Na análise dos resultados referentes ao tempo total da sessão de teste, a ANOVA de duas vias (tratamento x fase do ciclo) revelou um efeito do tratamento [F(2,54) = 3,48; p < 0,05], da fase do ciclo [F(1,54) = 6,93; p = 0,01] e da interação tratamento x fase do ciclo [F(2,54) = 3,17; p = 0,05] para TAV% no teste (Figura 7). O post hoc de Duncan indicou que o grupo metaestro e
0% 5% 10% 15% 20% 0-200 200-400 400-600 TAV% - treino 0 2 4 6 8 10 0-200 200-400 400-600 M e tro s DIS - treino
**
**
## ## ##A.
B.
38 diestro salina (MDsal) teve uma exploração relativa do braço aversivo maior que o grupo proestro e estro salina (PEsal), mostrando que as fêmeas testadas em metaestro e diestro tiveram uma evocação pior da tarefa quando comparadas as fêmeas testadas em proestro e estro. O post hoc de Duncan revelou que o grupo proestro e estro muscimol (PEmus) explorou relativamente mais o braço aversivo que o grupo PEsal, indicando que a infusão de muscimol pré-teste causou um déficit na evocação da tarefa nesta fase do ciclo, semelhante ao desempenho no metaestro e diestro. Segundo este mesmo post hoc, o grupo metaestro e diestro muscimol (MDmus) explorou mais o braço aversivo quando comparado ao grupo PEsal, mas não MDsal. Isso sugere que a infusão de muscimol não alterou a evocação da tarefa nesta fase, que já estava prejudicada. Também revelou que o grupo proestro e estro bicuculina (PEbic) explorou relativamente menos o braço aversivo que o grupo MDmus, mas não que os outros grupos. Finalmente, o post hoc de Duncan mostrou que o grupo metaestro e diestro bicuculina (MDbic) teve uma exploração do braço aversivo menor que os grupos MDsal e MDmus, indicando que a infusão de bicuculina pré-teste foi capaz de melhorar a evocação das fêmeas em metaestro e diestro.
Na análise dos resultados em blocos ao longo da sessão de teste, a ANOVA de duas vias de medidas repetidas (tratamento x fase do ciclo x tempo) não mostrou efeito de tempo entre blocos de 200 segundos, mas indicou novamente efeito do tratamento [F(2,49) = 3,32; p < 0,05], da fase do ciclo [F(1,42) = 6,69; p = 0,01] e da interação tratamento x fase do ciclo [F(2,54) = 3,15; p = 0,05] para TAV% ao longo do teste (Figura 8 A e B).
O post hoc de Duncan revelou que o grupo MDsal explorou relativamente mais o braço aversivo do que o grupo PEsal em todos os três segmentos do teste, confirmando que houve um déficit na evocação. O post hoc de Duncan revelou que o grupo PEmus explorou mais o braço aversivo do que o grupo PEsal no segundo segmento do teste, novamente indicando um déficit na evocação causada pela infusão de muscimol nesta fase do ciclo. Já o grupo MDmus explorou significativamente mais o braço aversivo em todos os segmentos quando comparado ao grupo PEsal, mas não MDsal. Isso também corrobora para os resultados vistos para o tempo total do teste, mostrando que o muscimol não influenciou o déficit da evocação no metaestro e diestro.
39 Finalmente, o grupo MDbic explorou consideravelmente menos o braço aversivo do que o grupo MDsal no terceiro segmento e do que o grupo MDmus no segundo e terceiro segmento. Isso corrobora para o resultado que a infusão de bicuculina pré-teste melhorou a evocação nas fêmeas em metaestro e diestro. Não houve efeito de tempo na ANOVA de medidas repetidas e nenhum grupo que evocou aumento a exploração do braço aversivo ao longo dos segmentos, indicando que não houve extinção.
Figura 7 – Tempo relativo de exploração do braço aversivo durante o teste (TAV%). Dados
representados por média + E.P. * Diferença significativa com relação ao grupo PEsal (ANOVA
e post hoc de Duncan). # Diferença significativa com relação aos grupos MDsal e MDmus
(ANOVA e post hoc de Duncan).
