Les soins dépigmentants ont pour objectif d’agir en profondeur pour freiner la mélanogenèse et éliminer les cellules chargées en pigments. La plupart des molécules ont pour cible la tyrosinase (blocage). Les molécules proposées sont nombreuses : trétinoïne, acide azélaïque, acide kojique, vitamine C… (non exhaustif). Elles agissent à des niveaux différents de la synthèse de la mélanine (figure 4), d’où l’intérêt de les utiliser en association et/ou en alternance [374].
1.1. L’hydroquinone (HQ)
La molécule de référence est l’hydroquinone. C’est un puissant inhibiteur de la tyrosinase qui a été rapidement proposé en association avec d’autres molécules. La formule de référence, déjà ancienne, est celle de Kligman.
Figure 46 : Formule chimique de l'hydroquinone [375]
L’hydroquinone aussi appelée benzène-1,4-diol est l’un des composés les plus utilisés, elle est le plus souvent formulée entre 2 et 4 % et s’utilise en application topique. Elle agit par inhibition de la tyrosinase, mais il a aussi été proposé qu’elle puisse interférer avec l’ADN, dégrader les mélanosomes et détruire les mélanocytes. Elle est source de nom breux effets
secondaires : irritation, dermatite allergique de contact, hyperpigmentation post-inflammatoire, déco loration des ongles, ochronose (pigmentation bleu-noir des muqueuses de la peau) très difficile à éliminer. Des études sur animaux ont montré un risque potentiel d’adénome rénal chez le rat et de toxicité fœtale. Ces résultats n’ont pas été démontrés chez l’Homme. L’hydroquinone est maintenant interdite en Europe pour un usage cosmétique. Les éthers d’hydroquinone ne doivent jamais être utilisés car ils induisent une perte définitive des mélanocytes et le développement irréversible d’hypopigmentations [372,373].
Actuellement, on peut encore proposer cette molécule sous forme de préparation médicale à but thérapeutique sous la responsabilité exclusive du prescripteur et du pharmacien ayant exécuté la préparation. À noter que l’on trouve encore de l’hydroquinone à une concentration de moins de 0,3 % dans certains produits capillaires. Les concentrations entre 2 % et 5 % sont les plus courantes et ont un rapport bénéfice/risque intéressant. Citons par exemple cette formule à 5 % : hydroquinone 1 g ; hydrocortisone base 0,2 g ; acide rétinoïque 0,02 g ; excipient hydrophile qsp 20 g.
Une surveillance stricte est nécessaire et l’utilisation prolongée est à éviter, surtout sur les phototypes foncés. Il existe aujourd’hui des formules qui, avec des excipients spécifiques hydrophiles, rendent la préparation plus stable. La préparation doit être conservée au froid. La présence d’acide rétinoïque contre-indique son utilisation chez la femme enceinte. On peut proposer la préparation de Kligman le soir et un autre agent dépigmentant le matin : acide kojique ou vitamine C stabilisée. Des dérivés moins toxiques extraits des végétaux (arbutine : hydroquinone-bêta-D-glucopyranoside) sont actuellement proposés en association avec d’autres dépigmentants dans des produits cosmétiques [374].
Figure 47 : Avant et après l’utilisation d’hydroquinone [376].
1.2. Acide rétinoïque (Trétinoïne)
Encore appelé Vitamine A acide, l’acide rétinoïque exerce son action dépigmentante par l’inhibition de certains facteurs de transcription comme le MITF (MIcrophtalmia Transcription Factor), empêchant ainsi le bon développement des mélanocytes et de la mélanogénèse. Cette molécule favorise également le renouvellement cellulaire épidermique, ce qui conduit à augmenter le turn-over des kératinocytes, détruisant en même temps la mélanine qu’ils contiennent. Cependant, l’inconvénient est qu’elle entraine souvent une irritation cutanée (rougeurs, sécheresse, desquamation et tiraillements) et nécessite un délai important pour avoir un effet dépigmentant visible, sans qu’il soit durable dans 100% des cas.
Initialement, l’acide rétinoïque était associé à l’hydroquinone pour faciliter sa pénétration épidermique et pour fournir un effet synergique via l’inhibition de la Glutathion-S-transférase. Mais il a su montrer son efficacité en monothérapie et est désormais utilisé seul à 0,1% en utilisation topique dans le traitement du mélasma.
