Associado ao DMT2 está o excesso de peso, caraterizado pelo sobrepeso ou a obesidade, os quais são condições onde ocorre o acúmulo anormal ou excessivo de tecido adiposo, que desencadeia importantes alterações metabólicas sobre a pressão arterial, concentração plasmática de CT, Triacilgliceróis (TAG) e RI (WHO, 2014). A obesidade é uma doença complexa e incompletamente entendida. Atualmente suas causas são discutidas com base na rede de interações que podem ocorrer entre o tipo e a composição da dieta e os fatores ambientais, os quais podem variar desde o status socioeconômico às exposições químicas até o estilo de vida sedentário todos com potencial de conferir risco de desenvolvimento da obesidade. O foco principal das pesquisas atuais é como esses fatores interagem com os perfis genético e epigenético e como a biologia explica o descontrole do balanço energético na predisposição à obesidade (SCHWARTZ et al., 2017).
Mundialmente a prevalência de obesidade dobrou desde a década de 80 sendo considerada um problema de saúde pública (WHO, 2014; DI CESARE, et al., 2016). Em 2014, 11% dos homens e 15% das mulheres acima de 18 anos estavam obesos e ao menos 2,8 milhões de pessoas morrem a cada ano como resultado do excesso de peso ou obesidade (WHO, 2014). Estima-se que 2,3% da carga global, expressa em DALYs, sejam causados por excesso de peso (WHO, 2014). Dados da OMS mostram que, em 2016, a prevalência de sobrepeso e obesidade no Brasil foram 54,2% e 20,1%, respectivamente (WHO, 2016b).
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36 2.2.4 Dislipidemias
As dislipidemias, caracterizadas por alterações em alguma fase do metabolismo de lipídios e/ou lipoproteínas, tem como causa a elevação da concentração plasmática de LDL-c e/ou TAG e queda da mesma de HDL-c, os quais são importantes fatores envolvidos na etiologia de vários desfechos cardiovasculares. A figura 2 representa os principais tipos de lipoproteínas com seu conteúdo lipídico e o tipo de molécula de apolipoproteína (Apo) presente na superfície protetora.
Figura 2: Representação dos tipos de lipoproteínas e sua constituição.
Fonte: Adaptado de HELKIN et al., 2016
Segundo sua etiologia, as dislipidemias podem ser divididas em primárias, quando estão associadas a fatores genéticos ou não tem uma causa aparente, e secundárias, quando ligadas a outras doenças, ao uso de medicamentos ou ao estilo de vida (FALUDI et al., 2017). As
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37 dislipidemias primárias ainda podem ser subdivididas pelas características genotípicas, podendo ser do tipo monogênicas, quando há apenas uma mutação envolvida em genes alvo, ou poligênicas, quando ocorrem várias mutações em genes alvo. A combinação de alta concentração plasmática de CT em conjunto com aumento da concentração de TAG e LDL-c, e da queda de HDL-c associada a fatores externos pode conduzir a um quadro de dislipidemia aterogênica (PIRILLO et al., 2013).
Um importante mecanismo da dislipidemia aterogênica é consequência de disfunções no metabolismo da LDL-c, e, portanto, torna-se importante citar as duas vias que catabolizam esta lipoproteína (Figura 3). A primeira via é dependente do receptor de LDL-c (LDLR) e ocorre no fígado onde as partículas de LDL-c interagem com os hepatócitos através de uma ligação de alta afinidade do receptor com a proteína de superfície chamada apolipoproteína B-100 (APOB100), o que leva a endocitose da LDL-c e a formação das partículas de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL-c) que seguem pela circulação fazendo trocas de éster de colesterol por TAG com as HDL-c. As partículas VLDL-c podem também liberar ácidos graxos livres para tecidos extra-hepáticos, o que leva a formação das lipoproteínas de tamanho intermediário (IDL-c) que por sua vez irão compor novamente as partículas de LDL-c pela ação de lipases hepáticas (HELKIN et al., 2016).
