À l’heure actuelle, il n’existe pas de vaccin contre le VHC [49]. Le traitement standard contre l'hépatite C est une combinaison d'interféron alfa pégylé et de ribavirine [50]. Récemment, l’efficacité du traitement a été augmentée de 50 % à 70 % lorsque la première génération d’inhibiteurs de protéase virale (Telaprevir ou Boceprevir) a été ajoutée [51, 52]. Cependant l’efficacité de cette nouvelle formule reste dépendante du génotype du VHC et des mutants de résistance apparaissent. Le traitement est coûteux, a de forts effets secondaires et ne peut pas être utilisé lors de la grossesse. Ceci souligne la nécessité de générer de nouveaux antiviraux. On parle d’antiviraux DAA (pour Direct Acting Antiviral) ciblant les protéines virales, et d’antiviraux HTA (pour Host Targeting Antiviral) inhibant la fonction de protéines cellulaires ayant un rôle dans le cycle viral du VHC.
Des inhibiteurs sont actuellement produits afin de bloquer l’entrée du virus dans la cellule hôte. Des anticorps neutralisants contre le VHC se sont avérés peu efficaces in vivo[53]. Cependant, des protéines comme les lectines [54] qui bloquent l’interaction entre la glycoprotéine d’enveloppe virale E2 et le récepteur cellulaire CD81 peuvent inhiber l’entrée du virus. De plus, dans l’optique de développer des HTA, des anticorps monoclonaux contre CD- 81, SR-B1, CLDN1 (récepteurs cellulaires du VHC) ont été produits et sont efficaces indépendamment du génotype du VHC [55, 56]. De petites molécules agissant sur ces mêmes récepteurs, dont la plus avancée est ITX 5061 [57], sont préférées aux anticorps car elles sont moins chères.
Les protéines non structurales du virus sont aussi des cibles privilégiées. Les inhibiteurs de la protéase NS3/4 bloquent la réplication du VHC en empêchant la maturation de la polyprotéine virale. En 2011, des inhibiteurs de cette protéase ont été approuvés [51, 52].
Cependant, des inhibiteurs de protéases de seconde génération sont en cours de développement car ceux de première génération aggravent les effets secondaires de la combinaison Peg- IFN/RBV et ont une bonne efficacité uniquement sur le génotype 1 du virus. Des inhibiteurs ciblant l’autoprotéase NS2/3 [58] et l’hélicase NS3 sont aussi produits. Cependant, ceux ciblant l’hélicase ont une haute toxicité due à une spécificité limitée [59].
Les inhibiteurs de la polymérase virale NS5B sont de deux types : les analogues nucléosidiques et non-nucléosidiques [60]. Les analogues nucléosidiques comme le R1626 [61] sont incorporés dans l’ARN viral après avoir été transformés en nucléotides par la cellule et stoppent la synthèse de cet ARN. Les inhibiteurs non-nucléosidiques, comme le GS9190 [62], interfèrent quant à eux avec la polymérase en se liant à un site allostérique de NS5B.
La protéine NS4B qui induit la formation des vésicules membranaires du CR [63] est inhibée par le Clemizole. Ce dernier est intéressant car il inhibe à la fois la liaison de NS4B avec l’ARN viral et la réplication du génome du VHC [64].
Un premier inhibiteur de la protéine NS5A qui est impliquée dans la réplication de l’ARN virale et dans l’assemblage du virus, a été développé [65]. Les essais cliniques du Daclatasvir donnent des résultats très encourageants [66].
Afin de minimiser l’apparition de mutants de résistance, des molécules agissant sur les facteurs cellulaires participant à la réplication du VHC ont été synthétisées. La cyclophiline est une protéine cellulaire essentielle pour la réplication du VHC [67]. Ainsi, un analogue de la cyclosporine le Debio-025, qui interfère avec la fonction de la cyclophiline, a été développé pour inhiber la réplication virale [68].
De nouveaux inhibiteurs ont été produits afin d’empêcher l’assemblage du VHC. La protéine de la capside (Core) joue un rôle important dans l’étape d’assemblage du VHC en se dimérisant et en s’associant aux gouttelettes lipidiques (LD : Lipid Droplet) [69]. Dans le but d’empêcher cela, une molécule a été développée afin d’inhiber la dimérisation de Core [70]. Les protéines cellulaires impliquées dans ce processus sont aussi de bons candidats pour la synthèse d’antiviraux. Par exemple un inhibiteur de la protéine DGAT1, obtenu pour d’autres raisons, a été testé comme antiviral potentiel du VHC en sachant que cette protéine a un rôle essentiel dans la localisation de Core avec les gouttelettes lipidiques [71].
Des oligonucléotides antiviraux ciblant l’ARN génomique du VHC ou le microARN 122 sont aussi développés. On trouve les siRNA [72], les antisens [73], les aptamères [74] et les désoxyribozymes ou DNAzymes [75]. Le microARN 122 est un activateur de la réplication et de la traduction du VHC [76, 77]. Récemment un antisens (SPC3649 ou miravirsin) a été produit inactivant miR-122 et diminuant la charge virale du VHC chez le chimpanzé [78]. Les inconvénients de ces oligonucléotides sont la difficulté de livrer ces derniers au site de l’infection et leur faible stabilité in vivo. Cependant récemment l’utilisation de nanoparticules comme transporteur a été démontrée comme étant une solution prometteuse [79, 80].
L’utilisation des antiviraux DAA en monothérapie peut mener à l’émergence rapide de mutants de résistance. C’est pour cela qu’il serait préférable de combiner différents DAA dans un futur traitement. Afin de contourner la haute variabilité génétique du VHC, l’approche ciblant les protéines cellulaires (HTA) semble prometteuse. Cependant, inhiber l’activité des facteurs cellulaires pourrait interférer avec la fonction naturelle de ces derniers et pourrait induire des effets non désirés.
Des traitements immunomodulateurs visant à induire une réponse immunitaire efficace sont aussi envisagés [81]. L’utilisation d’agonistes des TLR (Toll like recepteur) activant différentes voies de signalisation de l’immunité, est un exemple de cette approche. Le SM360320, agoniste du TLR7, a réduit in vitro la quantité d’ARN viral en induisant l’expression des interférons de type I [82]. Le développement de vaccin thérapeutique est aussi en cours et vise à stimuler la réponse immunitaire cellulaire de l’hôte contre le virus [81]. Pour cela, il y a l’utilisation de protéines seules, de virus recombinants ou de pseudo particules. L’IC41 est un exemple de vaccin composé de différents épitopes du VHC qui a des effets antiviraux significatifs [83].
L’obtention d’un vaccin prophylactique reste un défit car celui-ci doit pouvoir induire la production d’anticorps neutralisants et une réponse cellulaire efficaces. Le problème majeur d’un tel vaccin est la grande variabilité du VHC due à la faible fidélité de la polymérase virale et à la forte réplication du virus.