Figura 8 – Tempo relativo de exploração do braço aversivo dividido em segmentos de 200 segundos. A. Fêmeas em proestro e estro no dia do teste. B. Fêmeas em metaestro ou diestro
0% 20% 40% 60% 80% 100% P+E M+D
TAV% total
Salina Muscimol Bicuculina 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0-200s 200-400s 400-600sTAV% - Proestro e Estro
Salina (n=9) Muscimol (n=10) Bicuculina (n=10) 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0-200s 200-400s 400-600s
TAV% - Metaestro e Diestro
Salina (n=9) Muscimol (n=8) Bicuculina (n=9)
*
*
*
#* *
*
*
*
# #*
*
A.
B.
40
no dia do teste. Dados representados por média + E.P. * Diferença significativa com relação ao
grupo PEsal (ANOVA de medidas repetidas e post hoc de Duncan). # Diferença em relação aos
grupos MDmus e MDsal (3º segmento) (ANOVA de medidas repetidas e post hoc de Duncan).
Em relação aos tempos absolutos de exploração de cada braço fechado, um teste t pareado com alfa corrigido para o número de comparações (6 comparações; p<0,008) revelou que os grupos PEsal, PEmus e PEbic passaram significativamente mais tempo no braço não aversivo do que no braço aversivo [salina: t = 7,81; p = 0,001 – muscimol: t = 5,52; p = 0,001 – bicuculina: t = 4,77; p = 0,001] (Figura 9A), indicando que todos os grupos em proestro ou estro mostraram discriminação entre os braços, apesar da diferença no grau de evocação observado na análise de %TAV descrita anteriormente. Em contrapartida, apenas o grupo MDbic passou significativamente mais tempo no braço não aversivo do que no braço aversivo nessa fase do ciclo [salina: t = 1,97; p = 0,084 – muscimol: t = 0,72; p = 0,498 – bicuculina: t = 5,21; p = 0,001] (Figura 9B). Isso indica que os grupos MDsal e MDmus não foram capazes de evocar a tarefa. Novamente corroborando os dados apresentados anteriormente, isso indica que a infusão de muscimol nas fêmeas em metaestro e diestro não reverteu a falha na evocação, mas que a infusão de bicuculina nessa fase sim.
Figura 9 – Tempo absoluto no braço não aversivo e aversivo. A. Fêmeas em proestro e estro no dia do teste. B. Fêmeas em metaestro ou diestro no dia do teste. Dados representados por
média + E.P. **p=0,001 em relação à respectiva exploração do braço não aversivo (testes t
pareados). 0 100 200 300 400 500
Salina Muscimol Bicuculina
S e gu n d o s
NAVxAV Proestro e Estro
NAV AV 0 100 200 300 400 500
Salina Muscimol Bicuculina
S e gu n d o s
NAVxAV Metaestro e Diestro
**
**
**
**
41 4.5.2 - Distância percorrida
Uma ANOVA de duas vias (tratamento x fase do ciclo) indicou uma interação entre tratamento x fase do ciclo [F(2,54) = 6,76; p < 0,005] para a distância total percorrida durante os 10 minutos de teste (Figura 10). O post hoc de Duncan revelou que os grupos PEsal, MDmus e MDbic percorrem uma distância significativamente menor que os grupos PEmus e MDsal. Isso indicaria que as fêmeas em proestro e estro percorrem uma distância menor que as em metaestro e diestro. Além disso, a infusão de muscimol reverteu esse efeito.
Uma ANOVA de duas vias de medidas repetidas (tratamento x fase do ciclo x tempo) revela um efeito de tempo [F(1,54) = 51,45; p = 0,001] e da interação tratamento x fase do ciclo x tempo [F(2,54) = 3,91; p < 0,05] para a distância percorrida ao longo do teste (Figura 11 A e B). O post hoc de Duncan revelou que o grupo PEsal se desloca significativamente menos que o grupo MDsal no primeiro segmento. O grupo PEmus se deslocou mais que o grupo MDmus no primeiro bloco e PEsal no primeiro e segundo bloco. MDbic se desloca significativamente menos que PEmus. Finalmente, o grupo MDbic se desloca significativamente menos que o grupo PEbic, PEmus e MDsal no último bloco.
42
Figura 10 – Distância total percorrida no teste. Dados representados por média + E.P. * Diferença significativa em relação aos grupos PEsal e MDmus e MDbic (ANOVA e post hoc de Duncan).
