A ce jour il n'existe pas de traitement spécifique des NAFLD. Le développement des NAFLD étant étroitement associé au syndrome métabolique, l'orientation des investigations concernant des traitements potentiels des NAFLD s'est faite vers les traitements des différents paramètres associés au syndrome métabolique tels que l'obésité, la dyslipidémie et le diabète.
1. Restriction calorique et activité physique
Les modifications du style de vie, incluant une perte de poids sur de longs termes par une réduction de l'apport calorique et une augmentation de l'activité physique, sont les bases d'une thérapie efficace pour le syndrome métabolique. Même si les résultats d'études concernant les patients atteints de NAFLD sont à prendre avec précaution étant donné la taille réduite des groupes, une amélioration des tests biochimiques hépatiques et de la stéatose hépatique, consécutive à une perte de poids à court terme associée à un exercice physique régulier, a été mise en évidence (Palmer et Schaffner, 1990, Ueno et al., 1997, Wang RT et al., 2003). Une étude a montré qu'une réduction de poids de 5 % ou plus, associée à une activité physique régulière (au moins deux fois par semaine), pendant un an entraînait une normalisation de la concentration d'ALAT (alanine aminotransférase) (Suzuki et al., 2005). En outre, une intervention diététique intense peut permettre une diminution du tour de taille, de l'insulinorésistance, des triglycérides sanguins et des concentrations d'ALAT et ASAT ainsi qu'une amélioration de l'histologie hépatique chez des patients présentant une NASH (Huang
Une intervention pharmacologique visant une perte de poids n'est envisageable qu'après n'avoir obtenu que peu ou pas de résultats suite à un changement de style de vie. Une étude pilote comprenant 10 patients obèses présentant une NASH et traités pendant 6 mois avec de l'orlistat, inhibiteur des lipases pancréatiques et gastriques, a montré une perte de poids d'au moins 10 % associée à une diminution des niveaux d'aminotransférases, de la stéatose hépatique et de la fibrose (Harrison et al., 2004).
Par ailleurs, une perte de poids induite chirurgicalement entraîne une diminution de la prévalence du syndrome métabolique, de la stéatose hépatique et de la fibrose (Mattar et al., 2005). Cependant, l'utilisation de techniques chirurgicales afin d'obtenir une perte de poids est à envisager avec précaution concernant le traitement des NAFLD. En effet, une perte de poids trop rapide à la suite de ces interventions peut au contraire augmenter la stéatose hépatique probablement en conséquence de l'augmentation des acides gras libres sanguins consécutive à la lipolyse adipeuse accrue.
2. Agents hypolipidémiants
Le clofibrate et le gemfibrozil sont deux fibrates, ligands de PPARα, dont l'utilisation comme traitements potentiels des NAFLD a été évaluée. Le traitement par du clofibrate de 16 patients présentant une hypertriglycéridémie et une NASH n'a pas mis en évidence de changements significatifs des concentrations en d'aminotransférases ou de l'histologie hépatique (Laurin et
al., 1996). Cependant, un traitement de 4 semaines chez 46 patients présentant une NASH
avec du gemfibrozil entraîne une diminution des concentrations d'ALAT, ASAT et GGT (Basaranoglu et al., 1999).
Dans trois études différentes, des patients avec une NAFLD et une hyperlipidémie ont été traités pendant 6 à 12 mois avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine (Horlander et al., 2001, Kiyici et al., 2003, Gomez-Dominguez et al., 2006). Ce traitement a induit une diminution des concentrations sériques d'aminotransférases ainsi qu'une amélioration de l'histologie hépatique.
