Le transport des lipides depuis le compartiment lymphatique vers la circulation sanguine

Les CM libérés dans la circulation lymphatique rejoignent, par la veine cave supérieure, la circulation sanguine dans laquelle ils intègrent différentes apolipoprotéines dont l’ApoE, l’ApoC2 et l’ApoC3 (Tableau 2). Au cours de leur acheminement vers le foie, les TG des CM subissent l’activité catabolique de la lipoprotéine lipase plasmatique (LPL) adsorbée à la

surface de l’endothélium vasculaire et régiospécifique des positions sn-1/3 des TG (Kheirolomoom et al., 1992) (Figure 4). Les AGL libérés sont rapidement pris en charge par l’albumine sérique pour être captés par les tissus environnants. Les CM voient ainsi leur contenu en TG diminuer et forment des résidus de plus petite taille et plus denses : les remnants. En période post prandiale, la lipase hépatique (LH) participe également à l’épuration des structures en hydrolysant les TG des CM et des remnants (Shafi et al., 1994 ; Ramasamy, 2014). Les remnants sont ensuite internalisés dans le foie grâce à l’activité du récepteur au LDL (LDLr) et du récepteur relaté du LDLr (LRP) (Willnow, 1997 ; Redgrave, 2004). Au niveau du foie, les lipides sont à nouveau hydrolysés et s’engagent dans différentes voies métaboliques.

Tableau 2 : Caractéristiques des différentes lipoprotéines plasmatiques1, adapté de Feingold and Grunfeld, 2000; Jonas, 2000; Ramasamy, 2014

Lipoprotéine Densité (g/mL) Taille (nm) Lipides majoritaires ^{Apolipoprotéines}

majoritaires Chylomicron <0,930 75-1200 Triglycérides ApoA1, A2, A4 ApoB48 ApoC1, C2, C3 ApoE Chylomicron remnant ^{0,930-1,006 30-80} Triglycérides Esters de cholestérol ApoB48 ApoE VLDL 0,930-1,006 30-80 Triglycérides Esters de cholestérol Phospholipides ApoB100 ApoC1, C2, C3 ApoE IDL 1,006-1,019 25-35 ^{Triglycérides} Cholestérol ApoB100 ApoC1, C2, C3 ApoE LDL 1,019-1,063 18-25 Cholestérol ^ApoB100 ApoE HDL 1,063-1,210 5-12 ^Cholestérol Phospholipides ApoA1, A2 ApoC1, C2, C3 ApoD ApoE

1 : Apo : apolipoprotéine ; HDL : lipoprotéine de haute densité ; IDL : lipoprotéine de densité intermédiaire ; LDL : lipoprotéine

Figure 4 : Circulation des lipides et échanges avec les différents tissus via le métabolisme des lipoprotéines de faible densité (chylomicrons et LDL)

IDL : lipoprotéine de densité intermédiaire ; LDL : lipoprotéine de faible densité ; LDLr : récepteur aux LDL ; Lipases : en considérant l’activité de la lipoprotéine lipase plasmatique (LPL) et de la lipase hépatique (LH) ; LRP : récepteur des lipoprotéines ; VLDL : lipoprotéine de très faible densité.

En période inter-prandiale, le foie assure la fourniture en lipides aux tissus extra-hépatiques via les lipoprotéines extra-hépatiques de très faible densité : les VLDL (very low density

lipoproteins). La synthèse et la sécrétion des VLDL font intervenir des mécanismes

enzymatiques similaires à ceux de l’assemblage des chylomicrons au niveau des entérocytes, à ceci près qu’ils sont constitués de l’apoB100, forme non tronquée de l’apoB48 (Shelness and Sellers, 2001 ; Ramasamy, 2014) (Tableau 2). A leur sortie du foie et durant leur transport dans la circulation sanguine, les TG des VLDL sont hydrolysés par la LPL et la LH. Les VLDL s’appauvrissent progressivement en TG pour former des lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL, intermediate density lipoproteins), puis des lipoprotéines de faible densité (LDL, low density lipoproteins). Les LDL sont finalement capturées par les tissus extra-hépatiques après interaction de l’apoE avec le LDLr, exprimé dans de nombreux tissus tels que le foie, le cerveau, le cœur, le muscle (Hussain et al., 1999) ainsi que la rétine (Tserentsoodol et al., 2006). Les AGL libérés au cours de l’épuration des lipoprotéines hépatiques sont captés par les tissus extra-hépatiques.