Figura 11 – Distância total percorrida ao longo da sessão de teste. A. Fêmeas em proestro e estro no dia do teste. B. Fêmeas em metaestro e diestro no dia do teste. Dados representados
por média + E.P. * Diferença significativa em relação aos grupos PEsal e MDmusl (1º bloco)
(ANOVA de medidas repetidas e post hoc de Duncan). # Diferença significativa para PEmus
(ANOVA de medidas repetidas e post hoc de Duncan). § Diferença significativa em relação aos
grupos MDsal e PEmus e PEbic (ANOVA e post hoc de Duncan).
0 10 20 30 40 P+E M+D M e tro s
Distância total percorrida
Salina Muscimol Bicuculina 0 6 12 18 0-200s 200-400s 400-600s M e tro sDIS - Proestro e Estro
Salina (n=9) Muscimol(n=10) Bicuculina (n=10) 0 6 12 18 0-200s 200-400s 400-600s M e tro s
DIS - Metaestro e Diestro
Salina (n=9) Muscimol (n=8) Bicuculina (n=9)
*
*
*
*
#*
§A.
B.
43 4.5.3 Ansiedade
A ANOVA de duas vias (tratamento x fase do ciclo) mostrou um efeito da interação tratamento x fase do ciclo tanto para TAB% [F(2,54) = 4,09; p < 0,05] (Figura 12A) quanto para TFIM [F(2,54) = 3,23; p < 0,05] (Figura 12B). Um post hoc de Duncan revelou que o grupo MDsal teve uma maior exploração relativa dos braços abertos e passou mais tempo nos terços finais dos braços abertos do que o grupo PEsal, indicando que fêmeas em metaestro e diestro estavam menos ansiosas no teste do que aquelas em proestro e estro.
Gráfico 12 –A. Tempo relativo de exploração dos braços abertos. B. Tempo absoluto nos
terços finais dos braços abertos. Dados representados por média + E.P. * Diferença
significativa com relação ao grupo PEsal (ANOVA de medidas repetidas e post hoc de Duncan). 0% 20% 40% 60% 80% 100% P+E M+D TAB% total Salina Muscimol Bicuculina 0 10 20 30 40 50 60 70 80 P+E M+D S e gu n d o s TFIM total
*
*
A.
B.
44
5. Discussão
O presente trabalho investigou a influência do sistema GABAérgico na amígdala sobre a evocação e extinção de uma memória aversiva em diferentes fases do ciclo estral de ratas. Foi encontrado que fêmeas em proestro ou estro, tendo recebido apenas infusão salina, tiveram uma boa evocação da tarefa e não extinguiram a memória, indicado pela exploração muito baixa do braço aversivo durante todo teste. Se houvesse extinção, seria esperado que os animais voltassem a explorar o braço aversivo ao longo da sessão de teste (Figura 8A). Apesar de todos os animais terem adquirido a tarefa (Figura 5A), as fêmeas em metaestro e diestro, mesmo sem a influência de fármacos, não foram capazes de evocar. Animais nestas fases do ciclo tiveram uma alta taxa de exploração do braço aversivo, que não foi significativamente diferente da taxa de exploração do braço não aversivo (Figura 9B) e já se apresentou elevada desde o início do teste (Figura 8B).
A infusão de muscimol na amígdala baso-lateral 15 minutos antes do teste prejudicou, mas não impediu (Figura 9A), a evocação das fêmeas em proestro e estro, assim como também não induziu uma extinção. No início do teste, a exploração do braço aversivo já estava aumentada nesse grupo e não se modificou com o tempo, indicando prejuízo na evocação (Figura 8A). Já nas fêmeas em metaestro e diestro, a infusão de muscimol não teve efeito, ou seja, elas continuaram sem evocar a tarefa, indicado por uma alta exploração do braço aversivo semelhante ao grupo salina desta fase (Figuras 8B e 9B).
De forma inversa, a infusão de bicuculina nas fêmeas em proestro e estro não promoveu efeito, ou seja, os animais continuaram evocando bem a tarefa, e não houve extinção (Figuras 8A e 9A). Finalmente, a infusão de bicuculina nas fêmeas em metaestro e diestro foi capaz de reverter o prejuízo de evocação, indicado pela diminuição da exploração do braço aversivo neste grupo. Ou seja, para essas fases do ciclo, a bicuculina melhorou a evocação da tarefa (Figura 9B). Adicionalmente, também para esse grupo não houve extinção (Figura 8B).
