Usage des médicaments ayant des propriétés AC et fonctions cognitives « état de

fonctions cognitives a été étudié en utilisant différents critères de jugement (vieillissement cognitif normal « déclin cognitif », TNC légers « déficience cognitive », TNC majeurs « démences »).

1- Travaux portant sur les médicaments AC et le déclin cognitif

a- Les études de cohorte

De nombreuses cohortes ont étudié l’association entre l’usage de médicaments AC et le déclin cognitif. L’étude américaine de Han et al 2008 (126), réalisée sur 544 hommes (≥ 65 ans) recrutés dans un établissement de soins primaires du ministère des anciens combattants et suivis pendant 2 ans, a montré que l'exposition cumulée aux AC (calculée par une échelle ordinale allant de 0 (aucun effet) à 3 (effet important)) sur une période d'un an peut affecter négativement la mémoire verbale et les fonctions exécutives chez les hommes plus âgés. Parmi les forces de cette cohorte c’est la prise en compte de l’observance et les indications des médicaments AC. Cependant, cette étude comprend quelques limites comme l’absence des données provenant d’autres sources en dehors des dossiers médicaux (ex : données sociodémographiques et du mode de vie) et l’utilisation seulement de 2 tests neuropsychologiques (HVRT et IADL).

En revanche, l’étude australienne de Low et al 2009 (cohorte PATH) (127), réalisée sur 2058 participants (60-64 ans) choisis au hasard depuis les listes électorales, n’a pas montré d’association significative entre l’exposition aux médicaments AC (en utilisant l’échelle ADS) et le déclin cognitif après 4 ans de suivi. La principale limite de cette étude concerne l’auto-déclaration de l’usage des médicaments (fréquence, dose, et durée).

De son côté, l’étude américaine de Shah et al 2013 (125), réalisée sur 896 participants (membres du clergé) sans démence, a montré une association négative (avec une petite taille d’effet) entre l’usage des médicaments AC (en utilisant l’échelle ACB) et le déclin cognitif. Cette étude compte quelques points forts comme l’utilisation d’une batterie de tests neuropsychologiques variée et le suivi moyen de 10 ans. Néanmoins, les limites de cette cohorte étaient la non prise en compte du dosage des médicaments, et le biais de sélection.

b- Les études transversales

L’étude transversale française de Dauphinot et al (128), réalisée sur 473 participants (moyenne d’âge : 80 ± 7.5 ans) ayant exprimé une plainte cognitive et ayant au moins une prescription par un

médecin, a montré une association négative significative entre la charge AC (mesurée par différentes échelles AC) et les fonctions cognitives. Cette étude transversale représentait quelques limites comme la non prise en compte du dosage et de la durée de traitement.

Quant à l’étude américaine de Drag et al (129), réalisée sur 450 participants (50 à 89 ans) admis au centre de soins prolongés, elle n’a pas montré d’association significative entre l’usage des médicaments AC (évaluation avec l’échelle ADS) et les fonctions cognitives basses. Les forces de cette étude étaient l’évaluation de plusieurs domaines cognitifs et l’âge relativement jeune de la population étudiée. Alors que ces limites concernaient l’absence du dosage des médicaments, la non distinction entre une exposition aigue et une exposition chronique, l’absence d’information à propos du délai entre l’exposition aux médicaments et l’évaluation cognitive, et finalement les ¾ des participants exposés sont exposés à un médicament ayant un possible effet AC.

De son côté, l’étude norvégienne de Kersten et al (130), effectué sur 87 participants résidants dans des maisons de retraite ayant un score total (ADS ≥ 3) et non atteints de démence sévère, n’a pas montré d’association significative entre une charge anticholinergique (ADS ≥ 3) et le déclin des fonctions cognitives. Malgré le petit effectif de cette étude, on note certains points forts comme la description de l’usage des médicaments AC selon le potentiel AC et les classes thérapeutiques.

