TYPES DE FORMULATION DE DELIVRANCE INTRA-ARTICULAIRE

A l’heure actuelle, différentes formes galéniques biocompatibles et biodégradables sont décrites comme permettant une libération prolongée du principe actif après administration IA [Gerwin et coll., 2006 ; Butoescu et coll., 2009 ; Yadav et Ansari, 2013].

Tableau 3: Types de formulation à usage IA et quelques exemples de spécialités existantes

Types Nature de la matrice Principe actif ^{Exemples de} spécialités

Suspensions aqueuses

Carboxyméthylcellulose sodique, NaCl, Tween 80, alcool benzylique, eau ppi

Triamcinolone acétonide

Kenacort-A^®

Macrogol 3350 (PEG), NaCl, eau ppi

Méthylprednisolone acétate

Depo-Medrol^®

Hydrogénophosphate de sodium, NaCl, EDTA,

Tween 80, alcool benzylique, parabens, carboxyméthylcellulose sodique, macrogol 4000

(PEG), eau ppi

Dipropionate de bétaméthasone + bétaméthasone phosphate de sodium Diprophos^® Formulations lipidiques Suspensions huileuses - - -

Liposomes Phospholipides

Dexaméthasone-21-palmitate ^Lipotalon ® Micro- et nano-particules Chitosan - - Gélatine - - Albumine - - PLA - - PLGA - - Les hydrogels

À base d’HA de faible masse

moléculaire ^{MW HA = 500-730 kDa -}

Hyalgan^®, Suplasyn^® À base d’HA de masse moléculaire

intermédiaire ^{MW HA = 1000-2900 kDa -}

Structovial^®, Orthovisc^®

À base d’hylane G-F 20 MW = 6000 kDa - Synvisc^®

À base d’HA stabilisé non animal > 100.000 kDa - Durolane^®

Les systèmes gélifiants in situ

Polymère naturel Chitosan - -

Copolymères de synthèse PLA-PEG-PLA - -

PDLLA-PEG-PDLLA - -

PEO-PPO-PEO - -

Lipides amphiphiles Monoléate de glycérol - -

Phytanyl glycérate - -

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Celles-ci peuvent être classées en différentes catégories selon la nature de la matrice utilisée : - Les suspensions aqueuses

- Les formulations lipidiques

- Les hydrogels pouvant contenir un principe actif - Les micro- et nanoparticules

- Les systèmes gélifiants in situ

 Les suspensions aqueuses

Il s’agit de formulations dans lesquelles le principe actif est sous forme de particules fines de taille généralement inférieure à 10 µm [Gerwin et coll., 2006]. Les principaux représentants de cette catégorie sont les spécialités à base de corticostéroïdes pour usage IA

(Tableau 3). Les suspensions aqueuses contenant des glucocorticoïdes peu solubles dans

l’eau (ex. rimexolone et triamcinolone acétonide) permettent de prolonger la durée de vie au niveau articulaire du principe actif en comparaison avec des formulations sous forme de solutions [Derendorf et coll., 1986 et 1990)]. Ce phénomène s’explique par la clairance rapide des molécules dissoutes qui s’opère au niveau articulaire. Il a été démontré que le temps de rémanence après injection IA dépend principalement de la solubilité du principe actif et de sa vitesse de dissolution. Toutefois, de telles formulations ne permettent de maintenir le principe actif in situ que sur des périodes de 2 à 3 semaines [Derendorf et coll., 1986].

 Les formulations lipidiques

Comme les formulations aqueuses, les formulations lipidiques peuvent se présenter sous forme d’une solution ou d’une suspension huileuse contenant un principe actif. Toutefois, aucun système de ce genre n’existe à l’heure actuelle pour un usage IA (Tableau 3).

Les liposomes représentent un autre type de formulation lipidique. Il s’agit de vésicules artificielles formées par des bicouches lipidiques concentriques, emprisonnant entre elles des compartiments aqueux [Benoît et coll., 2007]. Les liposomes sont obtenus avec une grande variété de lipides amphiphiles, dont les plus couramment utilisés sont les phospholipides. En effet, lorsque de tels composés sont mis en présence d'un excès d’eau, ils s'organisent de manière à minimiser les interactions entre leurs chaînes hydrocarbonées et l'eau. Cette particularité permet l’encapsulation de principe(s) actif(s) au sein des vésicules. A l’heure actuelle, ces liposomes sont largement étudiés car ils sont bien tolérés et efficaces pour garantir in situ une libération prolongée du principe actif encapsulé. Ces propriétés ont d’ailleurs été démontrées à travers de nombreuses études in vivo [Lopez-Garcia et coll., 1993 ; Hou et coll., 1997 ; Edwards et coll., 2007]. Toutefois, même si le temps de rémanence du principe actif est augmenté par rapport à la substance non formulée, ce genre de système de délivrance ne permet pas toujours de maintenir l’activité thérapeutique suffisamment longtemps. En effet, une clairance rapide des liposomes, notamment par les macrophages, a été démontrée [Moghimi, 1998].

