TRIACYLGLYCEROLS INTRAMYOCELLULAIRES

Les lipides sont stockés dans les fibres musculaires sous forme de TAG au sein de gouttelettes lipidiques. Ces TAG intramyocellulaires (IMTG) constituent une réserve d’énergie indispensable au bon fonctionnement du muscle, dans laquelle il pourra puiser lorsqu’il en a besoin, par exemple à jeun ou pendant un exercice physique (Kiens, 2006; van Loon, 2004).

4.1. SYNTHESE DE TRIACYLGLYCEROLS INTRAMYOCELLULAIRES

Les IMTG proviennent de l’estérification des AG plasmatiques à l’intérieur des

fibres musculaires (figure 10). Les AG circulants sont transportés à l’intérieur des

cellules musculaires par les transporteurs CD36 (cluster of differenciation 36) et FATP1 (fatty acid transport protein 1). Différentes études chez la souris ont montré que les animaux présentant une délétion du gène codant pour les protéines CD36 et FATP1 sont protégées d’une accumulation d’IMTG lorsqu’elles sont nourries avec un régime riche en graisses (Goudriaan et al., 2003; Hajri et al., 2002; Kim et al., 2004). Une fois transportés dans le cytosol, les AG sont activés en acyl-CoA par l’acyl-coA synthétase. La première étape de la synthèse des IMTG est contrôlée par la GPAT

(glycerol-3-phosphate acyltransferase), qui catalyse la formation d’acide

lysophosphatidique (LPA) à partir d’un acyl-CoA et de glycérol 3 phosphate.

L’AGPAT (1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase) va ensuite synthétiser de l’acide phosphatique (PA) à partir du LPA. Le PA est ensuite converti en diacylglycérol (DAG) par la PAP (PA phosphatase). Les DAG peuvent aussi provenir des monoacylglyérols (MAG) suite à l’action de la MGAT (MG acyltransferase), eux- mêmes synthétisés à partir de glycérol-3-phosphate (G3P) et d’acyl-CoA par la

GPAT (G3P acyltransferase) (Coleman et al., 2000; Watt and Hoy, 2012). L’étape

finale de la synthèse d’IMTG est catalysée par la DGAT (DAG acyltransferase), qui acyle les DAG en TAG. Des surexpressions musculaires de la DGAT1 (Liu et al., 2007a) ou de la DGAT2 (Levin et al., 2007) chez la souris entraînent une accumulation d’IMTG et une diminution de la quantité de DAG.

CD36 FATP1 AG Acyl-CoA IMTG GPAT LPA G3P PA AGPAT DAG IMTG PAP réticulum endoplasmique gouttelette lipidique Acyl-CoA Acyl-CoA ACS MAG DGAT Acyl-CoA MGAT

Figure 10. Synthèse des triacylglycérols intramyocellulaires

Les acides gras (AG) présents dans la circulation sanguine sont transportés à l’intérieur des cellules musculaires via le cluster de différenciation 36 (CD36) et fatty acid transport protein 1 (FATP1). Ces AG sont ensuite activés en acyl-CoA par l’acyl-CoA synthase (ACS). L’acide lysophosphatidique (LPA) est ensuite synthétisé par la glycerol-3-phosphate acyltransferase (GPAT) à partir d’acyl-CoA et de glycérol-3-phosphate (G3P). La 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase (AGPAT) forme ensuite de l’acide phosphatidique (PA) à partir du LPA et d’un acyl-CoA. Le PA est transformé en diacylglycérol (DAG) par la phosphatidic acid phosphatase (PAP). Les DAG peuvent aussi provenir de l’ajout d’un acyl-CoA à un monoacylglycérol (MAG) par la monoacylglycerol acyltransferase (MGAT). L’étape finale de la synthèse des triacylglycérols intramyocellulaires (IMTG) est catalysée par la