Nenhum dos grupos apresentou extinção da tarefa, considerando aqueles que a evocaram no início da sessão. Isso é coerente com resultados
45 anteriores nessa mesma tarefa que mostram ausência de extinção nas fêmeas, inclusive em uma segunda sessão sem estímulos aversivos 24 horas após o teste (Ribeiro et al. 2010). O resultado também é coerente com alguns outros estudos que indicam uma dificuldade para fêmeas extinguirem memórias aversivas (Milad et al. 2009; Petrovich & Lougee 2011; Baran et al. 2010) e com a melhor performance de fêmeas em tarefas emocionais (Canli et al. 2002; Hamann 2005). Algumas teorias sugerem que a maior prevalência de alguns transtornos psiquiátricos em mulheres, como transtornos de humor, esteja relacionada com essa dificuldade em extinguir memórias com conteúdo emocional (Curtis 2005; McLean & Anderson 2009; Parker & Brotchie 2010). Ainda colaborando para esse ponto, o tratamento com fluoxetina, um antidepressivo, favoreceu a extinção da esquiva discriminativa no labirinto em cruz elevado em fêmeas (Melo et al. 2012). Portanto, fêmeas parecem imprimir uma maior força emocional às memórias, o que dificultaria a extinção de tarefas e possivelmente favoreceria a instalação de alguns transtornos de humor.
Contudo, apesar de sempre ser observado um menor grau de extinção em fêmeas quando comparadas aos machos em trabalhos do nosso grupo, essa ausência total não é inequívoca (Leão et al., dados submetidos; Melo et al 2012). Essa variação na extinção de uma memória aversiva poderia estar relacionada ao ciclo estral. De fato, Leão e colaboradores utilizaram apenas fêmeas em metaestro e diestro, que extinguiram no mesmo grau que os machos (Leão et al., dados submetidos). Entretanto, no presente trabalho não foi possível averiguar essas hipóteses uma vez que as fêmeas em metaestro e diestro não apresentaram uma evocação inicial da tarefa, o que seria requisito para considerar uma futura extinção. Considerando também que os grupos que evocaram não apresentaram extinção, ficamos impossibilitados de avaliar variações nesse processo.
Por outro lado, aspectos relacionados ao procedimento experimental poderiam ter interferido na extinção da tarefa utilizada. Por exemplo, talvez 10 minutos não tenham sido suficientes e uma exposição mais longa, ou um reteste 24 horas depois, sejam necessários para observar o efeito dos fármacos utilizados no fenômeno da extinção. Outro ponto a ser levado em consideração é que, diferente do protocolo usado por Ribeiro e colaboradores
46 (2010), durante o treino os braços abertos estavam impedidos, havendo apenas duas possibilidades de braço para explorar, o que torna essa versão da esquiva discriminativa no labirinto em cruz elevado mais fácil de ser aprendido que o original (Silva & Frussa-Filho 2000), em que não há paredes de vidro. Isso poderia fortalecer o aprendizado e dificultar a extinção. De fato, os dados obtidos com essa versão corroboram essa hipótese (Leão et al., dados submetidos). Esses mesmos dados também mostram extinção da tarefa apenas em um reteste, realizado 24h após o teste, em animais não tratados, corroborando os pontos anteriores.
O melhor desempenho das fêmeas em proestro em comparação aquelas em metaestro e diestro também é corroborado pela literatura. Já foi encontrado que fêmeas em proestro têm um melhor desempenho em tarefas de reconhecimento de objetos e reconhecimento social (Frye et al. 2007; Walf et al. 2006; Sánchez-Andrade & Kendrick 2011). Isso também é coerente com o fato do estrógeno melhorar tarefas aversivas ou estressantes depois do aprendizado inicial (Packard 1998). Esse seria o caso, uma vez que o aprendizado ocorreu no treino, um dia antes.