2- Travaux portant sur les médicaments AC et les TNC mineurs

a- Les études de cohorte

Parmi les cohortes ayant retrouvé des associations significatives on note 2 études. La première étude est celle d’Ancelin et al 2006 « Eugéria » (7). Cette étude française est réalisée sur 372 participants (≥ 60 ans) sans démence à l’inclusion et tirés au sort sur les listes électorales. Ces participants sont suivis une fois/an pendant 2 ans et une réévaluation des fonctions cognitives a été effectuée après 8 ans. L’évaluation de l’exposition aux médicaments AC était basée sur une liste établie par les auteurs. Cette étude a montré que l’usage des médicaments AC est associé significativement à des performances cognitives basses. Les forces de cette étude portent sur la variance des tests neuropsychologiques utilisés ainsi que l’ajustement sur plusieurs facteurs de confusion. Malheureusement, cette étude n’a pas pris en compte le dosage des médicaments, le potentiel AC, ainsi que les classes thérapeutiques. En plus, les résultats de ces travaux n’étaient pas représentatifs puisqu’ils se focalisaient que sur une seule ville française (Montpellier).

La deuxième étude (Cai et al, 2013) (131), réalisée sur 3690 participants (≥ 65 ans) de la cohorte américaine IDSD (Indianapolis Dementia Screening and Diagnosis), a montré une association significative entre la charge AC (échelle ACB) et les performances cognitives basses. Le grand

nombre de participants, l’utilisation des bases de données de remboursement pour mesurer l’exposition, ainsi que la prise en compte du potentiel AC et la durée d’exposition constituaient les forces de cette étude. Tandis que ces limites étaient l’absence des données sur le niveau d’études, le niveau socioéconomique et le mode de vie, la non observance du traitement, la non considération de l’automédication et les médicaments non remboursables ainsi que le délai entre l'exposition et le diagnostic.

En outre, deux études de cohorte ont pris en compte le potentiel AC des médicaments dans leurs analyses. L’étude américaine de Campbell et al 2010 (120), faite sur 1652 participants (≥ 70 ans) de la cohorte IIDP « Indianapolis-Ibadan Dementia Project » entre 2001 et 2007 et suivis pendant 6 ans, a montré une association significative entre l’usage des médicaments ayant un potentiel AC confirmé (ACB-2/3) et les performances cognitives basses, mais pas avec l’usage des médicaments ayant un possible effet AC (ACB-1). Parmi les forces de cette étude on note la prise en compte de l’usage continu/discontinu des médicaments, la collecte des données génétiques (APOE), l’ajustement sur les principaux facteurs de confusion, le dépistage cognitif est validé par des experts. De l’autre côté, les limites de cette étude portaient sur la non observance des traitements, la non prise en compte des doses des médicaments, ainsi que la taille d’échantillon insuffisante pour évaluer l'usage continu de certains médicaments. Également, l’étude au Royaume-Uni de Fox et al 2011 (121), réalisée sur 12423 participants (≥ 65 ans) inclus dans l’étude MRC CFAS «Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study» et suivis pendant 2 ans, a montré une association entre l’usage des médicaments ayant un potentiel AC confirmé (ACB-2/3) et les performances cognitives basses, mais pas avec les médicaments ayant un possible effet AC (ACB-1). Les points forts de cette étude étaient le grand effectif qui était représentatif de la population, la collecte précise des données sur les médicaments y compris les produits en vente libre et les produits à base de plantes médicinales, ainsi que la collecte d’information des nombreux facteurs sociodémographiques et ceux liés à la santé pendant l'entrevue.

b- Les études transversales

L’étude transversale de Cancelli et al (123), effectuée sur 750 participants (≥ 65 ans) vivant de manière indépendante ou en institution et qui résidaient dans la ville d'Udine (Italie), a montré une association significative entre l’usage des médicaments AC et les performances cognitives basses (évaluées à l’aide du Globale Deterioration Scale « GDS » et le MMSE). En dehors de son effectif qui est relativement grand, l’autre avantage de cette étude transversale est la distinction entre les médicaments ayant des propriétés AC selon leurs classes thérapeutiques (les médicaments liés au système nerveux, connus pour être impliqués dans la cognition, étaient les plus fréquents). Les

limites qu’on peut déceler dans cette étude sont l’absence des données socioéconomiques et du mode de vie, la courte période d’exposition analysée (1 mois), et l’exclusion des médicaments ayant un possible effet AC.

