La majorité des symptômes moteurs de la MP étant principalement liée à la chute des niveaux de DA au sein du striatum, il a été alors cohérent de concentrer les recherches autour d’une restitution de ces concentrations. Ces travaux ont conduit à la découverte des effets thérapeutiques de la L-DOPA (Cotzias et al., 1969), de nombreux agonistes dopaminergiques ainsi qu’à la potentialisation de l’effet de ces traitements en les combinant à des inhibiteurs enzymatiques de sa dégradation.
Les principales stratégies médicamenteuses agissant en vue de contrer la perte de DA suite à une dégénérescence neuronale et leurs localisations sont consignées dans la Figure 15 ci-dessous dont les principaux acteurs seront développés dans la suite de cette partie.
36 Figure 15 : Schématisation de la synthèse dopaminergique et localisation des principaux sites d’actions des stratégies médicamenteuses. La synthèse dopaminergique débute avec la tyrosine catalysée en Lévodopa puis en dopamine. Cette dernière peut-être métabolisée au sein du neurone par la monoamine oxydase A (MAO-A) ou au niveau glial (en particulier astrocytaire) par les monoamines oxydases A et B (MAO-A et MAO-B). La première stratégie médicamenteuse (
1
) est l’administration de Lévodopa permettant la synthèse de dopamine. De plus, nombreuses sont les stratégies misent en place en vue de limiter la dégradation de la DA par l’utilisation des inhibiteurs des MAO (IMAO-A et IMAO-B) ou des catéchol-O-méthyltransférase (ICOMT) (2
). Une troisième possibilité d’action est l’administration d’agonistes dopaminergiques (3
) agissant sur les récepteurs D1 et D2 à la surface de la membrane des neurones post-synaptiques présents au niveau du striatum. Enfin, nous mentionnerons les inhibiteurs de la recapture de la DA (4
) limitant le retour de la DA au niveau du neurone pré-synaptique. Les éclairs jaunes localisent les sites d’actions médicamenteux ; DA : Dopamine ; DAT : Transporteur de la dopamine ; D1 / D2 : Récepteurs dopaminergiques 1 et 2. Adaptée de Youdim et al., 2006.37
1. La dopathérapie
C’est dans les années 1960 que les puissants effets de la L-DOPA sur les symptômes moteurs de patients atteints de la MP après une simple administration orale ont été découverts (Carlsson et al., 1958; Birkmayer et Hornykiewicz, 1961; Cotzias et al., 1969). La DA n’étant pas capable de passer la barrière hémato-encéphalique, c’est donc son précurseur direct, la L- DOPA, possédant cette capacité qui est utilisée en thérapie. Une fois administrée, la L-DOPA arrive au niveau cérébral pour être captée par l’extrémité des prolongements des neurones dopaminergiques de la SNpc encore présents. Elle est par la suite synthétisée en DA par décarboxylation via la DOPA-décarboxylase (Figure 16). De plus, en raison du faible nombre de neurones dopaminergiques présents, d’autres types cellulaires (neurones sérotoninergiques ou cellules gliales) auraient la capacité de réaliser cette décarboxylation (Schawarting et Huston, 1996; Carta et al., 2008; Navailles et al., 2010). Il est également à noter que la L- DOPA administrée chez le patient peut également être décarboxylée en périphérie sous l’action de DOPA-décarboxylase périphériques entrainant de nombreux effets secondaires néfastes tels que des vomissements ou de l’hypertension artérielle. Pour limiter ces effets secondaires, il est administré en plus de la L-DOPA, un inhibiteur de la DOPA-décarboxylase (benserazide ou carbidopa) n’ayant pas la capacité de franchir la barrière hémato- encéphalique et empêchant la dégradation de la L-DOPA uniquement au niveau périphérique. Ce traitement médicamenteux est le plus efficace à court terme pour corriger les symptômes moteurs mais la dégénérescence neuronale se propageant, l’administration de L-DOPA ne suffit plus à corriger les troubles moteurs qui réapparaissent de plus en plus fréquemment. Au fur et à mesure de la progression de la maladie, de nouveaux troubles moteurs apparaissent sous la forme de mouvements anormaux et involontaires nommés dyskinésie, perturbant de façon dramatique la motricité des patients.
