal exprime d'avantage l'Angiopoietin-like 4 (Angptl4 ou Fiaf) qui inhibe la lipoprotéine lipase dans l'intestin. Si son taux diminue, cela entraîne une augmentation de l'activité de la lipoprotéine lipase et donc une augmentation du métabolisme des acides gras dans le foie et le stockage des triglycérides dans les adipocytes. [44]
Des études menées par Jeffrey Gordon sur des souris ne possédant pas de microbiote ont permis de mettre en évidence le rôle important du facteur Fiaf sur l'expression d'un grand nombre de gènes en colonisant ces souris par certaines souches bactériennes intestinales. D'autres études, menées par Backhed et al. étudient le lien entre obésité et microbiote intestinal. En travaillant sur des souris génétiquement obèses, c'est-à-dire avec un défaut de production de leptine (ob/ob), ainsi que sur des souris exemptes de tout microbiote, ils ont montré que
l'implantation de bactéries provenant de l'intestin de souris normales chez des souris « stériles » augmentait de l'ordre de 40% leur masse grasse après seulement
quelques semaines. Ces résultats s'observaient quelque soit le régime alimentaire prit par les rongeurs.
Lorsque la même expérience est menée mais cette fois-ci en implantant des bactéries provenant de souris obèses, l'augmentation de la masse grasse est encore plus importante que précédemment.
Backhed et al. ont partiellement mis en évidence le phénomène à l'origine de cette constatation. En effet, ils ont montré que la colonisation de souris exemptes de microbiote entraînait la synthèse de novo de graisse associée à une expression plus faible du facteur intestinal Fiaf qui a un rôle dans la régulation de la production de graisse. [8]
Le microbiote intestinal tend à réduire l'expression de ce facteur Fiaf au niveau des cellules intestinales et augmente l'activité de la LPL. Le facteur Fiaf a une activité de suppression de la LPL. Cela va entraîner une augmentation du stockage des triglycérides dans le tissu adipeux. Par ailleurs, la résistance au développement de l'obésité suite à l'administration de régime riche chez les souris ne possédant pas de microbiote est liée à une augmentation de l'activité de l'AMPK du foie et du muscle squelettique. En effet, cela induit l'oxydation des acides gras et
une augmentation des dépenses énergétiques ce qui limite la prise de poids. Cette caractéristique est maintenue chez les souris où on a supprimé l'expression de la protéine Fiaf mais n'est pas retrouvée chez les souris n'ayant jamais exprimé ce gène. La transplantation de microbiote d'une souris obèse à une souris ne
possédant initialement pas de microbiote induit chez elle une obésité. Lorsque cette expérience est réalisée entre des souris saines et des souris sans microbiote, on ne retrouve pas cette augmentation de poids ce qui semble prouver que la modification du microbiote est à l'origine de l'obésité et non l'inverse. Cela implique que ces variations dans la population bactérienne entraînent une augmentation dans l'efficacité à produire de l'énergie à partir des nutriments sûrement via une augmentation de certaines enzymes. [60] Ces différentes études manquent
néanmoins de standardisation dans les différentes méthodes utilisées (alimentation, ethnie...). [60]
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2 - MécanismeMécanisme
En fait, le facteur Fiaf, également nommé ANGPTL4 est principalement
exprimé au niveau des tissus adipeux (qu'ils soient blancs ou bruns) et du foie et est codé par le gène 19p13.3. On le retrouve néanmoins à d'autres niveaux comme dans le sang, le placenta, le cœur, les muscles et l'intestin grêle. Cette glycoprotéine de 406 acides aminés et faisant 50kDa possède une extrémité N-terminale apte à oligomériser cette protéine lui permettant d'exercer son action inhibitrice sur la LPL. La forme native du facteur Fiaf peut être clivée par des protéases telles que la PCSK3 (Poprotein Convertase Subtilisin/Kexin type3), la furine et la PC5/6
(Proprotein Convertase 5/6). Ce clivage n'est pas systématique. Ainsi, le foie réalise ce clivage avant de sécréter le facteur Fiaf tandis que le tissu adipeux sécrète la forme native.
Le facteur Fiaf aurait une activité anorexigène en diminuant la prise de nourriture et le gain de poids ainsi qu'en augmentant les dépenses énergétiques. Cette action semblerait être liée à l'inhibition des AMPK de l'hypothalamus.
Par ailleurs, en inhibant la LPL, elle empêche la suppression des triglycérides circulants en bloquant l'hydrolyse de ces derniers. Cette inactivation se fait en
faisant passer cette lipase d'un état dimérique actif en un état monomérique inactif. La diminution de l'activité de la LPL permet de limiter la dégradation des triglycérides et donc de limiter la capture des acides gras par les cellules. En effet, la transcription du facteur Fiaf se fait lorsqu'un excès d'acides gras est détecté par les cellules. [104], [105]
De part l'observation, en l'absence de microbiote, d'une augmentation de l'expression du facteur Fiaf, on a pu déduire que le microbiote intestinal, en inhibant le facteur Fiaf, augmente l'activité de la LPL et donc entraîner une accumulation des triglycérides dans les adipocytes. [106]