Le vieillissement

L’âge est le principal facteur de risque de la maladie de Parkinson (Obeso et coll. 2010, Schapira & Jenner 2011). Durant le vieillissement, une augmentation des protéines ayant subi des dommages par oxydation se produit, ainsi qu’une diminution de l’activité protéasomale (Floor & Wetzel 1998, Keller et coll. 2004, Zeng et coll. 2005). En conséquent, une réduction de la dégradation des protéines anormales a lieu, ce qui peut favoriser l’accumulation de protéines et leur agrégation (Olanow & McNaught 2006). Une augmentation de l’activation des microglies est observée dans les neurones du tier ventral de la substance noire lors du vieillissement, suggérant que ces neurones sont soumis à une inflammation modérée chronique qui peut rendre les neurones plus vulnérables (Kanaan et

coll. 2010).

Les neurones de la substance noire ont une activité autonome qui, avec le vieillissement, utilise davantage les canaux Ca2+_{, exposant les neurones à de fortes}

concentrations intracytoplasmiques de Ca2+ _{(Surmeier et coll. 2011). Cette activité autonome}

augmente la production des dérivés réactifs de l’oxygène dans les mitochondries des neurones dopaminergiques de la SNc (Guzman et coll. 2010). L’expression de la calbindine, une protéine tamponnant le Ca2+_{, est élevée dans les neurones du tier dorsal de la substance}

noire, qui sont les moins affectés par la dégénérescence dans la maladie de Parkinson, comparativement à l’absence de la protéine dans les neurones du tier ventral, qui sont les plus affectés (Damier et coll. 1999). Ainsi, les neurones du tier ventral pourraient être exposés à des niveaux de stress oxydatif plus élevés que le tier dorsal et l’aire tegmentale ventrale. Un niveau élevé de stress oxydatif peut causer des mutations dans l’ADN mitochondriale ce qui, par la suite, peut conduire à une déficience dans la chaîne de respiration (Bender et coll. 2006,

23 élevés de mutation dans l’ADN mitochondriale durant le vieillissement (Bender et coll. 2006, Kraytsberg et coll. 2006). De plus, une diminution de l’activité du complexe I de la chaîne de transport d’électron, une augmentation des dommages oxydatifs et une diminution des capacités anti-oxydantes sont aussi observées lors du vieillissement, ce qui contribue à rendre les neurones plus susceptibles aux dommages lors d’une insulte (Venkateshappa et coll. 2012).

2.3.2. Facteurs environnementaux

Les études épidémiologiques ont suggéré que plusieurs facteurs environnementaux peuvent augmenter le risque de développer la maladie de Parkinson. L’exposition à des pesticides et à certaines variables reliées (la vie en milieu rural et l’utilisation d’eau de puits), ainsi que l’exposition à certains métaux, ont été associés à une augmentation du risque de la maladie de Parkinson dans certaines études, quoique d’autres ne rapportent pas d’association (Wirdefeldt et coll. 2011). Parmi les métaux, une forte exposition au manganèse produit un syndrome parkinsonien (Jankovic 2005). Aucun pesticide spécifique n’a été associé avec le développement de la maladie de Parkinson. De plus, quoiqu’une association entre les pesticides et le développement de la maladie de Parkinson est décrite, aucun lien de cause à effet n’a été établi (Wirdefeldt et coll. 2011).

2.3.3. Facteurs génétiques

Dans 5 à 10% des cas, des mutations génétiques ont été associées avec les formes familiales de la maladie de Parkinson. En tout, 18 gènes ont été impliqués avec la forme familiale de cette maladie (Le et coll. 2014). Ces gènes codent pour plusieurs catégories de protéines dont des protéines affectant les mitochondries, des protéines qui modifient le stress oxydatif ou les fonctions anti-oxydantes et des protéines impliquées dans le système ubiquitine-protéasome. Ces fonctions sont affectées dans les formes sporadiques de la maladie de Parkinson (Hirsch et coll. 2013). Tous les patients atteints d’une des formes génétiques répondent à la L-DOPA et certaines de ces formes ont des caractéristiques cliniques atypiques, en particulier un début de maladie précoce, mais aussi un début de maladie avec des dystonies et l’apparition prématurée de démence et de dysautonomie (Corti

