Travaux initiés par l’équipe de Mioskowski

I.3.2.1. Présentation d’une nouvelle famille de réactifs d’acylation Dans les années 2000, l’équipe de Mioskowski s’est intéressée au développement de réactifs de transfert d’acyles dérivés de la trans-cyclohexyldiamine de symétrie C2 destinés au dédoublement cinétique d’amines benzyliques (Figure I.9).29

Figure I.9. Réactif énantiosélectif dérivé de la trans-cyclohexyldiamine.

Ces réactifs sont hautement modulables, puisqu’il est possible de faire varier aussi bien les groupements sulfonylés, le groupement électrophile transférable ou encore de substituer le cyclohexyle reliant les deux fonctions sulfonamides. Cette nouvelle famille de réactifs s’est révélée être très efficace, et plus particulièrement le donneur d’acétyle I.29 (R = CF₃, R’ = Me). Ce dernier, activé par deux groupements triflyles, a ainsi rendu le transfert sur l’amine plus aisé, et a permis d’atteindre d’excellentes sélectivités.

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I.3.2.2. Influence du solvant et d’un sel sur la réaction de dédoublement cinétique

Une première étude a consisté à déterminer l’impact du solvant sur la réaction de dédoublement cinétique en utilisant 0,5 équiv de donneur I.29 et 1 équiv de (±)-phényléthylamine I.1. Pour cela, différentes expériences ont été réalisées²⁹ en faisant varier la nature du solvant et, étonnamment, l’équipe a pu observer un phénomène original d’inversion de sélectivité en fonction de la polarité du solvant. En effet, dans les solvants peu polaires tels que le toluène, le THF ou le dichlorométhane, l’énantiomère (R) de l’amine réagit majoritairement pour donner l’amide correspondant avec des excès énantiomériques plutôt moyens (40% < ee < 58%). En revanche, dans les solvants très polaires tels que le DMSO, le DMF ou la DMPU, c’est l’énantiomère (S) qui réagit préférentiellement pour donner de bons excès énantiomériques (60% < ee < 84%) (Schéma I.27).

Schéma I.27. Influence du solvant sur la sélectivité de la réaction.

De plus, en effectuant la réaction en présence d’un sel d’ammonium (tel que l’Aliquat^TM 336) qui a pour effet d’augmenter la polarité du milieu, quel que soit le solvant utilisé, c’est l’énantiomère (S) qui réagit majoritairement, avec d’excellents excès énantiomériques allant jusqu’à 90% dans le THF (Schéma I.28).30

Schéma I.28. Influence du sel sur la sélectivité de la réaction.

30

S. Arseniyadis, P. V. Subhash, A. Valleix, S. P. Mathew, D. G. Blackmond, A. Wagner, C. Mioskowski, J.

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Une étude destinée à quantifier l’inversion de sélectivité en fonction de la quantité de sel introduite dans le THF, a montré que 25 équiv étaient nécessaires pour obtenir une sélectivité optimale (Tableau I.2).

Tableau I.2 Influence de la quantité de sel dans le milieu.

Entrée Aliquat^TM 336/donneur d’acyle Amide ee (%)

1 0 42 (R) 2 1 : 400 26 (R) 3 1 : 40 0 4 1 : 4 30 (S) 5 2,5 : 1 80 (S) 6 25 : 1 90 (S)/94 (S) ^[a]

Aliquat^TM 336 = n-oct₃NMeCl, ^[a]Réaction effectuée à 20 °C

I.3.2.3. Influence du groupement sulfonylé

La présence de groupements sulfonylés sur les fonctions amines du réactif est un élément essentiel pour l’activation de l’acétyle c’est pourquoi différents groupements ont été étudiés afin de comprendre leur impact sur la réactivité et la sélectivité de la réaction. L’équipe a ainsi synthétisé cinq donneurs d’acétyle (Figure I.10) et étudié la sélectivité en fonction de la polarité des solvants (Tableau I.3).