É possível que isso seja um efeito colateral do alto nível hormonal necessário para a ovulação e preparo dos órgãos reprodutores. Isso também poderia ser evolutivamente vantajoso, considerando roedores em ambiente natural. As ratas apresentam um comportamento ativo na requisição da cópula (Erskine 1989) e o favorecimento da memória poderia indicar um mecanismo para reconhecer melhores parceiros, baseado em experiências prévias e atuais. Também poderia ser importante para localizar seus territórios ou posição atual. Outra hipótese seria que o déficit de desempenho nas fases de baixos níveis hormonais é que seja um efeito colateral da abstinência de esteroides sexuais, de forma semelhante à abstinência de benzodiazepínicos (Gallo & Smith 1993; Birzniece et al. 2006). Nesse caso, os efeitos da abstinência, apesar de nocivos, não seriam fortes o suficiente para gerar uma seleção natural evidente em ratos selvagens. Talvez os mecanismos compensatórios existentes não sejam rápidos ou eficientes o suficiente para impedir completamente esses sintomas, o que se tornaria mais evidente em espécies de ciclo estral curto, como ratos e camundongos. De qualquer forma, deve-se levar em conta que as linhagens de ratos utilizadas atualmente estão
47 sobre seleção humana há muitos anos e, portanto, é necessário cautela para com as considerações evolutivas citadas aqui.
Ainda em relação ao ciclo estral, a resposta similar das fêmeas em proestro e estro e das fêmeas em metaestro e diestro não é tão comum na literatura, que tende a dividir os grupos em proestro, que tem maiores níveis hormonais, e estro ou diestro, com menores (Korol et al. 2004; Korol & Kolo 2002). Isso pode ter ocorrido porque os experimentos aqui reportados foram feitos pela manhã, e o proestro passa para estro no meio da noite (Schwartz & Rothchild 1964; Wray & Noble 2008). Dessa forma, as fêmeas em estro estavam apenas no começo desta fase, que dura até 27 horas (Astwood & Greep 1939; Evans & Long 1922). Assim, é possível que os níveis hormonais ainda estivessem altos. Colaborando com essa ideia, o estudo citado realizou os experimentos próximos da fase escura (Korol et al. 2004). Além disso, alguns estudos em ratos encontraram maiores níveis de alopregnanolona no estro em relação ao proestro (Purdy et al., 1990). Os níveis de neuroesteróides flutuam com os níveis sistêmicos de esteroides (Stoffel-Wagner 2001), entretanto, a plasticidade do sistema GABAérigico poderia levar mais algumas horas para se consolidar. Em conjunto, isso poderia significar que nesse estudo as fêmeas em estro ainda estão com níveis altos de progesterona e estrógeno, ou ainda mantém mudanças no sistema GABAérgico relacionadas. Condizente com isso, outros estudos também encontram semelhança de desempenho entre fêmeas em proestro e estro comparadas as em metaestro e diestro (Frye et al. 2007).
Em relação à participação do sistema GABAérgico na amígdala, a infusão de muscimol prejudicou, enquanto a infusão de bicuculina melhorou, a evocação de uma memória aversiva. Portanto, os resultados desse trabalho corroboram a ideia de que baixos níveis de transmissão GABAérgica são favoráveis para os processos mnemônicos e que altos níveis de transmissão GABAérgica são prejudiciais (Roozendaal et al. 2009; Hatfield et al. 1999; Castellano & McGaugh 1990).
Ribeiro e colaboradores (2011) encontraram que a inativação da amígdala baso-lateral antes do teste, na esquiva discriminativa no labirinto em cruz elevado, não impediu a evocação da tarefa. Outros trabalhos também encontraram resultado semelhante na esquiva passiva (Cahill & McGaugh
48 1998). A dose de muscimol usada para a inativação da amígdala baso-lateral no trabalho de Ribeiro e colaboradores (2011) foi 50 vezes maior que a usada neste trabalho. Desta forma, enquanto uma alta dose de muscimol inativaria a amígdala e impediria que ela modulasse outras regiões cerebrais, uma pequena dose alteraria a transmissão GABAérgica e modificaria sua influência sobre outras regiões. Isso colaboraria para a proposta da amígdala como moduladora e não armazenadora de memórias aversivas (McGaugh 2004; Packard & Teather 1998).
