Traitements actuellement prescrits

4.2.1 Immunomodulateurs

Les traitements de premières lignes pour les patients RR-MS sont l’IFN- et le GA qui sont des immunomodulateurs, c’est-à-dire qu’ils ont pour but de diminuer la réponse inflammatoire de manière générale. Ils sont mieux tolérés que les traitements de seconde ligne qui sont des immunosuppresseurs. L’IFN- a été le premier traitement utilisé en SEP, et ce afin de bloquer l’activité de l’IFN-. Les mécanismes d’actions présumés en SEP sont l’inhibition de l’activation des lymphocytes T, l’induction des cytokines anti- inflammatoires par les leucocytes telles que l’IL-4 et l’IL-10, l’inhibition des cytokines pro- inflammatoires telles que l’IFN- et l’IL-17, ainsi que l’inhibition de la migration des lymphocytes T au SNC en diminuant l’expression des MMPs par les lymphocytes (Yong et al., 1998). L’IFN- réduit de 30% la fréquence des poussées des patients RR-MS et SP- MS, réduit également la progression des lésions, ainsi que celle du handicap fonctionnel. Ce traitement est associé à certains effets secondaires mineurs tels que le syndrome grippal (Group, 1998; Jacobs et al., 1996).

Le second composé de première ligne est le GA. Le GA est un polypeptide obtenu par synthèse de quatre acides aminés (L-alanine, acide L-glutamique, L-lysine, L-tyrosine) que l’on retrouve dans le MBP. À la base, il y a 40 ans aujourd’hui, cette molécule avait été créée dans le but d’induire l’EAE, mais c’est l’effet inverse qui fut observé (Teitelbaum et al., 1971). Son mode d’action dans la SEP n’est pas très bien compris à l’heure actuelle. Il a été démontré que le GA est capté par les CPAs qui vont induire une réponse de type Th2 des lymphocytes T CD4+ dont le TCR reconnait spécifiquement GA (Yong, 2002). L’hypothèse fonctionnelle concernant le GA soutient que les lymphocytes Th2-GA spécifique sont en mesure de migrer dans le SNC, et sont en compétition avec les lymphocytes T-MBP spécifique, car les lymphocytes GA-spécifique sont capables de réagir aux peptides MBP présentés par les CPAs (Aharoni et al., 1997; Lalive et al., 2011). Tout

comme l’IFN-, le GA induit une réduction de 30% du nombre de poussées chez les patients RR-MS (Johnson et al., 1995). Ainsi, en termes d’efficacité, il n’existe pas de différence entre les deux traitements de première ligne, quoique les effets thérapeutiques ne sont que partiellement efficaces. Ainsi, des traitements de seconde ligne plus agressifs ont été développés.

4.2.2 Immunosuppresseurs

À l’heure actuelle, il existe 3 différentes options pour les traitements de seconde ligne : la mitoxantrone, le natalizumb et le fingolimod. Bien que chacun de ces traitements montrent une efficacité plus élevée que les traitements de première ligne, ils sont cependant associés à des effets secondaires bien plus nocifs.

La mitoxantrone est un agent chimique développé dans les années 1970 dans le but de traiter une variété de cancers tels que des lymphomes, des leucémies ainsi que les métastases liées au cancer du sein (Ellis and Boggild, 2009). Depuis la fin des années 1990, la mitoxantrone est utilisée pour les patients RR-MS qui subissent des épisodes sévères laissant des séquelles importantes et pour les patients SP-MS. La mitoxantrone agirait en interférant avec la synthèse d’ADN et d’ARN des lymphocytes T et B, ce qui aurait pour conséquence l’inhibition de leur prolifération et l’induction de la mort cellulaire. Ces effets sont d’autant plus efficaces sur une population qui se renouvelle rapidement, et qui est donc active. De plus, on attribue au mitoxantrone la capacité d’inhiber la maturation et la présentation d’antigène par les DCs (Neuhaus et al., 2005). Le traitement au mitoxantrone permet de réduire de 60% la fréquence annuelle des poussées par les patients RR-MS et SP- MS (Hartung et al., 2002). De plus, le mitoxantrone présente un avantage considérable en comparaison aux traitements de première ligne : il suffit d’une injection intraveineuse tous les 3 mois, contrairement à l’IFN- et au GA dont les traitements peuvent varier d’une injection intramusculaire par semaine à une injection sous-cutanée par jour. Cependant ce traitement est lié à des effets secondaires plus nuisibles tels que le vomissement (62% des

cas), l’infection des voies respiratoires (35% des cas), l’infection des voies urinaires (25% des cas), et les plus sérieux de tous, la toxicité cardiaque (3-4% des cas) ainsi que l’émergence de cancers du sang (1/300) (Martinelli et al., 2009).