4.2. LIEN ENTRE TRIACYLGLYCEROLS INTRAMYOCELLULAIRES ET INSULINO-RESISTANCE

Une augmentation du contenu en IMTG a été observée chez des individus obèses et diabétiques de type 2 par rapport à des sujets sains de poids normal (Moro

et al., 2009). Par ailleurs, des études menées chez des individus sains ont reporté

que les IMTG sont un meilleur prédicteur de la sensibilité à l’insuline musculaire que ne le sont les AG circulants (Krssak et al., 1999). De façon intéressante, plusieurs études chez l’homme et le rongeur obèses ont montré une hausse de l’entrée des AG dans le muscle squelettique, ce qui pourrait participer à l’augmentation de la quantité d’IMTG observée chez les individus obèses (Bonen et al., 2004; Luiken et

al., 2001). Enfin, il a été mis en évidence chez des individus sédentaires une forte

corrélation négative entre le contenu en IMTG et la sensibilité à l’insuline systémique (Goodpaster et al., 1997; Jacob et al., 1999; Pan et al., 1997), et cette relation est indépendante de l’IMC (McGarry, 2002).

Cependant, il a également été observé que des athlètes entraînés en endurance ont eux aussi une quantité accrue d’IMTG par rapport à des sujets sains non-entraînés, comparable à celle de sujets obèses/diabétiques, mais sont malgré

tout très sensibles à l’action de l’insuline (figure 11). Ce paradoxe a été mis en

évidence pour la première fois en 2001, et est désormais connu sous le nom de « paradoxe des athlètes » (Goodpaster et al., 2001). Cette observation à priori

contradictoire avec les travaux publiés à l’époque pourrait s’expliquer par une

meilleure capacité du muscle squelettique de sujets entraînés à gérer les réserves lipidiques, notamment par un meilleur couplage entre stockage et utilisation des IMTG, les athlètes présentant une meilleure capacité oxydative musculaire que des sujets sédentaires (normo-pondérés ou obèses) (Gollnick et al., 1973; Goodpaster et

al., 2001; Jansson and Kaijser, 1987). De façon intéressante, une proximité physique

accrue entre les gouttelettes lipidiques et les mitochondries a été reportée chez des sujets actifs par rapport à des sujets sédentaires, ainsi qu’une augmentation du turnover des IMTG (Jansson and Kaijser, 1987; Jong-Yeon et al., 2002; Moro et al., 2008; Sacchetti et al., 2004; Tarnopolsky et al., 2007). Par ailleurs, plusieurs études ont mis en évidence que faire suivre un entraînement en endurance de plusieurs

l’insuline, et que ceci s’accompagne d’une augmentation du contenu en IMTG (Schrauwen-Hinderling et al., 2003; Shepherd et al., 2013). En revanche, des études

chez des sujets obèses ont montré que l’amélioration de la sensibilité à l’insuline

induite par un entraînement en endurance était associée soit à une diminution (Louche et al., 2013) soit à une augmentation (Dube et al., 2008; Dube et al., 2011) du contenu en IMTG. Ces différences peuvent s’expliquer par des protocoles d’entraînement différents, des spécificités de populations, des différences dans le choix du moment où les biopsies ont été prélevées en fonction des interventions

subies, mais aussi par les techniques de mesure des IMTG pouvant varier d’une

étude à l’autre. Par exemple, l’étude menée par J.J. Dubé et al a examiné le contenu en IMTG par imagerie en marquant les gouttelettes lipidiques avec des sondes fluorescentes, permettant une quantification spécifique des IMTG (Dube et al., 2008) alors que dans le travail réalisé au sein de notre laboratoire, une approche par spectrométrie de masse a été utilisée pour quantifier les lipides musculaires (Louche

et al., 2013).

L’ensemble de ces travaux démontre clairement qu’il existe un découplage entre accumulation d’IMTG et insulino-résistance, suggérant ainsi que les IMTG ne

seraient pas responsables per se du développement d’une insulino-résistance dans

le muscle squelettique

IM

TG

Capacité oxidative

Sensibilité à l’insuline

Figure 11. Modèle illustrant le paradoxe des athlètes

Ce modèle représente la relation entre les triacylglycérols intramyocellulaires (IMTG), la capacité oxydative et la sensibilité à l’insuline chez des individus normo-pondérés, obèses, diabétiques de type 2 (DT2) et chez des athlètes, ainsi que certains facteurs pouvant modifier ces paramètres. (Moro et

5.

ACCUMULATION D’ESPECES LIPIDIQUES LIPOTOXIQUES