Utilisation des ultrasons comme élément déclencheur

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pour le traitement du cancer et des maladies infectieuses. Avec les propriétés de la petite taille des particules et du long temps de circulation, des nanovecteurs ont été utilisés pour l’administration de médicaments. Les nanovecteurs peuvent traverser les parois des membranes cellulaires et les parois des capillaires sanguins pour déli-vrer des médicaments [203].

Les mécanismes de l’interaction entre les nanovecteurs et les ultrasons sont liés à la cavitation, aux effets thermiques et aux effets mécaniques. Avec ces mécanismes, la mort cellulaire et la perturbation de la structure des tissus peuvent survenir [203]. Cette nouvelle technologie a le potentiel de devenir une technique puissante dans de nombreux aspects liés à l’imagerie et à la thérapie du cancer.

A.3.1 Ultrasons thérapeutique

Traditionnellement, pour de nombreuses tumeurs solides, la chirurgie a été le seul remède. La chirurgie ouverte a été remplacée par des techniques moins invasives au fil des ans et les avancées technologiques évoluent encore. La chirurgie mini-invasive est devenue de plus en plus courante, mais parce que l’échographie foca-lisée à haute intensité (HIFU) est une technique émergente non invasive, elle a le potentiel pour devenir un outil plus puissant dans de nombreux aspects liés à la fois à l’imagerie et à la thérapie du cancer [204]. HIFU n’a pas autant d’effets secondaires que d’autres types de traitements contre le cancer déjà utilisés, car seules les ondes sonores sont utilisées pour détruire les cellules cancéreuses. Dans les années 1930, les utilisations médicales des ultrasons pour la thérapie ont été initialement explo-rées, et HIFU a été étudié pour la première fois dans les années 1950 [205].

Une sonde à ultrasons peut être utilisée pour apporter de l’énergie dans les tissus afin de favoriser divers effets biologiques [206]. Pour la thérapie, l’énergie ultraso-nore peut induire des effets par chauffage, cavitation ultrasonique, stress mécanique entre autres.

Les ultrasons thérapeutiques comportent certains risques notamment la création d’une lésion tissulaire indésirable. Des brûlures et des douleurs indésirables peuvent survenir. La sécurité est une considération importante lors de l’introduction des ap-plications HIFU à la pratique clinique [206].

Parce que HIFU implique l’apport d’énergie ultrasonore dans des zones locali-sées, il ne peut traiter qu’une seule tumeur ou une partie d’une grosse tumeur. De plus, parce que l’HIFU ne peut pas se propager dans l’air ou les os solides, il ne peut pas traiter tous les types des cancers ou de cancer qui sont migrés à de multiples endroits dans le corps [207].

A.3.2 Libération ultrasonique de médicaments dans des sites ciblés

L’administration de médicaments par ultrasons repose sur l’interaction entre un vec-teur biocompatible et une onde acoustique. La spécificité spatiale de la libération est établie en focalisant les ondes dans la zone à traiter en utilisant des principes physiques et des technologies développées dans le passé pour l’échographie diag-nostique et thérapeutique [comme les ultrasons focalisées de haute intensité (HIFU)

ou la lithotripsie]. Le principal défi de la thérapie déclenchée par ultrasons est la conception de vecteurs qui sont à la fois sensibles aux ultrasons et biologiquement actifs. Ces agents devraient pouvoir transporter de grandes charges utiles et avoir accès, voire s’accumuler préférentiellement, au sein de la tumeur. Ces défis ont été relevés par les premiers chercheurs, tels que Tacker et Anderson [208], ainsi que par de vastes et récentes collaborations internationales telles que Sonodrugs [209, 210]. Dans cette section, nous mettrons d’abord en évidence les mécanismes par lesquels les ultrasons peuvent libérer une charge utile, puis décrirons divers médicaments, agents ou acides nucléiques qui ont été libérés par ultrasons dans des études précli-niques.