A segunda via é independente de receptor e ocorre em tecidos não hepáticos, sendo influenciada pela concentração plasmática de LDL-c oriunda das partículas de IDL-c. É importante destacar que mesmo em baixa concentração plasmática de LDL-c, os LDLR estão saturados tornando a via independente de receptor sempre necessária. Nas situações onde o LDL-c plasmático se eleva, a captação independente do receptor é maior que a quantidade de LDL-c catabolizado pelo fígado e as partículas em excesso sofrem processos como a oxidação, a glicação e a dessialização que irão lesar a parede dos vasos sanguíneos e promover a progressão da aterosclerose (Figura. 3) (GALEANO et al., 1998; HELKIN et al., 2016).
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38 Figura 3: Metabolismo das partículas de LDL-c e processo de formação da aterosclerose.
Legenda: CETP: Esterified cholesterol transfer protein ou proteína de transferência de colesterol esterificado; FFA: Free fatty acids ou ácidos graxos livres; HDL: High density lipoprotein ou lipoproteína de alta densidade; IDL: Intermediate density lipoprotein ou lipoproteína de densidade intermediária; LDL: Low density lipoprotein ou lipoproteína de baixa densidade; LDLR: receptor de LDL; LIPC: Hepatic lipase ou lipase hepática; LPL:
Lipoprotein lipase ou lipase lipoproteíca
Fonte: Adaptado de HELKIN et al., 2016
O aumento do CT é um dos principais contribuintes para a carga da DCV, tanto em países desenvolvidos quanto naqueles em desenvolvimento, sendo um fator de risco para a doença cardíaca isquêmica e AVE (WHO, 2014). Somente em 2014 foi estimado cerca de 2,6 milhões óbitos no mundo causados indiretamente pela alta concentração plasmática de colesterol (4,5% do total) com carga global de 2% no total de DALYS (WHO, 2014). Segundo dados da OMS, a prevalência de colesterol elevado foi mais alta na Europa, com 54%, seguida pela América com 48% e em terceiro lugar a África com 22,6% (WHO, 2014). Um estudo multicêntrico com várias etnias (hispânicos, negros, asiáticos e brancos não hispânicos) apontou uma prevalência geral de dislipidemia de 29,3% e entre todos os grupos as mulheres
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39 apresentaram as maiores prevalências onde as brancas não hispânicas e asiáticas apresentaram valores mais expressivos, com 57,5 e 61,2%, respectivamente (GOFF et al., 2006).
No Brasil, ainda há escassez de inquéritos mais abrangentes ao território nacional. O Estudo Longitudinal Brasileiro da Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), envolvendo 15.105 homens e mulheres com idade 35 a 74 anos, adicionou mais informações sobre o perfil lipídico na população brasileira apontando uma prevalência de 48,9% de indivíduos com a concentração plasmática de LDL-c acima de 130 mg/dL entre aqueles da linha de base do estudo (LOTUFO et al., 2015). Outro estudo do ELSA-Brasil apontou prevalências individuais dos componentes do perfil lipídico por sexo: em mulheres alta concentração plasmática de LDL-c (57,6%), baixa concentração plasmática de HDL-c (20,7%) e hipertrigliceridemia (23,2%); em homens foi 58,8%, 14,7% e 40,7%, respectivamente (SANTOS et al., 2016). Outro estudo avaliou todos os tipos de dislipidemia na região Sudeste e encontrou uma prevalência de 59,7%, sendo a concentração plasmática baixa de HDL-c o tipo mais comum (39,6%) seguida da hipertrigliceridemia isolada (26,8%) (GARCEZ et al., 2014).
