Troisième étude: Use of antibiotics during pregnancy and the risk of major congenital

Pharmacol. 2017 Jul 19. doi: 10.1111/bcp.13364.

4.1.4.1 Population à l’étude

Toutes les grossesses présentant les critères d’inclusion ci-dessous ont été incluses dans cette troisième étude :

- Toutes les grossesses ayant donné naissance à une grossesse unique durant la période de l’étude et qui ont été couvertes de façon continue par le plan de couverture de la RAMQ pour la dispensation des médicaments au moins 12 mois avant le premier jour de la gestation, pendant toute la durée de la grossesse, et ayant une période de suivi d’au moins un an après la naissance du bébé disponible dans la CGQ. Cette periode de suivi d’au moins 12 mois après la naissance du bébé permet de mettre en évidence des malformations congénitales qui peuvent passer inaperçues à la naissance.

Toutes les grossesses répondant aux critères d’exclusion suivants n’ont pas été retenues dans notre étude :

- Toutes les grossesses se terminant par des avortements planifiés, des avortements spontanés ou des mortinaissances durant la période de l’étude. En effet, seules les naissances vivantes ont été utilisées dans notre étude pour faciliter la comparaison de nos résultats avec ceux des études antérieures qui ont utilisé des cohortes formées de naissances vivantes également.

- Toutes les grossesses n’ayant pas une période de suivi d’au moins une année après l’accouchement. En effet, plusieurs malformations congénitales peuvent être diagnostiquées beaucoup plus tard après la naissance. Ainsi, pour éviter une erreur de classement des malformations congénitales, nous nous sommes assurés que chaque grossesse qui se termine par une naissance vivante puisse avoir une période de suivi d’au moins une année.

- Toutes les grossesses ayant donné naissance à des enfants, mais dont l’information n’est pas disponible dans le fichier de l’ISQ ainsi que toutes les grossesses multiples. L’exclusion des grossesses multiples est due au fait que ce sont des facteurs de risque de malformations congénitales. Ceci nous permet d’avoir une population assez homogène dans notre population à l’étude.

- Toutes les grossesses ayant été exposées à des agents tératogènes connus au premier trimestre de la grossesse (ex : les inhibiteurs de l’angiotensine, anticholinergique, carbamazépine, cyclophosphamide, lithium, misoprostole, phénytoïne, warfarine...)(280). Pour avoir également une population assez homogène, nous avons exclu les grossesses exposées aux tératogènes parce que ce sont des facteurs de risque de malformations congénitales.

- Toutes les grossesses présentant des aberrations chromosomiques ou ayant donné naissance à des malformations congénitales mineures. Les grossesses présentant des aberrations chromosomiques ont été exclues parce qu’il est peu probable qu’elles soient liées à une exposition aux antibiotiques. En ce qui concerne les malformations congénitales mineures, leur diagnostic est souvent très subjectif et pourrait donc être sujet à des erreurs de classification des malformations congénitales.

- Toutes les grossesses exposées à plus d’une classe d’un antibiotique ou ayant reçu une prescription d’un anti-infectieux autre qu’un antibiotique durant la période d’intérêt. Cette exclusion se justifie par le fait que notre but ultime est de comparer les prévalences de malformations congénitales entre des grossesses exposées à une seule classe d’antibiotiques comparativement à celles exposées à aucun anti-infectieux (aucun antibiotique et aucun autre anti-infectieux).

Ainsi, la cohorte finale est composée de 139 938 grossesses ayant donné naissance à une. grossesse unique vivante.

4.1.4.2. Devis d’étude

Dans cette troisième étude, nous avons utilisé un devis de cohorte rétrospective de type populationnel pour répondre à cette question de recherche.

4.1.4.3 Définition de l’exposition

Les classes et les types d’antibiotiques rapportés à la section 4.1.2.3 ont été utilisés dans cette troisième étude. En revanche, la fenêtre d’exposition d’intérêt est située pendant le premier trimestre de la grossesse parce que l’organogenèse survient durant cette période.