2. Les agonistes dopaminergiques
En parallèle de la dopathérapie, de nombreux agonistes dopaminergiques se sont développés. Analogue de la DA d’un point de vue structural, ils agissent directement sur les récepteurs de la DA. Contrairement à la L-DOPA, leur efficacité n’est pas dépendante du nombre de neurones dopaminergiques restant chez le patient, puisqu’ils agissent directement sur les récepteurs post-synaptiques. Ils sont cependant de plus faible efficacité que la L-DOPA malgré une demi-vie plus longue et sont souvent prescrit chez le patient en complément de la
38 dopathérapie. De plus, en dépit d’une fréquence d’apparition des dyskinésies moindre, les effets secondaires et notamment psychiques (hallucination, psychose, somnolence) sont similaires à ceux de la L-DOPA avec une intensité et fréquence d’apparition plus importante, ceci de par l’activation longue et directe des récepteurs dopaminergiques. Les agonistes dopaminergiques les plus utilisés en thérapie se subdivisent en deux groupes : 1) les agonistes ergotés dérivant de l’ergot de seigle (bromocriptine, pergolide) dont les propriétés thérapeutiques puissantes sont également associées à de nombreux effets secondaires particulièrement néfastes (fibroses, œdèmes) 2) les dérivés non ergotés comprenant le ropinirole ou l’apomorphine, ce dernier étant le traitement de référence des périodes d’invalidité motrice (phase Off) dont la survenue est particulièrement invalidante et brutale. De plus, l’apomorphine à la propriété de ne provoquer que de faibles effets secondaires psychiques.
3.
Les inhibiteurs du catabolisme de la dopamine
Une autre option dans le traitement médicamenteux de la MP est l’ajout, en parallèle du traitement L-DOPA cité ci-dessus, d’inhibiteur de la dégradation de la DA. L’idée sous- jacente est d’étendre les effets du traitement médicamenteux en augmentant la demi-vie de la DA par l’inhibition des enzymes nécessaires à son catabolisme. En particulier, les deux inhibiteurs du catabolisme de la DA classiquement utilisés en thérapie sont les inhibiteurs de la monoamine-oxydase de type B (IMAO-B) et les inhibiteurs de la Catéchol-O-Méthyl transférase (ICOMT) (Figure 16). Les IMAO-B sont les inhibiteurs non compétitifs sélectifs de la MAO-B capables de passer la barrière hémato-encéphalique et réduisant l’incidence des fluctuations motrices en empêchant principalement la dégradation de la DA en (DOPAC). Les ICOMT quant à eux augmentent à la fois la disponibilité de la L-DOPA en inhibant son catabolisme en 3-O-méthyldopa mais agissent également au niveau de la DA en inhibant sa dégradation en 3-méthoxytyramine (Figure 16). Ces deux types inhibiteurs de la dégradation de la DA permettent, lorsqu’ils sont prescrits en complément dans le cadre de la dopathérapie de diminuer les doses de L-DOPA associées et d’améliorer la motricité chez les patients.
39 Figure 16 : Métabolisme de la Lévodopa. D’après AFECT, 2011.
Il est important de mentionner que la ou les stratégies thérapeutiques misent en place dans le cadre de la MP sont relativement bien renseignées pour le stade initial de la maladie suite aux nombreuses études réalisées chez le patient, mais que les multiples évolutions plausibles des stades avancés de la maladie ne permettent pas d’établir des protocoles de façon standard. En considérant la phase initiale de la maladie, les patients sont sélectionnés en fonction de leurs âges et des gênes fonctionnelles importantes qu’ils subissent. Les patients âgés de moins de 70 ans reçoivent alors dans un premier temps, un traitement d’agonistes dopaminergiques pour retarder au maximum l’apparition de dyskinésies provoquées par la L- DOPA. Par la suite, la L-DOPA est associée aux agonistes dopaminergiques ainsi qu’aux ICOMT. Chez les patients de plus de 70 ans, la L-DOPA est prescrite de façon isolée de par les forts effets secondaires engendrés par le traitement d’agonistes dopaminergiques sur cette
40 catégorie de patients. Dans le cas de patients présentant un stade plus avancé de la maladie, les traitements peuvent varier en fonction de l’état du patient afin de cibler les symptômes moteurs permettant d’améliorer ses conditions de vie.