2.3 Fatores de risco cardiovascular emergentes: a adipocina quemerina
2.3.1 Metabolismo
O gene RARRES2, conhecido como respondedor do receptor do ácido retinóico 2, está localizado no cromossomo 7q36.1 e pode também ser identificado como gene indutor da tazarotene 2 (TIG2). Este gene codifica uma proteína quimiotática, chamada pré-proquemerina (18kDa) que existe na forma precursora com 163 aminoácidos e é secretada pela clivagem proteolítica do peptídeo sinal na extremidade N-terminal, resultando na proquemerina (16kDa) com 143 aminoácidos. Esta proquemerina tem baixa atividade biológica e requer o processamento da região C-terminal por serino proteases para tornar-se a forma ativa conhecida como quemerina (BOZAOGLU et al., 2010).
A quemerina pertence à família das adipocinas e teve seu papel original de quimioatraente de células do sistema imune descoberto em 2007, através de sua ligação de alta afinidade a um receptor conhecido como ChemR23 ou CMKLR1 (Chemokine-like Receptor 1) (BOZAOGLU et al., 2007). O ChemR23 é expresso em vários tipos de células dendríticas e macrófagos, além das células natural killer e através do mecanismo de recrutamento de células
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40 do sistema imune inato, a quemerina está envolvida na patogênese da psoríase, a qual foi a primeira doença inflamatória associada a quemerina (ERNST & SINAL, 2010). A concentração plasmática de quemerina passou a ser alvo de estudos que a correlacionaram positivamente com marcadores inflamatórios como o TNF-α, interleucina 6 (IL-6) e proteína C reativa (PCR) (ERNST & SINAL, 2010; BONDUE et al., 2011; ALI & HADID, 2013). Entretanto de acordo com o tipo de doença estudada, a quemerina pode também apresentar atividades anti- inflamatórias (BONDUE et al., 2011), o pode ser atribuído à peptídeos derivados da molécula bioativa da quemerina (CASH et al., 2008).
O receptor ChemR23 é o responsável pela maior parte da atividade biológica da quemerina, porém ela tem afinidade por dois outros tipos de receptores: o GPR1 e o CCRL2. O GPR1 é um receptor acoplado à proteína G e apresenta alta afinidade de ligação pela quemerina promovendo sua internalização na célula, entretanto, ele tem uma menor capacidade de ativar vias de sinalização. Não há relatos que este receptor seja expresso em leucócitos, mas sim no sistema nervoso central, músculo esquelético, pele e tecido adiposo, locais onde possivelmente ele regula a atividade da quemerina (BONDUE et al., 2011). O receptor CCRL2, da família dos receptores de quimiocinas, também mantém alta afinidade de ligação pela quemerina porém não tem capacidade de internalizá-la para ativar vias de sinalização no meio intracelular. A sua principal atividade com relação à quemerina parece ser a de apresentador de sua mólecula para células que exibem o ChemR23 em sua superfície (BONDUE et al., 2011). Sua expressão em humanos foi relatada em monócitos, macrófagos, neutrófilos, células T e natural killer e precursores da medula óssea (CD34) (BONDUE et al., 2011; YOSHIMURA et al., 2011).
A quemerina é altamente expressa no fígado e no tecido adiposo branco (visceral e subcutâneo), mas também pode ser encontrada no coração, ovário, pulmões e rins (ROMAN et al., 2012), o que a identifica como uma nova adipocina com funções autócrinas e parácrinas em potencial. Nos últimos anos, vários estudos têm discutido sobre seu papel como uma adipocina e marcador de risco cardiovascular através da observação da sua associação com vários componentes da SM, incluindo obesidade e sobrepeso, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, HAS e resistência à insulina (BOZAOGLU et al., 2007; BOZAOGLU et al., 2010; ROMAN et al., 2012; OSMAN et al., 2012; İNCI et al., 2016; LEIHERER et al., 2016), inclusive em crianças e adolescentes brasileiros (FONTES et al., 2017). Essa relação com o risco cardiovascular pode ser explicada pela capacidade da quemerina afetar o metabolismo dos adipócitos e as respostas inflamatórias no tecido adiposo, além de ter um papel importante no
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41 metabolismo sistêmico dos lipídios e da glicose (LANDGRAF et al., 2012; ERNST & SINAL, 2010; FATIMA et al., 2014, FERLAND et al., 2015).