4.1.4.4 Définition de l’issue

Toutes les malformations congénitales majeures ont été identifiées à partir du fichier médical de la RAMQ et le fichier des hospitalisations de MED-ÉCHO à l’aide des codes diagnostics de la classification internationale des maladies. Ainsi, les malformations congénitales majeures ont été définies par toutes les grossesses ayant abouti à une naissance vivante avec au moins un diagnostic de MCMs dans la première année de vie en utilisant le code CIM-9 :740.0–759.9 ou CIM-10 Q000-Q899. Une étude de validation comparant les diagnostics identifiés dans le fichier médical de la RAMQ et le fichier des hospitalisations de MED-ÉCHO et ceux posés par des médecins et consignés dans les dossiers médicaux des patients a montré une validité prédictive positive (VPP=78.1%) et une validité prédictive négative (VPN=94.2%) élevée, ce qui diminue la probabilité d’avoir une erreur de classification non-différentielle qui pourrait biaiser l’estimé vers un effet nul dans les études évaluant cette issue avec les données de la CGQ. Les malformations congénitales majeures touchant les systèmes du corps humain, tel que défini par le registre européen de surveillance des anomalies congénitales, ont également été évaluées: malformations congénitales du système nerveux central, des yeux, des oreilles, du visage et du cou, du système cardiovasculaire, respiratoire, digestif, musculosquelettique, urinaire et des organes génitaux(281). Des malformations spécifiques touchant certains organes comme les malformations cardiaques ont également été étudiées. La même étude de validation comparant les diagnostics identifiés dans le fichier médical de la RAMQ et le fichier des hospitalisations de MED-ÉCHO et ceux posés par des médecins et consignés dans les dossiers médicaux des patients a également montré une VPP dépassant les 80 % pour les malformations cardiaques, digestives, urinaires et les fentes labio-palatines(263). La période de suivi longue dans cette étude a été justifiée par le fait que toutes les malformations congénitales ne sont pas

diagnostiquées à la naissance. Les anomalies chromosomiques ont été exclues de cette étude parce qu’elles surviennent indépendamment du statut d’exposition. De plus, toutes les malformations congénitales mineures n’ont pas été incluses à cause du caractère subjectif dont fait l’objet leur diagnostic par les médecins.

4.1.4.5 Les variables potentiellement confondantes

Les variables potentiellement confondantes décrites à la section 4.1.2.5 ont été utilisées dans cette étude à l’exception de l’utilisation des autres anti-infectieux. En effet, les grossesses ayant eu une prescription d’un anti-infectieux autre qu’un antibiotique constituent un critère d’exclusion dans ce projet. De plus, les comorbidités ainsi que les infections maternelles ont été mesurées une année avant la grossesse et durant le premier trimestre de la grossesse parce que l’organogenèse survient pendant cette période.

4.1.4.6 Les analyses statistiques

Les analyses descriptives ainsi que le modèle statistique rapporté à la section 4.1.3.6 ont été conduits dans cette étude également. Les analyses ont d’abord porté sur une comparaison des prévalences des malformations congénitales majeures entre les grossesses exposées aux antibiotiques (classes et types) et les grossesses non-exposées à ces médicaments. Ensuite, une comparaison des prévalences des malformations congénitales majeures pour chaque système ou organe séparément a été réalisée par classes et par types d’antibiotiques. Pour contrôler pour le biais d’indication, les mêmes analyses ont été conduites avec un comparateur actif constitué par les grossesses exposées aux pénicillines. Tous les tests étaient bilatéraux et une valeur de P< 0.05 a été considérée comme statistiquement significative. L'ensemble des analyses a été effectué avec la version 9.3 SAS (SAS institute Inc, Cary, NC).

4.1.4.7 Les considérations éthiques

Les considérations éthiques décrites à la section 4.1.2.7 ont été appliquées dans cette étude également.