Le natalizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui cible l’intégrine 4 empêchant les cellules immunitaires de se lier à la BHE et donc de migrer au SNC (Engelhardt and Kappos, 2008). Il est administré par voie intraveineuse une fois par mois. Plusieurs études en EAE ont démontré l’extrême efficacité de ce traitement (Theien et al., 2001; Yednock et al., 1992). En SEP, le natalizumab permet une réduction de 68% du taux annualisé de poussées par les patients RR-MS, une réduction de 42% du risque de progression du handicap, et plus impressionnant, une réduction de 83% du nombre de lésions observées par IRM (Polman et al., 2006). En plus, il a été observé une très nette diminution du nombre de cellules retrouvées dans le LCR des patients RR-MS traités au natalizumab en comparaison avec les patients non-traités (Stuve et al., 2006a). Cette diminution au niveau des comptes cellulaires dans le LCR demeure présente 6 mois après la prise du dernier traitement, reflétant l’extrême efficacité de cette thérapie. Cependant, 8 ans après son introduction aux États-Unis, on dénombre 89 cas de LEMP, dont plus de 22% ont été mortels. La LEMP, d'évolution rapidement mortelle, survient presque exclusivement chez des individus immunosuprimés, et notamment chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (Kleinschmidt-DeMasters and Tyler, 2005; Langer- Gould et al., 2005). Le virus JC, responsable de la LEMP, est en temps normal un virus très bien contrôlé par le système immunitaire, et en particulier, par les lymphocytes CD8+ TEM (Du Pasquier et al., 2003; Du Pasquier et al., 2004; Koralnik et al., 2002). Cependant aucune étude n’a pu démontrer le lien de cause à effet entre le natalizumab et l’absence d’immuno-surveillance par les lymphocytes T CD8+ dans le SNC. En 2006, le natalizumab a été réinséré dans le marché, mais plusieurs cas de LEMP associé au traitement ont été révélés. Aujourd’hui, on considère à 1 chance sur 589 le risque de développer la LEMP suite à un traitement de natalizumab. Les données montrent que le risque pour un patient de développer une LEMP augmente avec la durée de traitement, particulièrement après deux

ans. Ainsi, bien que ce traitement soit le plus efficace de tous, le niveau de risque lié à cette médication fait en sorte que c’est un traitement qui est administré en dernier lieu, seulement suite aux échecs des autres thérapies.

Le fingolimod a été approuvé en avril 2011 par Santé Canada pour le traitement de la SEP sous sa forme RR-MS. C’est la première médication orale pour la SEP d’où l’engouement des patients pour cette molécule. Le fingolimod est un analogue de la sphingosine qui est phosphorylé par les kinases de sphingosine. Dans sa forme phosphorylé, le fingolimod est un puissant agoniste des récepteurs de sphingosine-1- phosphate. En se liant aux récepteurs, le fingolimod phosphorylé favorise la séquestration des cellules immunitaires dans le thymus et les ganglions lymphatiques, diminuant les comptes lymphocytaire en périphérie et empêchant ainsi la migration des leucocytes dans le SNC (Scott, 2011). Ce phénomène est partiellement réversible suite à l’arrêt du traitement. Et bien qu’il soit possible de croire qu’un traitement au fingolimod serait responsable d’une immunosuppression générale, ce n’est pourtant pas le cas. Les patients traités au fingolimod sont en mesure de soutenir une réponse immunitaire face à des infections virales (Mehling et al., 2011). En SEP, le fingolimod induit une diminution de 55% de la fréquence des poussées chez les patients RR-MS et une réduction de 30% du risque de progression du handicap (Kappos et al., 2006). Les effets secondaires concernent principalement les troubles du rythme cardiaque et un accroissement des risques d’infection dont deux cas d’infections herpétiques graves qui se sont révélés mortels et d’un cas mortel de pneumonie au virus varicella-zoster.