3. La metformine
La metformine est un agent insulino-sensibilisateur utilisé couramment dans le traitement de l'obésité et du diabète de type 2. Dans des hépatocytes isolés de rat, la metformine induit une diminution de la lipogenèse en activant l'AMPK (Zhou et al., 2001). Chez des souris ob/ob, la metformine induit une diminution de l'hépatomégalie, des concentrations en
aminotransférases et de la stéatose hépatique (Lin HZ et al., 2000). La première étude évaluant l'effet d'un traitement à la metformine chez des patients présentant une NASH a montré une amélioration des concentrations en aminotransférases et une diminution du volume hépatique (Marchesini et al., 2001b). Dans un rapport préliminaire, un traitement de 6 mois avec de la metformine entraînait une amélioration des concentrations en enzymes hépatiques (Nair et al., 2004). Cependant, après un an de traitement une absence d'effets, que ce soit sur les concentrations en aminotransférases ou sur le plan histologique, a été observée. Une autre étude chez des patients présentant une NAFLD a montré qu'un traitement associant metformine et une restriction des apports caloriques, en particulier lipidiques, induisait une amélioration des concentrations d'aminotransférases mais sans amélioration de l'histologie hépatique (Uygun et al., 2004). Une autre étude a montré une amélioration des concentrations d'aminotransférases et de l'histologie hépatique suite à un traitement de 12 mois avec de la metformine (Bugianesi et al., 2005a). Au vu de l'importante disparité des résultats il reste encore à affirmer l'efficacité de la metformine comme traitement des NAFLD.
4. Les thiazolidinediones
Les thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone), ligands de PPARγ, sont des agents insulino-sensibilisateurs ayant des propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrotiques (Buckingham, 2005). Le pioglitazone entraîne une diminution de la stéatose hépatique et de la fibrose dans un modèle de rats présentant une fibrose hépatique (Kawaguchi et al., 2004). Dans la première étude humaine, un traitement avec du pioglitazone pendant 48 semaines chez des patients non-diabétiques avec une NASH (évaluée par une biopsie) normalise les concentrations d'aminotransférases et diminue la stéatose et la fibrose (Promrat et al., 2004). Dans une autre étude, des patients avec NASH traités avec du rosiglitazone pendant un an présentaient une amélioration des concentrations d'enzymes hépatiques et du degré de fibrose (Neuschwander-Tetri et al., 2003). Cependant, une étude sur le rosiglitazone comme traitement de la NASH a montré une augmentation des risques d'infarctus du myocarde (Nissen et Wolski, 2007). Au vu de ces données la pertinence de l'utilisation des thiazolidinediones comme traitement des NAFLD doit encore être évaluée.
5. Les anti-oxydants
Avec l'insulinorésistance, le stress oxydatif joue un rôle essentiel dans le développement des NAFLD. Par conséquent des traitements avec différents antioxydants (vitamine E, vitamine
C, bétaine) ont été évalués chez les patients atteints de NAFLD. Un traitement avec de la vitamine E pendant un an entraînait une amélioration des concentrations d'enzymes hépatiques mais pas de changement du degré de stéatose et de fibrose (Hasegawa et al., 2001). La combinaison des vitamines E et C n'améliore pas les concentrations d'enzymes hépatiques, ni le degré de stéatose mais diminue la fibrose (Harrison et al., 2003). Etant donné le rôle protecteur de la bétaine vis à vis de la stéatose hépatique chez le rat via l'augmentation de la S-adénosylméthionine, son efficacité dans le traitement de la NASH chez l'humain a été évaluée. Après un an de traitement avec de la bétaine, les concentrations d'aminotransférases et l'histologie hépatique étaient améliorées (Abdelmalek et al., 2001).
6. L'acide ursodéoxycholique
L'acide ursodéoxycholique (UDCA : ursodeoxycholic acid) pourrait agir comme un agent hépatoprotecteur en minimisant la toxicité des acides biliaires et en diminuant le stress oxydant. Des études ont montré un effet bénéfique de l'UDCA chez des patients atteints de NASH. Cependant, la diminution des concentrations d'enzymes hépatiques n'était pas toujours associée à une amélioration de l'histologie hépatique (Laurin et al., 1996, Lindor et al., 2004, Dufour et al., 2006).
A ce jour il n'existe donc pas de traitement spécifique des NAFLD, mais l'on peut supposer, étant donné l'implication de la mitochondrie dans le développement de ces pathologies, que des molécules agissant sur la fonction mitochondriale pourraient être des traitements efficaces. Le rimonabant, antagoniste des récepteurs aux endocannabinnoïdes impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique et le resvératrol, un polyphénol présentant une action similaire à la restriction calorique, apparaissent comme des traitements pertinents de la stéatose hépatique.