Les effets secondaires cutanés les plus fréquents sont une atrophie cutanée et des télangiectasies (dilatation vasculaire anormale) [379].
Son action n’est pas immédiate, il faut en effet au moins 24 semaines de traitement avant d’observer une amélioration clinique sur le mélasma. Les molécules de cette famille
peuvent toutefois conduire à une hyperpigmentation secondaire à leur caractère irritant ou encore induire un érythème. Un effet peeling est aussi rencontré [377,378].
1.3. Dermocorticoïdes
Le mécanisme d’action des dermocorticoïdes concernant leur effet dépigmentant est encore assez flou. Ils diminueraient l’activité des mélanocytes et exerceraient une action directe sur la synthèse de mélanine en inhibant la production de molécules inflammatoires comme les cytokines ou prostaglandines, impliquées dans la régulation de la mélanogénèse.
Les corticoïdes topiques sont toujours utilisés en association à d’autres agents dépigmentants afin de diminuer leur effet irritant et de réduire les risques d’apparition d’une hyperpigmentation post-inflammatoire consécutive à l’usage d’hydroquinone. L’association la plus connue est la préparation de Kligman (vue dans le paragraphe sur l’hydroquinone). Les dermocorticoïdes de classe III ou IV (les plus faibles) sont généralement efficaces (Desonide, Triamcinolone acetonide, Fluocinolone acetonide...). [380,381]
1.4. Vitamine C (L-Acide Ascorbique)
Retrouvée dans de nombreux fruits et légumes, la vitamine C est le plus puissant agent antioxydant de la peau. Malheureusement, son caractère hydrophile fait qu’elle pénètre difficilement à travers la barrière cutanée. Elle interfère avec la synthèse de mélanine en réduisant l’oxydation de la dopaquinone, en empêchant l’oxydation de DHICA et en interagissant avec les ions cuivre du site actif de la tyrosinase. Egalement, la vitamine C agit comme piège des ROS (espèces réactives de l’oxygène) en libérant des électrons qui vont neutraliser ces radicaux libres présents dans le compartiment aqueux de la cellule.
Le Magnesium-L-ascorbyl-2-phosphate (MAP) est un dérivé plus lipophile de la vitamine C, il est de ce fait mieux absorbé par le stratum cornéeum. Une fois pénétré, il est réduit en acide ascorbique par les phosphatases de la peau et exerce son action. Il a été testé à 10% dans une crème pour le traitement de diverses hypermélanoses où il a obtenu des résultats significatifs.
L’acide ascorbique entre également dans de nombreux cosmétiques en association avec d’autres principes actifs dépigmentants (ex : Trio D ) [383,384].
La vitamine C modifie la morphologie dendritique des mélanocytes, empêchant ainsi l’acheminement des pigments mélaniques des mélanocytes vers les kératinocytes des couches supérieures. En usage topique, elle prévient l’immunosuppression engendrée par les UV [382].
Figure 48 : Résultats d'application d'une crème à 5% d'acide ascorbique, pendant seize semaines. [385].
1.5. Dérivés phénoliques soufrés
Le N acétyl 4 S cystéamynil et le N 2-4 acétoxyphényl thioéthylacétamide sont de bons agents dépigmentants qui induisent peu d’effets secondaires. Leur activité dépigmentante est liée à une réduction du nombre de mélanocytes fonctionnels, du nombre demélanosomes mélanisés, une réduction du transfert desmélanosomes aux kératinocytes et une atteinte sélective avec dépôtsd’une substance«mélanine like»au niveau du site d’activité de la tyrosinase.
Les préparations à base de N acétylcystéine sont enrevanche peu stables et doivent être conservées au frais et à l’abri de la lumière. La N acétylcystéine potentialise les effets de l’hydroquinone et permet d’obtenir des résultats plus rapides surles mélasmas de type épidermique. La formule suivante donne en général de bons résultats (Fig. 50).
– Nacétylcystéine ………….4,9g
– Hydroquinone ……….2 g
Figure 49 : Bon résultat sur un mélasma épidermique après10 mois d’application de N acétylcystéine (A, B) [387].