Les mutations de Parkin, PINK1 et DJ-1 sont responsables des formes autosomiques récessives de la maladie de Parkinson, et sont caractérisées par un début précoce de la maladie (Corti et coll. 2011). La mutation de Parkin est la cause la plus fréquente d’un début prématuré de cette maladie (Corti et coll. 2011). Parkin est une ligase ubiquitine E3 impliquée dans le système ubiquitine-protéasome (Corti et coll. 2011). Parkin est impliqué dans la maintenance mitochondriale et collabore avec PINK1 dans la dégradation macro- autophagique des mitochondries dysfonctionnelles (Gilkerson et coll. 2012). PINK1 est impliqué dans la régulation de la dynamique mitochondriale et les fonctions de respiration (Saiki et coll. 2012). Plusieurs fonctions sont attribuées à DJ-1, dont le contrôle du stress oxydatif mitochondrial, la régulation de la morphologie mitochondriale et la dégradation des protéines mal repliées (Saiki et coll. 2012).

Les formes autosomiques dominantes de la maladie de Parkinson sont causées par des mutations de l’α-synucléine et de la protéine kinase 2 avec des répétitions riches en leucine (LRRK2). La mutation de LRRK2 est la forme génétique de la maladie la plus commune, est caractérisée par un début tardif et reproduit les caractéristiques cliniques et pathologies de la maladie idiopathique (Di Napoli et coll. 2007). La surexpression d’une forme mutante de LRRK2 cause une réduction de la libération et de la recapture de la DA, suggérant un rôle de LRRK2 dans la transmission dopaminergique (Le et coll. 2014). Des mutations, des duplications et des triplications de l’α-synucléine ont été rapportés (Saiki et

coll. 2012). La triplication du gène de l’α-synucléine est associée avec une progression rapide

de la maladie et une dégénérescence plus importante.

2.4. Pathogénèse

Le processus de dégénérescence dans la maladie de Parkinson serait causé par une multitude de mécanismes. Chacun de ces mécanismes n’agit pas de manière indépendante, mais peut influencer le fonctionnement d’un autre, parfois d’une manière bidirectionnelle, créant ainsi un cercle vicieux (figure 2.3). Les formes génétiques de cette maladie peuvent être causées par la mutation de plusieurs gènes, impliqués dans diverses fonctions, dont le phénotype clinique est similaire, montrant que les mécanismes pathologiques convergents en

25 des fonctions qui sont affectées dans la forme sporadique de la maladie. Ces observations supportent que les mécanismes de mort neuronale dans la maladie de Parkinson impliquent une combinaison de plusieurs évènements pathologiques multifactoriels (Hirsch et coll. 2013).

Figure 2.3. Changements survenant durant le vieillissement et les mécanismes impliqués dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson. UPS, système ubiquitine-protéasome. D’après (Di Napoli et coll. 2007) et (Schapira & Schrag 2011).

2.4.1. Agrégation de protéines

Dans la maladie de Parkinson, les corps de Lewy sont principalement composés de protéines agrégées, dont la principale protéine est l’α-synucléine (Jellinger 2012). Des modifications post-traductionnelles ou des niveaux élevés de l’α-synucléine favorisent un mauvais pliage de cette protéine, ce qui conduit à son agrégation (Rochet et coll. 2012). Les dérivés réactifs de l’oxygène ainsi que les dérivés oxydés de la DA (les quinones et le DOPAC) favorisent un mauvais pliage et l’agrégation de l’α-synucléine (Di Napoli et coll. 2007). Quoique les fonctions de l’α-synucléine ne soient pas totalement élucidées, un rôle dans la fonction des vésicules synaptiques et dans la régulation du métabolisme de la DA a été rapporté (Venda et coll. 2010).

2.4.2. Le système ubiquitine-protéasome

Dans la SNc de patients parkinsonien, une diminution de la fonction des protéasomes est observée (McNaught et coll. 2003). Le système ubiquitine-protéasome est la principale voie de dégradation des protéines anormales (Olanow & McNaught 2006). Les protéines agrégées ne sont pas dégradées par ce système et peuvent inhiber la fonction protéosomale et inactiver les protéines de chocs thermiques (dont le rôle est de redonner aux protéines leur conformation native) (Olanow & McNaught 2006). Ainsi, la perturbation du système ubiquitine-protéasome conduit à une réduction de la dégradation des protéines et en une augmentation de leur agrégation. L’inhibition du système ubiquitine-protéasome cause du stress oxydatif, une dysfonction mitochondriale, de l’inflammation et de l’apoptose (Di Napoli et coll. 2007). De plus, le système ubiquitine-protéasome, qui fonctionne avec de l’ATP, peut être perturbé par une dysfonction mitochondriale ainsi que par le stress oxydatif (Olanow & McNaught 2006).