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De plus, certains inconvénients tels que des problèmes de stabilité et de stérilisation ainsi que des faibles taux d’encapsulation du principe actif ont été rapportés [Sharma, 1997]. Par conséquent, l’utilisation de ce type de système est encore relativement limitée. Il n’existe d’ailleurs, à ce jour, qu’une seule spécialité pour usage IA (Tableau 3).

 Les micro- et nanoparticules contenant un principe actif

De nombreuses publications décrivent l’utilisation de micro- et nanoparticules composées de polymères naturels ou synthétiques biocompatibles et biodégradables. A ce titre, le chitosan, l’acide polylactique (PLA) et le copolymère d’acide lactique et glycolique (PLGA) sont les plus souvent utilisés [Butoescu et coll., 2009]. Toutefois, en dépit de son intérêt potentiel, le chitosan n’entre à l’heure actuelle dans la composition d’aucune formulation destinée à l’usage IA.

Le PLA et le PLGA, quant à eux, sont des polymères synthétiques biodégradables dont l’intérêt grandit en raison de leur admission par la FDA pour l’usage humain. De plus, la masse moléculaire de ces polymères ainsi que le ratio en acides lactique et glycolique, pour le PLGA, pouvant être aisément modulés, leur vitesse de dégradation peut être modifiée selon l’objectif visé. Ainsi, de tels micro- ou nanoparticules composées de PLA ou de PLGA permettent d’obtenir une libération du principe actif encapsulé allant de quelques jours à plusieurs mois suivant les propriétés physico-chimiques du principe actif et le type de polymère utilisé. Cependant, il n’existe pas encore de spécialité à base de PLA ou de PLGA pour la voie IA (Tableau 3). Compte tenu des propriétés intéressantes de ce type de formulation et l’absence de spécialité commercialisée pour une administration IA, le développement de microparticules de PLA/PLGA a été envisagé dans le cadre de ce projet et les résultats obtenus ont été récemment discutés par Gaignaux (2014).

 Les hydrogels

Ce sont des dispersions colloïdales de macromolécules dans l’eau. Les préparations à base d’HA sont les seules formulations hydrogels commercialisées et qui sont destinées à l’usage IA (Tableau 3). Ces préparations sont caractérisées par de hautes viscosités et requièrent une injection lente et soigneuse à l’aide d’une aiguille adéquate. L’injection IA d’HA, aussi appelée viscosupplémentation, a initialement été proposée pour restaurer les propriétés mécaniques de l’articulation atteinte d’arthrose. Cependant, comme nous l’avons vu précédemment, il a été démontré in vivo chez l’humain que le temps de rémanence au sein de l’articulation d’un HA exogène est relativement court (1 à 2 jours) [Scale, 1994]. Cette durée de vie au sein de l’articulation peut tout de même être allongée sur plusieurs mois en augmentant la masse moléculaire de HA telle qu’il a été démontré avec le Durolane^® [Altman, 2004]. Dans ces conditions, compte tenu de la viscosité de tels systèmes, l’utilisation d’hydrogels à base d’HA réticulé comme plateforme de délivrance est envisageable. Toutefois, ces préparations aqueuses risquent tout de même d’être rapidement diluées in situ ce qui pourrait limiter la période de libération du principe actif.

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 Les systèmes gélifiants in situ

Ces systèmes de délivrance présentent la particularité d’être liquides à température ambiante, ce qui leur confère une excellente injectabilité, et d’être capable de gélifier in situ après administration.

Ce processus de gélification peut être amorcé par différents paramètres physiologiques tels que le pH, la température du corps, la présence d’électrolyte ou encore d’eau. Plusieurs polymères naturels et synthétiques biocompatibles tels que le poly(ɛ-caprolactone) (PCL), l’acide poly(D,L-lactique) (PDLLA), le polyéthylène glycol (PEG), les alginates, les oxydes de polyéthylène (PEO) et de polypropylène (PPO), le chitosan, le PLA et le PLGA sont utilisés pour développer ce genre de plateforme de délivrance (Tableau 3) [Yadav et Ansari, 2013]. Ces agents gélifiants in situ sont notamment obtenus en formant des copolymères à partir de ces composés (ex : PDLLA-PEG-PDLLA, PLA-PEG-PLA, PEO-PPO-PEO, etc). Certains lipides amphiphiles tels que le monoléate de glycérol, l’oleyl glycérate et le phytanyl glycérate permettent également d’obtenir des systèmes gélifiants au contact de fluides aqueux

(Tableau 3) [Boyd et coll., 2006 ; Ouedraogo et coll., 2008^a]. A l’heure actuelle, il n’existe pas de spécialité commercialisée pour un usage IA et qui présente ces propriétés.