Transfert de mitochondries dans un contexte non-tumoral

cellulaire induite par un traitement avec l'antibiotique zéocine qui provoque la mort cellulaire par intercalation et clivage de l'ADN, augmente la formation des TNTs et l’échange intercellulaire d’organelles entre des cellules rénales (Domhan et al., 2011).

L’observation d’un transfert de mitochondries dans un système hétérologue, a été faite suite à l’utilisation des CSMs pour l’étude de leurs capacités régénératrices (Islam et al., 2012). A présent, des évidences scientifiques démontrent que les CSMs peuvent donner leurs mitochondries à divers types de cellules différenciées, y compris des cardiomyocytes (Acquistapace et al., 2011; Han et al., 2016) des cellules endothéliales (Liu et al., 2014), des

cellules épithéliales pulmonaires (Li et al., 2014), des cellules épithéliales de la cornée

(Jiang et al., 2016) et des cellules neuronales (Babenko et al., 2015). Par le transfert de mitochondries les CSMs améliorent la survie et restaurent les dommages cellulaires de ces cellules en souffrance métabolique.

Dans les modèles in vitro d'ischémie-réperfusion, dans lesquels les cellules sont cultivées sous privation de glucose et d'oxygène puis réoxygénées, les CSMs transfèrent des mitochondries fonctionnelles à travers des TNTs vers des cellules endothéliales ou des cardiomyocytes stressées (Han et al., 2016; Liu et al., 2014).

De même, le transfert de mitochondries des CSMs vers les cellules HUVEC (lignée endothéliale de la veine ombilicale humaine) préalablement soumises à une ischémie-

112 réperfusion in vitro, rétablit la respiration aérobie des HUVEC, indépendamment de la libération de facteurs paracrines. L’amélioration de la bioénergétique des HUVEC dépend du captage de mitochondries actives et fonctionnelles et ne s'effectue pas lorsque les HUVEC sont co-cultivées avec des CSMs contenant des mitochondries dysfonctionnelles (CSMs délétées au niveau de l’ADNmt suite au traitement avec du bromure d’éthidium). De manière intéressante, l'exposition de la phosphatidylsérine au niveau extracellulaire de la bicouche lipidique de la membrane plasmique des cellules endothéliales, agit comme un « signal de détresse » qui déclenche par la suite l'émergence de nanotubes des CSMs vers les HUVEC.

Ce même type de stress ischémique est la cause d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) induisant des dommages neuronaux irréversibles. L’AVC est causé principalement par la formation d’un caillot de sang (thrombose) qui bouche les petites artères du cerveau. Dans un modèle d’étude de ce phénomène in vitro, un transfert des mitochondries en provenance des CSMs (Plotnikov et al., 2015) ou des astrocytes (Hayakawa et al., 2016) vers les neurones en ischémie, apporte des effets neuro-protecteurs.

Sur la base de ces résultats, il a été proposé que le stress cellulaire est nécessaire au transfert des organelles. Il est déclenché par une absence presque totale de fonction mitochondriale, comme la déplétion de l'ADNmt ou suite à un traitement par des inhibiteurs mitochondriaux, mais cependant pas avec des cellules porteuses de mutations pathogènes affectant partiellement la fonction mitochondriale (Cho et al., 2015).

Le transfert de mitochondries a également été mis en évidence dans des expériences in vivo à partir de modèles animaux dans lesquels sont induites des lésions tissulaires telles qu'une cardiopathie ischémique (Figeac et al., 2014), une lésion pulmonaire par exposition à des particules bactériennes (LPS pour « Lipopolyssacharide ») (Fig. 33) un traitement avec la roténone, un inhibiteur irréversible du complexe I de la mitochondrie au niveau de la cornée ou alors après irritation de l’épithélium pulmonaire avec de la fumée de cigarette (Li et al., 2014). Ces études in vivo apportent les mêmes observations, préalablement décrites in vitro et confirment que les CSMs greffées au niveau des tissus endommagés, peuvent transférer des mitochondries aux cellules en souffrance métabolique.

Dans un modèle de pneumonie in vivo suite à une infection des souris avec Escherichia coli (Jackson et al., 2016), le transfert mitochondrial par des CSMs vers l'épithélium pulmonaire atténue les dommages cellulaires causés par la fumée de cigarette (Li et al., 2014), tandis que

113 le transfert entre les CSMs et les cellules du système immunitaire inné via des TNTs et la sécrétion des microvésicules améliore la capacité des macrophages alvéolaires à phagocyter les bactéries.

Dans un modèle similaire in vivo, d’agression de l’épithélium pulmonaire par le polysaccharide bactérien, les auteurs arrivent à contrecarrer les effets nocifs de ce traitement, en greffant des CSMs au niveau de la trachée des animaux. Les CSMs s’attachent sur les cellules épithéliales alvéolaires détériorées, par un mécanisme impliquant les connexines. L'oligomérisation de la connexine va aboutir à la formation de canaux ou de jonctions GAP qui relient les deux types cellulaires, permettant le transfert seulement de petits métabolites, des ions ou des miARN. Les connexines, et plus particulièrement la connexine-43, régulent le transfert mitochondrial intercellulaire en favorisant la fixation des CSMs aux cellules épithéliales alvéolaires endommagées par le LPS, stimulant de ce fait la formation de TNTs et/ou de microvésicules qui facilitent le transfert mitochondrial(Fig. 33).

Figure 33 : Transfert de mitochondries des CSMs vers les cellules épithéliales alvéolaires impliquant les connexines (Islam et al., 2012).

114 L'acquisition de mitochondries exogènes par les cellules alvéolaires participe à la restauration des taux d'ATP et augmente la sécrétion de surfactant pulmonaire. L'inactivation du RISP (Rieske Iron-Sulfur Protein), une sous-unité du complexe mitochondrial III, dans les CSMs réduit leur capacité à restaurer les niveaux d'ATP dans les cellules receveuses, empêchant la protection contre les lésions au LPS (Islam et al., 2012).

Une étude laisse présager de la possibilité de moduler l'étendue du transfert mitochondrial (Ahmad et al., 2014). Cette étude a identifié Miro1, une protéine reliant les mitochondries aux protéines motrices du cytosquelette, comme régulatrice de l'efficacité du mouvement intercellulaire des mitochondries. La surexpression de Miro1 dans CSMs augmente le transfert mitochondrial via les TNTs, atténuant l'apoptose des cellules épithéliales endommagées et réduisant l'infiltration des cellules inflammatoires, le dépôt de collagène et l'hypersécrétion de surfactant pulmonaire. La surexpression de Miro1 améliore l'efficacité thérapeutique du transfert mitochondrial à travers de multiples modèles d'asthme in vivo et in vitro (Ahmad et al., 2014).

II.2.2 Transfert de mitochondries et différenciation cellulaire