De son côté, l’étude italienne de Pasina et al (132) était réalisée sur 1232 participants (≥ 65 ans) admis dans les services de médecine interne et de gériatrie. Ces participants sont suivis pendant 3 mois à l’hôpital dans lequel l’exposition aux médicaments AC était évaluée avec 2 échelles (ACB et ARS). L’étude a montré une association significative entre la charge AC et les performances cognitives basses selon les 2 échelles. Les analyses de cette étude étaient ajustées sur plusieurs facteurs de confusion. Cependant, les auteurs n’ont pas pris en considération la durée et les doses des traitements.

3- Travaux portant sur les médicaments AC et les TNC majeurs « démence et maladie d’Alzhei-mer »

L’étude de Carrière et al 2009 (119) sur 6912 participants (≥ 65 ans) de la cohorte Française « 3 Cités » a montré que le risque d’incidence de démence au cours de la période de suivi de 4 ans a augmenté chez les utilisateurs continus, mais pas chez ceux qui ont cessé de prendre des médicaments AC. Les forces de cette étude concernaient la vérification des ordonnances et des médicaments AC lors des entrevues, la prise en considération de l'automédication, et l’ajustement sur les covariables sociodémographiques, génétiques, de santé et du mode de vie. Tandis que les limites portaient sur l’auto-déclaration de certaines covariables, et l’absence des données sur la durée de l'usage de médicaments.

En revanche, les travaux de Gray et al 2015 (8), réalisés sur 3434 participants (≥ 65 ans) de la cohorte américaine ACT (Adult Changes in Thought) ayant des données de remboursement d’au moins 10 ans avant l’inclusion et suivi chaque 2 ans, ont montré que l’exposition aux médicaments de fort potentiel AC (ACB-3) était associée à un risque élevé de développer une démence ou la maladie d’Alzheimer. Cette étude présente quelques limites comme la non observance des traitements délivrés, la non prise en compte de l’automédication, la restriction aux médicaments ACB-3 seulement, et finalement l’ajustement sur peu de facteurs de confusion. Néanmoins, on note plusieurs points forts dans cette étude comme la prise en considération de la dose et la classe thérapeutique des médicaments, l’étude de la relation effet-dose, ainsi que la durée d’exposition étudiée avant l’inclusion (au moins 10 ans). En plus de l’utilisation des données de remboursement pour déterminer l'exposition, la grande taille de l’échantillon, le suivi moyen supérieur à 7 ans et enfin l’utilisation de définitions normalisées pour la démence et la maladie d'Alzheimer (CASI : Cognitive Abilities Screening Instrument).

Par ailleurs, les études d’Ancelin et al (7), de Campbell et al (120), et celle de Cai et al (131), que nous avons décrit précédemment, avaient montré aussi que l’usage des médicaments AC n’est pas associé significativement à une augmentation du risque de démence.

1.1.4.3 Durée d’exposition aux médicaments ayant des propriétés AC

A propos de la durée d’exposition aux médicaments ayant des propriétés AC, elle variait de 2 mois à 10 ans dans les études de cohorte, et de 2 semaines à 1 mois dans les études transversales (113,123,133). D’un côté, l’étude de cohorte de Gray et al (8) a conclu qu’une durée d’exposition aux AC supérieure à 3 ans était significativement associée à la survenue de démence. De l’autre côté, l’étude de Carrière (119) a mis en évidence que l'arrêt du traitement AC a été associé à une diminution du risque de performances cognitives basses et de démence.

Quant au délai entre l’exposition aux médicaments ayant des propriétés AC et l’apparition des TNC, il a été abordé par quelques études : l’étude de Shah et al, réalisée sur 896 participants des membres de clergés avec une durée moyenne de 10 ans de suivi, a montré que l’apparition des performances cognitives basses se fait au bout d’un an chez les nouveaux consommateurs (ceux ayant débuté un traitement AC au cours de l’étude) (125). Cependant, cette étude présentait un biais de sélection et les doses des médicaments n’ont pas été prises en considération. De son côté, l’étude de Cai et al, réalisée sur 3690 participants, qui a pris en compte la durée d’exposition aux médicaments AC a montré que l’apparition des performances cognitives basses se fait après 60 jours de traitement (131).