Variété de cyclopeptides constituant les nanotubes

S’il existe des règles établies permettant à des cyclopeptides de s’auto-assembler en nanotubes il est tout de même possible de réaliser des modifications sans altérer ses propriétés d’assemblage. Ces modifications peuvent être portées sur deux parties du peptide, la chaîne principale ou les chaînes latérales. Après une description des modifications possibles, quelques exemples significatifs seront présentés.

a. Modification du squelette de base.

Des acides aminés naturels peuvent être utilisés pour la synthèse de nanotubes de type Ghadiri. L’utilisation d’acides aminés non naturels comme les amino acides N-méthylés, les β3 aminoacides ou encore les α ou γ aminoacides cycliques ont permis d’obtenir également des nanotubes.

Dans le cas de la N-méthylation des acides aminés, le cyclo[(D-MeN-Ala-Phe)4] est

décrit par Ghadiri.67 Les analyses montrent que ce peptide s’auto-assemble en solution sous la forme d’un dimère et que l’assemblage supramoléculaire est stable en solution dans le temps. (Schéma 8)

La séquence du peptide implique la présentation des méthyles sur la même face de la bague. A cause de l’encombrement stérique, aucune liaison hydrogène ne peut avoir lieu sur cette face. Les feuillets β sont en arrangement antiparallèle et le réseau de liaisons hydrogène est maintenu sur la face disponible de la bague. Les conditions permettant l’auto-assemblage en feuillets β sont donc remplies dans ce cas.

Schéma 8 : Structure du cyclo[(D-MeN-Ala-Phe)4] et représentation schématique de l’assemblage sous la forme de dimère.67

Cependant, cette approche n’est pas générale car toutes les modifications ne sont pas possibles.68 En effet, il a été mis en évidence que la N-alkylation peut dans certains cas empêcher l’assemblage d’avoir lieu. Il faut donc envisager cette modification avec prudence.

Dans le cas des des β3-amino acides, Seebach a montré pour la première fois que les tétracyclopeptides pouvaient adopter des conformations similaires et s’empiler pour donner les structures tubulaires.69 (Schéma 9) Quelques exemples depuis semblent montrer que ce n’est pas un cas particulier.70

HN NH NH HN O O O O R _R R R H H H H

Schéma 9 : a/ Structure chimique des β3cyclo-peptides représentés avec leur conformation.

Ainsi, on a la possibilité dans ce cas de réaliser des nanotubes à l’aide d’un plus petit nombre d’acides aminés (non naturels). L’angle de courbure de la bague n’étant pas trop élevée, la planéité est encore cette fois respectée. De plus, la composition du peptide modifié conduit à une bonne rigidité, le réseau hydrogène reste alors suffisant pour permettre une organisation supramoléculaire stable en feuillet β et l’arrangement est cette fois encore antiparallèle.

Enfin, Granja, a développé un autre type de nanotube (Schéma 10) à l’aide de dérivés d’acides aminés.71

Schéma 10 : Représentation schématique de l’auto-assemblage de nanotubes de peptides à base de α et γ amino acides (R1, R2 = H, Me, n=0, 1 et m=1, 2). Les chaînes latérales ont été omises afin de clarifier le dessin.71

L’utilisation de ces acides aminés non naturels ne perturbe pas le réseau de liaisons hydrogène et permet une organisation supramoléculaire en feuillets β antiparallèles.

Ainsi, ces modifications du cyclopeptide montrent qu’il est possible d’utiliser des acides aminés naturels ou non pour l’obtention de nanotubes.

b. Modification au niveau des chaînes latérales.

Comme nous l’avons décris précédemment, le squelette des cyclopeptides alternés D et L d’un nombre pair d’acides aminés est inscrit dans un plan. Les chaînes latérales, dans cette

conformation, sont en position équatoriale des bagues, perpendiculaires à l’axe du nanotube. Ainsi, les encombrements stériques entre les chaînes latérales des bagues sont minimisés et leur nature ne doit pas ou très peu interférer dans l’auto-assemblage.

Pourtant, dans le cas des hexacyclopeptides, les chaînes latérales ont leur importance. Par exemple, certains hexacyclopeptides ont la possibilité de s’auto-assembler en nanotube, alors que le cyclo[-(D-Ala-Val)3-] ne le peut pas.57

En revanche, les octacyclopeptides ont montré une plus grande flexibilité. Les 20 acides aminés naturels ont été utilisés pour réaliser des nanotubes. De plus, bon nombre d’acides aminés non naturels et des groupements chimiques ont été greffés sans perturber l’auto-assemblage.

Néanmoins, les chaînes latérales jouent un rôle clé dans le mécanisme d’auto- assemblage. Dans le cas du premier cyclopeptide décrit par Ghadiri59, le cyclo[(-D-Ala-Glu-D-

Ala-Gln)2-], les fonctions acides de l’acide glutamique (Glu) jouent le rôle de médiateur de

l’assemblage. En effet, la formation des sels de carboxylate empêche totalement l’auto- assemblage d’avoir lieu. De plus, les chaînes latérales des Glu et Gln participent au mécanisme d’auto-assemblage en interagissant avec les chaînes latérales d’autres cyclopeptides au moyen de liaisons hydrogène.61,72

Un second exemple souligne l’importance des chaînes latérales, le cyclo[-(Trp-D-

Leu)3-Gln-D-Leu-].73 L’autoassemblage en nanotubes est réalisé dans une bicouche lipidique.

En effet, les peptides ne sont pas structuralement prédisposés pour former des nanotubes dans l’eau. Par contre, ils sont énergétiquement favorisés pour s’auto-assembler dans une bicouche lipidique et ainsi fournir les structures transmembranaires voulues. En effet, la force de l’auto- assemblage est due dans un premier temps à la contribution enthalpique des nombreuses liaisons hydrogène qui se créent (favorisées par la faible constante diélectrique qui règne dans

la bicouche lipidique) puis dans un second temps, à l’augmentation de l’entropie de la chaîne lipidique qui provient des interactions entre les chaînes latérales et les chaînes lipidiques.

Les chaînes latérales interviennent alors dans le mécanisme d’auto-assemblage. De plus, il a été mis en évidence que l’assemblage était dépendant des conditions opérationnelles comme la nature du solvant.