Les lipoprotéines de haute densité (HDL, high density lipoproteins) assurent le transport du cholestérol des tissus extra-hépatiques vers le foie. Ces lipoprotéines sont initialement sécrétées sous forme native (pré-HDL) correspondant à des particules rudimentaires constituées d’ApoA1 et de quelques molécules de PL. Les pré-HDL sont issues :

(1) d’une sécrétion directe par quelques tissus dont le foie et les entérocytes (Alpers et al., 1985 ; Eggerman et al., 1991 ; Tsujita et al., 2005) ou (2) d’un remodelage des lipoprotéines (Figure 5). Dans ce dernier cas, l’hydrolyse des TG des CM par la LPL déstabilise la surface phospholipidique des CM et libère quelques molécules de PL et d’ApoA1, qui par association forment les pré-HDL (Jean Dallongeville, 2006 ; Gautier et al., 2011). La protéine plasmatique de transfert de PL (PLTP : phospholipid transfer protein) joue un rôle important dans ce processus en facilitant les échanges (Jiang et al., 1999 ; Albers et al., 2012). Différents transporteurs et récepteurs membranaires sont impliqués dans l’enrichissement tissulaire des pré-HDL, dont notamment ABCA1 (ATP-binding cassette A1) qui favoriserait le transfert de cholestérol libre et de PL de la membrane des cellules vers les pré-HDL acceptrices. Le transfert de lipides vers les pré-HDL fournit ainsi les éléments nécessaires à leur maturation pour générer les lipoprotéines finales (HDL matures). La maturation des pré-HDL fait intervenir essentiellement une enzyme, la lécithine-cholestérol acyltransférase (LCAT) qui permet l’acylation du cholestérol libre des pré-HDL à partir de PL membranaires, générant un EC et un lysoPL (Jonas, 2000). Les esters de cholestérol peuvent alors migrer du manteau lipidique vers le cœur des HDL. Au cours de leur transport dans la circulation sanguine, les HDL subissent l’activité des différentes enzymes visant à moduler leur contenu lipidique. Ainsi, chez l’homme, la protéine de transfert des EC (CETP : cholesterylester transfer protein) permet le transfert d’EC des HDL vers les lipoprotéines de faible densité (VLDL, LDL, IDL) en échange de molécules de TG. Ce processus aboutit à un appauvrissement en EC des HDL et un enrichissement en TG qui sont hydrolysés par la LH, libérant des AGL captés par les tissus environnants. Il est à noter que ce processus de transfert n’a pas lieu chez le rat et la souris puisqu’ils expriment une forme non active de la CETP (Haa and Barter, 1982 ; Hogarth et al., 2003). Les HDL sont également substrats de la lipase endothéliale (LE) exprimée à la surface de l’endothélium qui contribue à l’hydrolyse des PL. La LE présente une activité phospholipase A1 en plus d’une activité lipase notamment envers les HDL et les CM (McCoy et al., 2002), générant un AGL et un 2-lysoPL pour chaque molécule de PL hydrolysée. Enfin, les HDL interagissent avec le récepteur SR-B1 (scavenger receptor B1) permettant la captation des lipoprotéines par le foie pour leur dégradation et l’utilisation des molécules lipidiques.

Figure 5 : Circulation des lipides et échanges avec les différents tissus hépatiques et extra-hépatiques via le métabolisme des lipoprotéines de haute densité

ABCA1 : ATP-binding cassette A1 ; AGL : acide gras libre ; ApoA1 : apolipoprotéine A1 ; CETP : protéine de transfert d’EC ; EC : ester de cholestérol ; HDL : lipoprotéine de haute densité ; LCAT : lécithine-cholestérol acyltransférase ; LE : lipase endothéliale ; Lipases : en considérant l’activité de la lipoprotéine lipase plasmatique (LPL) et de la lipase hépatique (LH) ; 2-lysoPL : sn-2 lysophospholipide ; PL : phospholipide ; PLTP : protéine de transfert de phospholipides ; SR-B1 : scavenger receptor B1 ; TG : triglycéride ; VLDL : lipoprotéine de très faible densité.

Les lipoprotéines assurent ainsi la fourniture des différents organes en lipides. Le foie capte les lipides alimentaires via les CM résiduels (remnants) ou via les AGL issus de l’hydrolyse des lipoprotéines. Les tissus extra-hépatiques s’enrichissent en AG provenant, soit des lipoprotéines issues du foie (VLDL/ LDL), soit du catabolisme des lipoprotéines (CM, VLDL/LDL). Une fois dans les tissus, les AG peuvent suivre différentes voies métaboliques dont la -oxydation assurant l’énergie nécessaire au métabolisme cellulaire, ou le stockage.

La biodisponibilité des lipides apparait donc comme un ensemble de processus physico-chimiques et métaboliques complexes. Elle est influencée par de nombreux facteurs qui sont décrits dans la partie suivante en se focalisant sur les études portant sur les AGPI-LC n-3.