Variable « Animal »

4.2.1. Sexe

Nous avions prévu de réaliser une analyse en sous-groupes suivant le sexe des animaux ; nous ne l’avons pas fait. En effet, une seule étude a utilisé des animaux femelles. Il s’agit de l’étude « Reddy 1993 2 », qui a utilisé l’incidence des tumeurs comme critère de jugement. Or, le traitement carcinogène a été réalisé avec une amine hétérocyclique, l’IQ, et aucun animal, ni dans le groupe contrôle, ni dans le groupe probiotique, n’a développé de tumeurs.

Cette méta-analyse n’avait donc pas lieu d’être.

4.2.2. Espèce et lignée

Nous avons réalisé une seule méta-analyse en sous-groupes afin d’examiner les rôle de ces deux facteurs de variation.

Nous avons constitué quatre sous-groupes : « Rats Sprague-Dawley », « Rats F344 », « Rats Wistar », « Souris ICR ».

„ Critère de jugement incidence des tumeurs (Figure 21)

Nous avons exclu les essais de Reddy de cette analyse. Les rats utilisés étaient des F344.

Il n’y a qu’une étude dans chacun des sous-groupes « Rats Wistar » et « Souris ICR ».

Les valeurs des risques relatifs de ces deux sous-groupes sont proches de celle calculée pour l’ensemble des essais dont le critère de jugement est l’incidence des tumeurs.

L’hypothèse d’homogénéité est retenue pour les deux autres sous-groupes.

L’hypothèse nulle du test d’association est rejetée pour ces deux sous-groupes : l’effet du traitement est significatif dans les deux cas.

Le risque relatif du sous-groupe « Rats Sprague-Dawley » est RR = 0,53 ; IC = [0,35 ; 0,80]. Le risque relatif du sous-groupe « Rats F344 » est RR = 0,83 ; IC = [0,72 ; 0,96].

L’écart entre ces deux risques relatif est important, et les intervalles de confiance qui leur sont associés se superposent à peine.

Le risque relatif concernant le groupe « Rats F344 » est similaire à celui calculé pour l’ensemble des essais. Ce n’est pas le cas pour le groupe « Rats Sprague-Dawley ».

L’administration des probiotiques semble exercer un effet protecteur supérieur chez les rats Sprague-Dawley par rapport aux rats F344 pour l’incidence des tumeurs.

Study SMD (random) Weight SMD (random) or sub-category 95% CI % 95% CI 01 Sprague Dawley Bolognani 2001 2 a 3.23 -1.73 [-2.93, -0.53] Arimochi 1997 2 2.78 -1.72 [-3.13, -0.31] Bolognani 2001 2 d 3.44 -1.29 [-2.40, -0.19] Rowland 1998 2 4.29 -1.09 [-1.87, -0.32] Bolognani 2001 3 a 3.55 -1.05 [-2.12, 0.02] Bolognani 2001 3 b 3.58 -0.96 [-2.01, 0.09] Abdelali 1995 1 3.67 -0.66 [-1.68, 0.35] Rowland 1998 1 4.40 -0.59 [-1.32, 0.14] Bolognani 2001 1 e 3.97 -0.57 [-1.47, 0.32] Arimochi 1997 3 3.26 -0.08 [-1.26, 1.11] Abdelali 1995 2 3.49 0.04 [-1.05, 1.13] Bolognani 2001 2 c 3.75 0.26 [-0.73, 1.24] Bolognani 2001 1 b 4.01 0.30 [-0.59, 1.18] Bolognani 2001 1 c 4.00 0.37 [-0.52, 1.26] Arimochi 1997 1 3.35 0.39 [-0.76, 1.54] Bolognani 2001 1 a 3.95 0.67 [-0.24, 1.57] Bolognani 2001 2 b 3.59 0.94 [-0.11, 1.99] Bolognani 2001 1 d 3.79 1.20 [0.23, 2.17] Subtotal (95% CI) 66.09 -0.28 [-0.67, 0.11]

Test for heterogeneity: Chi² = 47.25, df = 17 (P = 0.0001), I² = 64.0% Test for overall effect: Z = 1.40 (P = 0.16)

02 F344 Rao 1999 2 3.78 -1.78 [-2.75, -0.81] Park 2007 3.55 -1.75 [-2.82, -0.69] Rao 1999 1 3.92 -1.45 [-2.36, -0.53] Challa 1997 1 3.77 -1.39 [-2.37, -0.42] Challa 1997 2 3.74 -1.31 [-2.30, -0.33] Nakanishi 2003 2 3.71 -0.48 [-1.48, 0.52] Nakanishi 2003 1 3.75 0.25 [-0.74, 1.23] Subtotal (95% CI) 26.23 -1.13 [-1.68, -0.58]

Test for heterogeneity: Chi² = 13.02, df = 6 (P = 0.04), I² = 53.9% Test for overall effect: Z = 4.04 (P < 0.0001)

