3.7. Évaluer la douleur arthrosique 1 Imagerie
3.7.2. Biomarqueurs de douleur et d’inflammation impliqués dans la douleur arthrosique
3.7.2.3. Vasoactive intestinal peptide (VIP)
Le VIP est contenu dans les fibres nerveuses postganglioniques sympathiques et les fibres sensibles à la capsaïcine innervant la capsule articulaire du genou. Des rats recevant le VIP de
source exogène ont montré des réponses nociceptives augmentées et une augmentation de la fréquence de décharge neuronale lorsque leur genou était manipulé.84; 135 Ces trouvailles ont aussi été confirmées avec des mesures comportementales et la documentation d’un report de poids sur le membre controlatéral et la réduction du PWT (paw withdrawal threshold) chez des rats avec le modèle MIA, montrant de l’allodynie au niveau du genou et de l’hyperalgésie secondaire.136 Aussi, le traitement de genoux arthrosiques avec un antagoniste du VIP a
provoqué une réduction de la douleur, une piste potentiellement intéressante pour le traitement de la douleur arthrosique.135; 136
3.7.2.4. Bradykinine (BK)
La sensibilisation périphérique est une conséquence des changements post-translationnels des diverses protéines. Les kinines, en particulier la BK, sont des peptides libérés au site de lésions tissulaires et inflammatoires agissant sur les récepteurs des neurones sensoriels afférents primaires périphériques et contribuent à la sensibilisation périphérique.
L’influx sensoriel ensuite transporté vers la moelle épinière induit une augmentation dans l’efficacité des synapses des neurones de la corne dorsale de la moelle épinière et l’altération de la réponse des récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et α-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) est responsable de l’hyperalgésie secondaire et de l’allodynie créée par la sensibilisation maintenant centralisée.
La BK agit principalement au niveau périphérique comme un médiateur inflammatoire. Par contre, un rôle possible dans la transmission de la douleur au niveau central est supporté par le fait que l’administration intrathécale d’un agoniste de la BK induit une hyperalgésie thermique alors que celle d’un antagoniste produit une diminution de l’hyperalgésie dans un modèle de douleur inflammatoire aiguë.137; 138 Au niveau de la moelle épinière, la BK est un modulateur de la transmission synaptique utilisant le glutamate et a des effets pré et post synaptiques, ce qui est compatible avec la localisation des récepteurs dans les laminae superficielles de la corne dorsale.139 L’activation des récepteurs situés sur les neurones sensoriels augmente l’influx entrant de calcium exerçant un rôle pro-nocicepteur au niveau spinal et agit en association avec d’autres molécules comme les dynorphines. Le maintien d’un état de douleur chronique chez des rats du modèle MIA est suspecté suivant ces mécanismes.140
La BK est aussi retrouvée dans le liquide synovial de patients atteints d’arthrose et des modulateurs spécifiques de récepteurs de la BK semblent avoir un potentiel thérapeutique vue la présence de douleur et d’inflammation chez les sujets arthrosiques.122
3.7.2.5. Dynorphines
Les opioïdes endogènes comme les enképhalines, endorphines et dynorphines, sont connues pour être impliqués dans différentes fonctions autonomes et motrices. La dynA possède une haute affinité pour les récepteurs opioïdes mu, delta et kappa mais sa participation dans la nociception n’est pas clairement définie. Dans la moelle épinière, la dynA possède des effets excitateurs qui ne semblent pas liés aux récepteurs opioïdes et inhibiteurs.
Lorsqu’administrée de manière intrathécale, la dynA ne produit qu’un effet antinociceptif modeste, mais une excitation intense produisant de la douleur et des dysfonctions motrices. Elle contribue aussi à la libération d’acides aminés excitateurs et de PGs.
Différents modèles de douleur chronique ont montré une élévation de la dynA dans la moelle épinière et ont suggéré qu’elle est nécessaire au maintien d’un état de douleur chronique puisque l’administration de molécules bloquant la dynA réduisait la douleur crée par une lésion nerveuse périphérique et l’hyperalgésie induite par les opioïdes.123 Chez des souris mutantes ne possédant pas le gène nécessaire pour la prodynorphine, les tissus nerveux lésés produisaient de la douleur mais celle-ci n’était pas maintenue, suggérant la nécessité des dynorphines dans la production de douleur neuropathique.141
Il a été décrit que la dynA est un neuropeptide qui possède la capacité d’activer 2 classes de récepteurs ayant des structures et fonctions différentes. La dynA a donc un effet inhibiteur en tant qu’opioïde endogène et est aussi un agoniste du récepteur de la BK. Elle a aussi la capacité d’accroître la relâche de CGRP depuis les afférents primaires présents dans la corne dorsale de la moelle épinière et de contribuer à l’hyperalgésie. Lors d’administration intrathécale de dynA dans un modèle de neuropathie périphérique, l’effet pronociceptif était bloqué par un antagoniste des récepteurs de BK, suggérant qu’il est possible de bloquer sélectivement les effets négatifs de dynA tout en préservant les effets sur les récepteurs opioïdes.123
3.7.2.6. Somatostatine (SST)
La SST est un peptide produit en réponse à des ions, nutriments, neuropeptides, neurotransmetteurs, hormones, facteurs de croissance et cytokines. La production ne se limite pas à l’hypothalamus comme il avait été originalement décrit, mais s’étend à différents tissus nerveux centraux, neurones sensitifs primaires et divers organes. Le rôle physiologique de la SST est bien décrit. Elle atteint la glande pituitaire par la circulation porte et inhibe la sécrétion de l’hormone de croissance (GH), l’hormone stimulant la thyroïde (TSH), la prolactine et l’hormone adrénocorticotrope (ACTH). Au niveau du système nerveux central, elle a généralement des effets inhibiteurs. Une petite population de neurones de la racine dorsale possédant des fibres C contient de la SST. Cette dernière et la SP ont été retrouvées dans des populations similaires et différentes de neurones afférents primaires. Il est proposé que la SST exerce un effet au niveau présynaptique sur les terminaisons nerveuses efférentes et inhibe la libération de différents neurotransmetteurs, se traduisant par une action anti- inflammatoire et anti-nociceptive.142
L’administration exogène de SST inhibe la vasodilatation et l’extravasation de protéines plasmatiques chez des modèles induits d’inflammation. Aussi, une inhibition de la libération de SP depuis des terminaisons nerveuses centrales et périphériques est documentée. En plus d’influencer les cellules endothéliales, la SST inhibe différents types cellulaires capables de produire des médiateurs pro-inflammatoires et des neuropeptides comme la SP et le CGRP.142;
143
Des propriétés anti-inflammatoires en situation aiguë et chronique ont été montrées lors d’administration de SST exogène ou d’analogues de la SST, possiblement par une inhibition de la libération de peptides pro-inflammatoires au niveau périphérique et central.137; 142
Les efforts en recherche sur l’impact de la SST sur la nociception se sont concentrés sur des modèles strictement inflammatoires d’arthropathie.144 Cependant, vu l’interaction attendue avec d’autres peptides comme la SP et le CGRP, l’investigation de la SST avec d’autres modèles de douleurs chroniques pourrait se montrer intéressante.