Já foi encontrado que a amígdala modula o uso relativo de sistemas de hábito e espacial (Wingard & Packard 2008; Packard & Wingard 2004), e que fêmeas em proestro preferem estratégias espaciais (Korol et al. 2004) . Ainda mais, animais que receberam estradiol vão melhor em tarefas espaciais (Korol & Kolo 2002). Isso poderia indicar que nas fêmeas em proestro e estro desse estudo a amígdala favoreceu a participação hipocampal e a localização espacial, melhorando o desempenho da tarefa. Já nas fêmeas em metaestro e diestro teria ocorrido o contrário. Ou seja, a amígdala teria favorecido a participação do estriado e o uso de estratégias de resposta motora, em detrimento do uso de uma memória hipocampal e de uma localização espacial mais adequada. Nesse caso, a infusão de muscimol na amígdala de fêmeas em proestro e estro pode ter induzido essa estrutura a reduzir a participação do hipocampo e piorado a evocação deste grupo devido a um prejuízo na memória espacial. De forma inversa, a infusão de bicuculina na amígdala de fêmeas em metaestro e diestro pode ter induzido essa estrutura a aumentar a participação do hipocampo e melhorado a evocação deste grupo.
As fêmeas em proestro e estro evocaram adequadamente a tarefa, e a infusão de bicuculina não modificou essa evocação, enquanto que fêmeas em metaestro e diestro tiveram prejuízo na evocação e infusão de muscimol não alterou o quadro. Isso pode indicar que a influência da transmissão GABAérgica da amígdala é limitada. Embora o sistema GABAérgico tenha grande influência nos processos mnemônicos, esse não é o único sistema a participar de tarefas aversivas. Por exemplo, sabe-se que o sistema noradrenérgico também está envolvido na modulação de memórias aversivas (Ferry et al. 1999), assim como o sistema glutamatérgico (Bianchin et al. 2000; Roesler et al. 2003; Yasoshima et al. 2000) e serotonérgico (Ogren et al. 2008).
49 Além disso, outras estruturas envolvidas em memórias aversivas, como o hipocampo (Goosens 2011), córtex pré-frontal (Reyes-López et al. 2010), córtex cingulado anterior (Steenland et al. 2012) e núcleo acumbens (Fenu et al. 2001; Managò et al. 2009), poderiam estar influenciando a evocação da memória aversiva desta tarefa, restringindo a modulação do sistema GABAérgico da amígdala.
Ainda, pode ser levantada a hipótese de que houve um efeito “chão” no primeiro grupo, e “teto” no segundo grupo (em relação aos valores de TAV%). Ou seja, as fêmeas em proestro e estro já se encontravam nas condições máximas de influência positiva do sistema GABAérgico na evocação. Sendo assim, a infusão de bicuculina não foi capaz de alterar a evocação da tarefa. Da mesma forma, as fêmeas em metaestro e diestro já se encontravam nas condições máximas de influência negativa do sistema GABAérgico na evocação. Logo, a infusão de muscimol não foi capaz de alterar o prejuízo da evocação. Tomados em conjunto com os dados discutidos até agora, esses resultados sugerem que as fêmeas em proestro e estro têm níveis naturalmente baixos de transmissão GABAérgica na amígdala basolateral, enquanto as fêmeas em metaestro e diestro têm níveis naturalmente altos. Nesse quatro, fêmeas em proestro e estro apresentam melhor desempenho na evocação, condizente com os efeitos mnemônicos de baixos níveis de transmissão GABAérgica na amígdala. A infusão de muscimol nessa fase aumenta os níveis de transmissão GABAérgica e causa um déficit na evocação. Já a infusão de bicuculina não apresenta efeito, uma vez que os níveis de transmissão GABAérgica já estão baixos o suficiente para atingir o limite de influência desse sistema na evocação dessa tarefa. Por sua vez, as fêmeas em metaestro e diestro apresentam um déficit na evocação, condizente com os efeitos de altos níveis de transmissão GABAérgica na amígdala. Para essa fase, a infusão de bicuculina diminui os níveis de transmissão GABAérgica, revertendo o déficit na evocação. Finalmente, a infusão de muscimol não apresenta efeito nessa fase, pois os níveis de transmissão GABAérgica já estão altos o suficiente para atingir o limite de influência desse sistema no prejuízo evocação dessa tarefa.
O quadro descrito acima seria condizente com os altos níveis de estrógeno no proestro, ou de uma persistência de seus efeitos no estro, uma
50 vez que estudos mostram que esse esteroide regula negativamente a transmissão GABAérgica (Finocchi & Ferrari 2011), podendo assim ser a causa