03 Wistar

Subtotal (95% CI) Not estimable

Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: not applicable

04 Souris

Ohkawara 2005 2 3.70 -1.42 [-2.43, -0.42]

Ohkawara 2005 1 3.98 -0.51 [-1.40, 0.39]

Subtotal (95% CI) 7.68 -0.93 [-1.83, -0.04]

Test for heterogeneity: Chi² = 1.78, df = 1 (P = 0.18), I² = 43.9% Test for overall effect: Z = 2.04 (P = 0.04)

Total (95% CI) 100.00 -0.56 [-0.89, -0.22]

Test for heterogeneity: Chi² = 78.55, df = 26 (P < 0.00001), I² = 66.9% Test for overall effect: Z = 3.29 (P = 0.0010)

-4 -2 0 2 4

Favours probiotique Favours contrôle

„ Critère de jugement ACF

Deux essais uniquement ont utilisé des souris. Ces deux essais ont été extraits du même article, Ohkawara 2005 [75]. L’effet standardisé moyen de ce sous-groupe est inférieur à celui calculé dans la méta-analyse globale. Cependant, l’intervalle de confiance est tellement large qu’il englobe complètement l’intervalle de confiance de la méta-analyse globale.

On ne peut donc pas conclure à une taille d’effet différente selon l’espèce.

Aucun essai n’a utilisé de rat Wistar.

Les sous- groupes « Rats Sprague-Dawley » et « Rats F344 » rassemblent l’essentiel des essais.

Ces deux sous-groupes sont hétérogènes : malgré la différence d’effet observée entre les deux, la lignée des rats utilisé n’explique pas à elle seule l’hétérogénéité de tous les articles.

L’effet des probiotiques est non significatif chez les rats Sprague-Dawley, alors qu’il est significatif et important chez les rats F344 (ES = -1,13 ; IC = [-1,68 ; -0,58]).

Nous constatons que tous les essais de Bolognani (qui a utilisé du DMH administré par voie orale comme traitement carcinogène dans la majorité des cas) sont à nouveau réuni dans le même sous-groupe, « Rats Sprague-Dawley ». Ils sont associés cette fois à d’autres articles d’auteurs différents, ayant utilisé des carcinogènes différents, administrés par voie parentérale.

Nous avons tout de même effectué une analyse sans les essais de Bolognani : on obtient pour le groupe « Sprague-Dawley » un effet significatif (ES = -0,54 ; [-1,01 ; -0,08]. Cet effet est tout de même beaucoup moins important que celui observé chez les rats F344.

Il semble donc que le phénomène décrit pour le critère de jugement incidence des tumeurs soit inversé pour le critère de jugement ACF : les probiotiques exercent un effet protecteur plus important chez les rats F344 que chez les rats Sprague-Dawley.

„ Critère de jugement cryptes aberrantes

Les résultats observés pour le critère cryptes aberrantes sont similaires à ceux observés pour les ACF (Figure 40, en annexe).

Les groupes « Sprague-Dawley » et « F344 » sont homogènes. L’effet des probiotiques chez les Sprague-Dawley est non significatif (ES = -0,30 ; IC = [-1,04 ; 0,44]), tandis que l’effet observé chez les F344 est significatif et important (ES = -1,39 ; IC = [-1,81 ; -0,96]).

„ Conclusions sur le facteur de variabilité « Espèce et lignée »

Seules trois études ont utilisé des souris : l’une a étudié le critère de jugement incidence des tumeurs, les deux autres ont étudié le critère ACF. Le nombre d’études incluses dans les sous- groupes est insuffisant pour en tirer quelque conclusion que ce soit (on considère habituellement qu’il faut un minimum de trois études pour faire une méta-analyse).

Par contre, le nombre d’essais inclus dans chacun des sous-groupes « Rats Sprague-Dawley » et « Rats F344 » est supérieur à trois, à la fois pour le critère incidence des tumeurs et pour le

Nous avons remarqué que les probiotiques semblaient exercer un effet protecteur supérieur chez les rats Sprague-Dawley lorsque l’on étudie le critère incidence des tumeurs. Inversement, l’effet protecteur semble plus important chez les rats F344 lorsque l’on étudie le critère ACF. Cela est étonnant : les ACF sont supposés être des lésions néoplasiques corrélées au développement des tumeurs.

Pour le critère incidence des tumeurs, les trois études du groupe « Rats Sprague-Dawley » proviennent de deux articles. L’effet standardisé estimé pour ce sous- groupe est peut être biaisé en raison d’un nombre insuffisant d’études et d’auteurs...

Il existe peut être également un facteur de variation lié au facteur « Lignée », présent dans les études qui étudient les tumeurs et absent dans les études qui étudient les ACF (ou vice versa). Enfin, une troisième hypothèse pour expliquer ces résultats surprenants et apparemment incohérents est que les ACF sont corrélés différemment à l’apparition des tumeurs selon la lignée de rats étudiée...

4.3. Variable « Conditions d’élevage » : teneur de l’aliment en matières