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Tableau I.3 Influence du groupement sulfonylé.

Entrée Solvant ^I.29 ee^[a] (%) I.30 ee^[a] (%) I.31 ee^[a] (%) I.32 ee^[a] (%) I.33 ee^[a] (%) 1 Toluène 58 (R^[b]) 80 (R) 67 (R) 46 (R) 36 (R) 2 THF 42 (R) 40 (R) 76 (R) - - 3 CH2Cl2 40 (R) 48 (R) 60 (R) 46 (R) 36 (R) 4 DMF 72 (S) 20 (R) 40 (R) - 12 (R) 5 DMPU 84 (S) 10 (R) 36 (R) 70 (S) 10 (S)

[a]Excès énantiomériques de l’amide déterminés par HPLC sur colonne chirale. [b]

Énantiomère majoritaire

Les groupements mésyle, I.30, et benzènesulfonyle, I.31, ont favorisé l’acétylation de l’énantiomère (R) indépendamment du solvant utilisé avec des ee allant respectivement jusqu’à 80% et 76%. Les réactifs I.29, I.32 et I.33 ont permis quant à eux l’acétylation de l’énantiomère (R) dans les solvants apolaires tandis que dans les solvants polaires la sélectivité a été inversée fournissant des excès énantiomériques respectivement de 84%, 70% et 10%. Il ressort donc de cette étude que seuls les groupements sulfonylés possédant des substituants fluorés étaient capables d’inverser la sélectivité en faveur de l’énantiomère (S). Le réactif I.30 s’est cependant montré efficace pour le dédoublement cinétique d’amines en faveur de l’amide (R).

I.3.2.4. Développement du premier réactif supporté de dédoublement cinétique.

L’utilisation de réactifs supportés en chimie organique possède de nombreux avantages parmi lesquels on peut citer :

- Une étape de purification qui est facilitée puisqu’une simple filtration permet de séparer le réactif supporté.

- Un réactif qui est recyclable car après réaction, il peut être reconverti en réactif actif pour être réengagé dans une nouvelle réaction.

C’est avec cette idée que l’équipe de Mioskovski a développé un réactif d’acétylation supporté sur une résine de Merrifield qui peut ensuite être ré-acétylé à la fin de la réaction

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(Figure II.11). Ce type de réactif a été le premier à avoir été décrit pour le dédoublement cinétique d’amines.³¹

Figure I.11. Réactifs d’acétylation I.34 supporté sur une résine de Merrifield.

Ainsi, en utilisant 0,2 équiv de I.34 dans différents solvants, à température ambiante, ce réactif a fourni d’excellentes sélectivités en particulier dans le benzène (ee = 80%). Cependant, malgré la présence de groupements sulfonylés fluorés, aucune inversion de la sélectivité n’a été observée. L’énantiomère (R) de l’amine a toujours été préférentiellement acétylé. Soulignons qu’un faible excès énantiomérique a été obtenu dans le DMF (ee = 4%) (Tableau I.4).

Tableau I.4 Dédoublement cinétique réalisé avec un réactif d’acétylation supporté.

Entrée Solvant ee^[a] (%)

1 Benzène 82 (R)

2 THF 46 (R)

3 CH2Cl2 40 (R)

4 DMF 4 (R)

[a]Excès énantiomériques de l’amide déterminés par HPLC sur colonne chirale.

La modification du groupement acyle transférable ou de la nature de la copule chirale a aussi été réalisée mais aucune amélioration n’a pu être constatée lors de l’acylation d’amines benzyliques. Ainsi, les meilleures conditions pour le dédoublement cinétique d’amines benzyliques racémiques sont : l’utilisation du donneur d’acyle I.29, dans le THF, en présence

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336, à 20 °C. Ces conditions optimales ont été le point de départ de mes travaux de thèse qui ont consisté à étendre cette méthode à d’autres types d’amines racémiques.

I.3.3 Méthodes catalytiques de dédoublement cinétique d’amines par