A.3.3 Mécanismes d’administration de médicaments

FIGURE A.1 – Plusieurs vecteurs sensibles aux ultrasons ont été conçus. Par exemple, les liposomes thermosensibles (A), générés avec des doses spécifiques de phospholipides, peuvent délivrer des médi-caments hydrophobes ou hydrophiles après chauffage aux ultrasons. Les micelles (B) peuvent transporter des médicaments hydrophobes dans leur noyau, qui peut ensuite être libéré par ultrasons. Les micro-bulles utilisées comme agents de contraste peuvent également être exploitées comme induites par ultrasons porteurs de médicaments. Par exemple, les liposomes chargés de médicaments peuvent être liés par covalence à leur membrane (C) ou les acides nucléiques peuvent être adsorbés à la surface des microbulles (D). Leur membrane peut être recouverte d’une coque hydrophobe (E) ou dopée avec des mé-dicaments (F). Finalement, les gouttelettes composites (G) sont de multiples émulsions (eau ou huile perfluorocarbonée dans l’eau) qui peuvent être converties avec un scanner d’imagerie et peut

transpor-ter de grandes charges utiles (copié de [211])).

Le domaine de la délivrance de médicaments induite par ultrasons a été for-tement influencé par le développement de microbulles (MB) en tant qu’agents de contraste [212] et de liposomes en tant que vecteurs généraux de livraison de mé-dicaments [213]. Les mécanismes sous-jacents à la libération de mémé-dicaments par ultrasons peuvent être divisés en processus thermiques et mécaniques, et souvent une combinaison des deux.

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A.3.3.1 Déclenchement thermique

La libération thermique implique une augmentation de température induite par ul-trasons dans la zone traitée, qui résulte de l’absorption de l’énergie acoustique à un taux supérieur à celui de la diffusion. Cela implique généralement des intensi-tés modérées (plusieurs W / cm²), des rapports cycliques élevés (jusqu’à 100%), des pressions modérées (100 de kPa à MPa) et de longs temps de traitement (plusieurs secondes à 30 minutes) avec des transducteurs à ultrasons focalisés (FUS) dédiés. Pour réduire l’intensité acoustique et limiter les dommages d’échauffement non spé-cifiques, tout en garantissant sa spécificité, les vecteurs sont souvent conçus pour livrer les principes actifs à des températures juste quelques degrés au-dessus de la température physiologique (42-43 °C).

Les vecteurs thermosensibles les plus courants décrits dans la littérature sont les liposomes sensibles à la température (TSL) [214, 215]. Les liposomes sont compo-sés d’une solution aqueuse à l’intérieur de bicouches lipidiques simples ou concen-triques [216, 213]. Les médicaments ou agents peuvent être contenus dans la phase interne (voire figure (A.1.A)). Par exemple, Doxil, un agent approuvé par la FDA, contient de la doxorubicine (DOX) et permet de réduire la toxicité de l’agent chimio-thérapeutique [217]. La transition de phase cristalline liquide de ces liposomes peut être sélectionnée en modifiant le contenu de leur enveloppe lipidique. Comme le montrent les études in vitro, ces agents peuvent libérer jusqu’à 80% de leur contenu après 15 minutes d’hyperthermie à 43 °C [218]. Ces TSL sont déjà bien établies en raison de leur utilisation antérieure avec d’autres sources de chaleur telles que les dispositifs radiofréquences (RF). Le principal inconvénient de l’hyperthermie RF et ultrasonore reste la durée du traitement.

A.3.3.2 Déclenchement mécanique

La délivrance de médicaments peut également être effectuée en induisant contraintes mécaniques sur les vecteurs de médicaments à l’aide de courtes impulsions ultra-sonores nécessite la présence de micelles (voire figure (A.1.) B), MB (voire figure (A.1.C-F)) ou des gouttelettes de perfluorocarbure liquide (figure A.1G). Les MB sont utilisés dans la clinique pour l’échographie diagnostique grâce à leur haute échogénicité et leur diffusion non linéaire caractéristiques [219]. En raison de leur compressibilité élevée, le rayon des MB peut varient d’un facteur deux, ce qui en-traîne d’importantes effets sur leur environnement [220], modifiant la coquille de la microbulle elle-même.

De nombreux inconvénients limitent l’usage des microbulles comme vecteurs de médicaments. Elles ont une courte durée de vie et sont trop grandes pour traverser les tissus endothéliaux et pénétrer dans les tissus tumoraux ou infectées [221]. Pour cette raison les nanogouttelettes perfluorocarbonées sont favoriser. Elles peuvent rester stables dans une solution aqueuse beaucoup plus longtemps que les micro-bulles gazeuses de même taille [221]. Sous l’influence d’un champ acoustique, ces gouttelettes liquides ont la capacité de changer de phase et de devenir un gaz, libé-rant le médicament contenu dans les tissus environnants [221]. Ce phénomène est connu sous le nom de vaporisation acoustique des gouttelettes (ADV) [221].